Онкослужба

6 августа 2026

Таргетная терапия впервые выявленного острого миелоидного лейкоза с мутацией в гене FLT3. Результаты одноцентрового амбиспективного когортного исследования

Введение

Современный прогресс в терапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) стал возможен благодаря развитию технологий молекулярной генетики. В 2008 г. впервые выполнено полногеномное секвенирование у пациента с цитогенетически нормальным ОМЛ [1]. С тех пор по результатам исследований выявлен обширный каталог повторяющихся соматических мутаций [2, 3].

Эти открытия позволили лучше понять биологию ОМЛ, стали основой для разработки новых прогностических моделей, а также терапевтических опций с использованием таргетных препаратов [4].

Соматические мутации в гене, кодирующем трансмембранный рецептор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), относятся к наиболее распространенным при ОМЛ. Мутации в этом гене обеспечивают лиганд-независимую активацию рецептора FLT3, что приводит к нарушению регуляции нижележащих сигнальных путей, включая PI3K, Ras и STAT5. В результате в опухолевой клетке нарушаются процессы дифференцировки, апоптоза и она получает пролиферативное преимущество [5, 6].

Наиболее частый подтип мутации FLT3 – внутренняя тандемная дупликация (internal tandem duplication, ITD). Она встречается примерно у четверти пациентов с впервые выявленным ОМЛ [7, 8]. Мутации ITD связаны с повышенным риском рецидивов и меньшей выживаемостью [9–11]. Прогноз при FLT3-ITD может также зависеть от наличия дополнительных генетических аберраций, например мутаций в гене NPM1, сайта инсерции и аллельного соотношения мутантного FLT3 и дикого типа [7, 12]. В ряде исследований особо подчеркивалась значимость определения аллельного соотношения для стратификации риска [13].

Однако ввиду ограниченной воспроизводимости метода эксперты Европейской организации по лечению лейкозов (European Leukemia Network, ELN) исключили этот параметр из необходимых для определения прогностической группы [4]. У 5 % больных ОМЛ выявляются точечные мутации в домене тирозинкиназы (tyrosine kinase domain, TKD), влияние которых на прогноз окончательно не определено [14, 15]. В течение последних лет разработка низкомолекулярных ингибиторов FLT3 находится в центре внимания исследователей [16]. Мидостаурин – первый мультикиназный ингибитор, одобренный для лечения больных впервые выявленным ОМЛ с мутацией FLT3 [17]. В ряде крупных исследований продемонстрировано увеличение общей (ОВ) и бессобытийной (БСВ) выживаемости при удовлетворительном профиле токсичности комбинированной терапии с мидостаурином [17–20]. Успехи таргетной терапии подтверждаются и стремительно накапливающимися данными реальной клинической практики [21–25]. При этом наличие мутации в гене FLT3 остается неблагоприятным прогностическим фактором, и для больных с сохранным соматическим статусом аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга (алло-ТГСК) является предпочтительным вариантом консолидации 1-й полной ремиссии (ПР1) [4]. Цель исследования – оценить результаты лечения ОМЛ с мутацией в гене FLT3 и влияние добавления мидостаурина к стандартной терапии, а также влияние алло-ТГСК, выполненной в ПР1, на выживаемость больных, получавших лечение в комбинации с мидостаурином.

Материалы и методы

В амбиспективное исследование включены пациенты, наблюдавшиеся в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой в период с 2009 по 2024 г. Критериями включения в исследование были возраст больного старше 18 лет, верифицированный диагноз ОМЛ, наличие мутации в гене FLT3 (ITD/TKD) в дебюте заболевания. В исследование не включали пациентов, которые изначально рассматривались как кандидаты на паллиативную/симптоматическую терапию. В группу комбинированной терапии включены 100 пациентов, получавших мидостаурин с 1-го курса системного лечения, и 53 пациента, которые начали прием препарата с 2-го курса (в связи с отсутствием быстрого доступа к таргетной терапии).

Больных, получавших в 1-й линии лечения другие ингибиторы FLT3 или начавших прием мидостаурина с 3-го курса или позже, в исследование не включали. Контрольная группа сформирована ретроспективно из пациентов, которые получали терапию 1-й линии без ингибиторов FLT3. Характеристики пациентов представлены в виде частоты (число и процент) для категориальных переменных и медианы (диапазона) для количественных. ОВ рассчитывали как время от начала терапии до даты последнего контакта или смерти; БСВ – время от начала терапии до даты последнего контакта, констатации первичной рефрактерности, рецидива или смерти. Для анализа эффективности алло-ТГСК, выполненной в ПР1 после терапии мидостаурином, использовали ландмарк-анализ. Временная точка для анализа соответствовала медиане времени от постановки диагноза до выполнения алло-ТГСК в ПР1 (6 мес). Сравнение качественных переменных проводили с помощью χ2 -теста, количественных – теста Манна–Уитни. ОВ, БСВ проанализировали с использованием метода Каплана–Майера и log-rank-теста с последующими однофакторным и многофакторным анализами посредством регрессионной модели Кокса. В многофакторный анализ включены только характеристики, для которых в однофакторном анализе p ≤0,1. При оценке результатов тестирования статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Обработку результатов проводили с использованием R версии 4.2.2.

Результаты

Характеристика пациентов В исследование включены 276 пациентов: 153 – в группе комбинированной терапии с мидостаурином и 123 – в контрольной группе (табл. 1). Высокодозную индукционную химиотерапию (7 + 3, HAM) получили 234 (85 %) пациента. У 42 (15 %) больных пожилого возраста и/или с наличием значимой сопутствующей патологии проводилась низкоинтенсивная терапия (венетоклакс с гипометилирующими агентами; венетоклакс с низкими дозами цитарабина; низкие дозы цитарабина; 5-азацитидин, идарубицин, цитарабин). Медиана времени наблюдения за пациентами составила 19 (2–130) мес. Результаты стандартного кариотипивания в дебюте заболевания доступны у 222 (80 %) пациентов (рис. 1).

Таргетная терапия впервые выявленного острого миелоидного лейкоза с мутацией в гене FLT3. Результаты одноцентрового амбиспективного когортного исследования

Рис. 1. Результаты цитогенетического исследования

При сравнении исследуемых групп статистически значимые различия отмечались в распределении по цитогенетическому риску. Среди пациентов, получавших комбинированную терапию с мидостаурином, чаще отмечались аномалии, ассоциированные с неблагоприятным (17 % против 7 %) и благоприятным (7 % против 3 %) прогнозами. По остальным параметрам группы были сопоставимы.

Эффективность индукционной терапии

Частота достижения полной ремиссии была выше в группе комбинированной терапии с мидостаурином и составила 84 % против 66 % в контрольной группе (p <0,01). Первично-рефрактерное течение констатировано у 10 и 24 % пациентов соответственно (p = 0,01).

Частота ранней летальности статистически значимо не различаласьь в исследуемых группах и составила 6 % при добавлении мидостаурина и 10 % без него (p = 0,23) (рис. 2). Таргетная терапия впервые выявленного острого миелоидного лейкоза с мутацией в гене FLT3. Результаты одноцентрового амбиспективного когортного исследования

Рис. 2. Ответ на индукционную терапию

Выживаемость

При медиане наблюдения 19 (2–130) мес медиана ОВ не достигнута в обеих группах. ОВ 18 мес составила 60 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 50–69) в группе мидостаурина и 53 % (95 % ДИ 43–61) в группе без него (p = 0,12) (рис. 3). При анализе БСВ зафиксировано 180 событий: 45 – первичная рефрактерность, 22 – ранняя летальностьность, 96 – рецидив, 17 – смерть в ремиссии.

Медиана БСВ составила 11,6 мес (95 % ДИ 9,1–13,8) в группе мидостаурина и 6,7 мес (95 % ДИ 4,2–10,2) в группе без него (p = 0,046). БСВ 18 мес составила 33 % (95 % ДИ 24–42) и 31 % (95 % ДИ 23–40) соответственно (рис. 4).

При однофакторном анализе увеличение возраста (отношение рисков (ОР) 1,03; 95 % ДИ 1,01–1,04; р <0,01) и FLT3-ITD (ОР 1,81; 95 % ДИ 1,08–3,02; р = 0,02) коррелировали с более низкой ОВ. Аналогичные результаты получены при использовании многофакторной модели: старший возраст (ОР 1,03; 95 % ДИ 1,02–1,05; р <0,01) и мутация ITD (ОР 2,04; 95 % ДИ 1,12–3,72; р = 0,02) ассоциированы с уменьшением ОВ (табл. 2).

Таблица 2. Результаты однофакторного/многофакторного анализа факторов, ассоциированных с общей выживаемостью, с использованием регрессионной модели Кокса

По результатам однофакторного анализа выявлена взаимосвязь между увеличением возраста (ОР 1,01; 95 % ДИ 1,00–1,02; р <0,01), уровнем лейкоцитов в дебюте заболевания (ОР 1,02; 95 % ДИ 1,00–1,04; р = 0,02) и снижением БСВ. При этом данные многофакторной модели не только подтвердили отрицательное влияние возраста (ОР 1,01; 95 % ДИ 1,00–1,02; р <0,01) и количества лейкоцитов (ОР 1,02; 95 % ДИ 1,00–1,04; р = 0,01) на БСВ, но и продемонстрировали увеличение относительного риска при наличии неблагоприятных цитогенетических аномалий (ОР 1,94; 95 % ДИ 1,17–3,23; р = 0,01). Терапия мидостаурином способствовала снижению относительного риска вмногофакторной модели (ОР 0,70; 95 % ДИ 0,51–0,97; р = 0,03) (табл. 3).

Роль аллогенной трансплантации костного мозга в 1-й полной ремиссии у пациентов, получавших комбинированную терапию с мидостаурином

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга выполнена 60 (39,2 %) пациентам группы мидостаурина. При этом 35 (22,9 %) больным трансплантация выполнена в ПР1, из них 7 (20 %) – от родственного совместимого донора, 14 (40 %) – от неродственного совместимого донора, 6 (17 %) – от гаплоидентичного донора и 8 (23 %) – от неродственного частично несовместимого донора. Миелоаблативный режим кондиционирования проведен 4 (11 %) больным, остальным 31 (89 %) – режим со сниженной интенсивностью. У большинства (34 (97 %)) пациентов проводилась профилактика реакции «трансплантат против хозяина» на основе посттрансплантационного циклофосфамида, у 1 (3 %) больного выполнялась ex vivo TCRα / β-деплеция.

Медиана времени от достижения ПР1 до выполнения алло-ТГСК составила 6 (2–14) мес. Среди пациентов, которым была выполнена аллоТГСК в ПР1, у 21 (60 %) инициирована поддерживающая терапия мидостаурином. Медиана времени от трансплантации до начала терапии составила 76 (31–431) дней. С учетом того, что выполнение алло-ТГСК является важным селектирующим фактором, для более объективной оценки ее роли выполнен анализ с ландмарком 6мес. В результате ОВ больных, которым выполнена трансплантация в ПР1, была значимо выше: 89 % (95 % ДИ 69–96) против 38 % (95 % ДИ 20–55); p = 0,002 (рис. 5, а). Для БСВ отмечалась аналогичная закономерность: она составила 75 % (95 % ДИ 50–88) и 13 % (95 % ДИ 5–26) соответственно; p<0,001 (рис. 5, б).

Рис. 5. Общая (а) и бессобытийная (б) выживаемость больных, получавших терапию мидостаурином, в зависимости от выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Ландмарк 6 мес

Обсуждение

Внедрение низкомолекулярных ингибиторов FLT3 существенно изменило терапевтический ландшафт ОМЛ. Стандартный подход при наличии мутации в гене FLT3 предполагает проведение высокодозной химиотерапии в сочетании с приемом мидостаурина и последующим выполнением алло-ТГСК в ПР1. Тем не менее остаются вопросы, однозначного ответа на которые нет. Какой ингибитор FLT3 среди различных классов и поколений является оптимальным для использования в 1-й линии? Каким должен быть алгоритм терапии пожилых и коморбидных пациентов, которым не может проводиться интенсивное лечение? Какова роль поддерживающей терапии ингибиторами FLT3 после алло-ТГСК? Несмотря на то что представленные в настоящей работе данные группы больных достаточно гетерогенны, они могут в большей степени отражать опыт реальной клинической практики использования мидостаурина. В рандомизированном исследовании III фазы RATIFY частота достижения полной ремиссии значимо не различалась между мидостаурином и плацебо (58,9 % против 53,5 %; р = 0,15) [17]. По нашим данным, частота ответа была выше в группе комбинированной терапии (84 и 66 %; р<0,01).

Полученные результаты сопоставимы с данными исследования AMLSG 16-10, в котором ответ на индукционную терапию был выше при использовании мидостаурина: 74,9 % против 64,6 % в историческом контроле; отношение шансов 1,7 (95 % ДИ 1,24–2,33; р<0,001).

В нашем исследовании не получено значимых различий в ОВ при добавлении мидостаурина. Вероятно, размер выборки был недостаточен для выявления различий в этом отношении. При этом группа комбинированной терапии имела значимое преимущество с точки зрения БСВ. Медиана БСВ составила 11,6 мес. в группе мидостаурина и 6,7 мес в группе без него. Особую сложность представляет лечение пожилых и коморбидных пациентов. В общей группе при однои многофакторном анализах увеличение возраста было ассоциировано с уменьшением ОВ и БСВ. Более того, 15 % больных не были кандидатами для проведения интенсивного лечения. В этой группе пациентов выбор терапевтической тактики затруднителен с учетом отсутствия одобренного ингибитора FLT3 в комбинации с низкоинтенсивной терапией.

При лечении венетоклаксом с гипометилирующим агентом наличие мутации FLT3-ITD ассоциировано с уменьшением ОВ [27]. В исследованиях in vitro продемонстрировано, что активация FLT3 может приводить к гиперэспрессии антиапоптотических белков BCL-xL и MCL-1 и способствовать резистентности к терапии [28]. В связи с этим добавление ингибитора FLT3 к низкоинтенсивным схемам может быть перспективным.

Результаты текущих исследований тройных комбинаций с мидостаурином (ALLG AMLM25), гилтеритинибом (NCT05520567), возможно, помогут ответить на эти вопросы. Относительно выбора оптимального тирозинкиназного ингибитора для комбинации с химиотерапией имеются данные метаанализа, в котором не выявлено значимых различий в ОВ при использовании мидостаурина или квизартиниба (ОР 1,00; 95 % ДИ 0,73–1,36) [29]. Ожидаются также результаты рандомизированного исследования III фазы кооперативной группы HOVON и AMLSG (NCT04027309), в котором сравнивается добавление гилтеритиниба или мидостаурина к стандартной терапии по протоколу 7 + 3. В группе мидостаурина алло-ТГСК в ПР1 выполнена у 22,9 % пациентов. Однако период наблюдения за частью больных не превышает нескольких месяцев. При этом таргетная терапия способствует увеличению БСВ и расширению временных рамок для реализации трансплантации. С увеличением периода наблюдения доля этих больных может расти. Алло-ТГСК в ПР1 способствует значимому повышению ОВ и БСВ. Возможность выполнения аллоТГСК должна быть рассмотрена у всех пациентов с мутацией в гене FLT3. Данные об эффективности мидостаурина в качестве поддерживающей терапии после алло-ТГСК противоречивы. В рандомизированном исследовании RADIUS ОВ и безрецидивная выживаемость были выше у пациентов, получавших поддерживающую терапию мидостаурином после алло-ТГСК, однако различия не были статистически значимыми, что может быть обусловлено недостаточным объемом выборки [30]. В ряде ретроспективных исследований посттрансплантационная терапия мидостаурином способствовала увеличению ОВ и безрецидивной выживаемости [19, 31]. Однако стоит с осторожностью относиться к результатам ретроспективного анализа, поскольку сам факт назначения мидостаурина может способствовать селекции больных без тяжелых осложнений алло-ТГСК и искажать оценку. В нашей группе поддерживающая терапия мидостаурином инициирована у 60 % больных после алло-ТГСК в ПР1, для дальнейшего анализа роли препарата в посттрансплантационном периоде требуется увеличение выборки и интервала наблюдения. Заключение Результаты настоящего исследования демонстрируют превосходство комбинированной терапии с мидостаурином в отношении частоты ответа и выживаемости пациентов. Определение мутационного статуса ОМЛ должно выполняться в кратчайшие сроки от постановки диагноза для возможности своевременного начала таргетного воздействия. Алло-ТГСК с последующей поддерживающей терапией остается ключевым этапом в лечении ОМЛ с мутацией в гене FLT3 в эру тирозинкиназных ингибиторов.

Авторы

Источник: Журнал «Онкогематология» , Том 20, № 1 (2025)

Литература

Введение
Материалы и методы
Результаты
Эффективность индукционной терапии
Выживаемость
Роль аллогенной трансплантации костного мозга в 1-й полной ремиссии у пациентов, получавших комбинированную терапию с мидостаурином
Обсуждение

Ley T.J., Mardis E.R., Ding L. et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature 2008;456(7218):66–72. DOI: 10.1038/nature07485
Cancer Genome Atlas Research Network; Ley T.J., Miller C., Ding L. et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia [published correction appears in N Engl J Med 2013;369(1):98]. N Engl J Med 2013;368(22):2059–74. DOI: 10.1056/NEJMoa1301689
Kishtagari A., Levine R.L. The role of somatic mutations in acute myeloid leukemia pathogenesis. Cold Spring HarbPerspect Med 2021;11(4):a034975. DOI: 10.1101/cshperspect.a034975
Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345–77. DOI: 10.1182/blood.2022016867
Kihara R., Nagata Y., Kiyoi H. et al. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia 2014;28(8):1586–95. DOI: 10.1038/leu.2014.55
Kiyoi H., Kawashima N., Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci 2020;111(2):312–22. DOI: 10.1111/cas.14274
Gale R.E., Green C., Allen C. et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 2008;111(5):2776–84. DOI: 10.1182/blood-2007-08-109090
Kindler T., Lipka D.B., Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years. Blood 2010;116(24):5089–102. DOI: 10.1182/blood-2010-04-261867
Fröhling S., Schlenk R.F., Breitruck J. et al. Acute myeloid leukemia. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood 2002;100(13):4372–80. DOI: 10.1182/blood-2002-05-1440
Раджабова А.М., Волошин С.В., Мартынкевич И.С. и др. Роль мутаций гена FLT3 при острых миелоидных лейкозах: влияние на течение заболевания и результаты терапии. Гены и клетки 2019;14(1):55–61. DOI: 10.23868/201903007
Ravandi F., Kantarjian H., Faderl S. et al. Outcome of patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia in first relapse. Leuk Res 2010;34(6):752–6. DOI: 10.1016/j.leukres.2009.10.001
Rücker F.G., Du L., Luck T.J. et al. Molecular landscape and prognostic impact of FLT3-ITD insertion site in acute myeloid leukemia: RATIFY study results. Leukemia 2022;36(1):90–9. DOI: 10.1038/s41375-021-01323-0
Döhner H., Estey E., Grimwade D. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017;129(4):424–47. DOI: 10.1182/blood-2016-08-733196
Bacher U., Haferlach C., Kern W. et al. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters – an analysis of 3082 patients. Blood 2008;111(5):2527–37. DOI: 10.1182/blood-2007-05-091215
Li S., Li N., Chen Y. et al. FLT3-TKD in the prognosis of patients with acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Front Oncol 2023;13:1086846. DOI: 10.3389/fonc.2023.1086846
Garcia J.S., Stone R.M. The Development of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. HematolOncolClin North Am 2017;31(4):663–80. DOI: 10.1016/j.hoc.2017.03.002
Stone R.M., Mandrekar S.J., Sanford B.L. et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017;377(5):454–64. DOI: 10.1056/NEJMoa1614359
Döhner H., Weber D., Krzykalla J. et al. Midostaurin plus intensive chemotherapy for younger and older patients with AML and FLT3 internal tandem duplications. Blood Adv 2022;6(18):5345–55. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007223
Schlenk R.F., Weber D., Fiedler W. et al. Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD. Blood 2019;133(8):840–51. DOI: 10.1182/blood-2018-08-869453
Sierra J., Montesinos P., Thomas X. et al. Midostaurin plus daunorubicin or idarubicin for young and older adults with FLT3mutated AML: a phase 3b trial. Blood Adv 2023;7(21):6441–50. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023009847
Бондаренко С.Н., Смирнова А.Г., Аюбова Б.И. и др. Эффективность и безопасность мидостаурина в сочетании с химиотерапией при впервые выявленном остром миелоидном лейкозе с мутацией FLT3. Клиническая онкогематология 2022;15(2):167–75. DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-167-175
Мотыко Е.В., Блау О.В., Полушкина Л.Б. и др. Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия). Клиническая онкогематология 2019;12(2):211–9. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219
Capria S., Trisolini S.M., Torrieri L. et al. Real-life management of FLT3-mutated AML: single-centre experience over 24 years. Cancers (Basel) 2024;16(16):2864. DOI: 10.3390/cancers16162864
Kennedy A., Patel S., Ramanathan M. et al. Midostaurin for FLT3mutated AML: a real-world analysis of effectiveness and infection risk at a single center. Ann Hematol 2024;103(3):1031–3. DOI: 10.1007/s00277-024-05614-1
Bazzell B.G., Marini B.L., Benitez L.L. et al. Real world use of FLT3 inhibitors for treatment of FLT3+ acute myeloid leukemia (AML): a single center, propensity-score matched, retrospective cohort study. J Oncol Pharm Pract 2022;28(6):1315–25. DOI: 10.1177/10781552211020815
Grimwade D., Hills R.K., Moorman A.V. et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 2010;116(3):354–65. DOI: 10.1182/blood-2009-11-254441
Konopleva M., Thirman M.J., Pratz K.W. et al. Impact of FLT3 mutation on outcomes after venetoclax and azacitidine for patients with treatment-naïve acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2022;28(13):2744–52. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3405
Zhu R., Li L., Nguyen B. et al. FLT3 tyrosine kinase inhibitors synergize with BCL-2 inhibition to eliminate FLT3/ITD acute leukemia cells through BIM activation. Signal Transduct Target Ther 2021;6(1):186. DOI: 10.1038/s41392-021-00578-4
Molica M., Perrone S., Rossi M., Giannarelli D. The impact of different FLT3-inhibitors on overall survival of de novo acute myeloid leukemia: a network meta-analysis. Leuk Res 2024;144:107549. DOI: 10.1016/j.leukres.2024.107549
Maziarz R.T., Levis M., Patnaik M.M. et al. Midostaurin after allogeneic stem cell transplant in patients with FLT3-internal tandem duplication-positive acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2021;56(5):1180–9. DOI: 10.1038/s41409-020-01153-1
Ashouri K., Chennapan K., Martynova A. et al. Post-stem cell transplant maintenance in FLT3mut acute myeloid leukemia – a retrospective analysis: outcomes are improved with midostaurin but not with gilteritinib [published correction appears in EJHaem 2024;5(3):647]. EJHaem 2024;5(2):423–7. DOI: 10.1002/jha2.885

Колонка редакции

Габай Полина Георгиевна

Шеф-редактор

Неважно, откуда деньги, – дайте лекарства

В конце мая 2024 года Верховный суд подтвердил: выдавать онкологическим больным противоопухолевые препараты для лечения на дому законно. Речь идет о лекарствах, которые назначаются и оплачиваются по системе ОМС.

Как шли суд да дело

Коротко история выглядит так. Кировский ТФОМС проверял Кирово-Чепецкую ЦРБ в плане правильности расходования средств. При этом были выявлены нарушения: больница в рамках оказания медпомощи по ОМС выдавала противоопухолевый препарат онкопациентам для самостоятельного приема на дому. Однако изначально препараты приобретались медорганизацией за счет средств ОМС для лечения в условиях дневного стационара в Центре амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП).

ТФОМС потребовал от ЦРБ вернуть якобы израсходованные нецелевым образом денежные средства и оплатить штраф на эту же сумму. По мнению ТФОМС, выдача пациенту на руки лекарств возможна, но только если это региональный льготник, а препарат закуплен за счет регионального бюджета. В рамках же медпомощи по ОМС выдавать лекарства на дом нельзя. К тому же врач должен быть уверен в том, что больной действительно принимает лекарство, и наблюдать за его состоянием. В дневном стационаре это делать можно, а вот на дому нет.

Требование фонда медицинская организация добровольно не исполнила. Начались судебные разбирательства. И вот почти через два года после проверки Верховный суд встал на сторону лечебного учреждения.

Все суды, куда обратилась Кирово-Чепецкая ЦРБ, сочли доводы ТФОМС несостоятельными. Медицинская помощь оказана в отношении онкозаболевания, включенного в базовую программу ОМС, а сам препарат входит в Перечень ЖНВЛП. Обоснованность назначения лекарства во всех случаях неоспорима. Переведенные на амбулаторное лечение пациенты получили препараты на весь курс терапии еще в момент нахождения на лечении в ЦАОП и ознакомлены с правилами приема. Более того, все они ежедневно связывались с врачом ЦАОП по телефону либо видеосвязи.

Поскольку это уже не первая подобная ситуация, есть надежда, что проблема, с которой много лет сталкиваются онкобольные в разных субъектах РФ, начала решаться.

История из прошлого

Напомним, что ранее (в марте 2023 года) внимание к данной теме проявил Комитет по охране здоровья и социальной политике Заксобрания Красноярского края. Там предложили внести поправки в закон № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» и легализовать практику оплаты по ОМС таблетированного лечения онкозаболеваний в дневных стационарах. Региональные парламентарии руководствовались тем, что обеспечить лекарствами всех нуждающихся онкобольных только за счет регионального бюджета, без финансового участия системы ОМС, не получается. Тогда поводом к рассмотрению ситуации стали многочисленные штрафы, наложенные аудиторами системы ОМС на региональный онкодиспансер. Там выдавали таблетированные препараты, закупленные за счет средств ОМС, пациентам, которые числились на лечении в дневном стационаре, но по факту принимали таблетки дома.

Здесь суд тоже встал на сторону клиники, а не страховщиков. Возможность существования однодневного стационара, где за один день пациенту назначают противоопухолевую терапию, выдают лекарства на руки и отпускают домой до конца курса лечения, была легализована. Однако важно, чтобы врач ежедневно контролировал состояние пациента по доступным средствам связи. Подробнее о ситуации и решении Арбитражного суда Восточно-Сибирского округа рассказано в материале второго номера экспертно-аналитического вестника «ЭХО онкологии».

Денег не хватает

В первом выпуске журнала «ЭХО онкологии» эксперты обратили внимание на один момент.

В России действует порядок льготного лекарственного обеспечения пациентов на амбулаторном этапе, однако финансовых средств на региональные льготы многим субъектам РФ явно не хватает.

Видимо, данное обстоятельство и привело к тому, что деньги ОМС используются для лекарственного обеспечения пациентов, в том числе онкологических, через дневной стационар.

Федеральный фонд ОМС и Минздрав России неоднократно отмечали, что с 2019 года в регионах пошли сокращения трат на закупку противоопухолевых лекарств. Тогда началась реализация федерального проекта «Борьба с онкозаболеваниями», под который кратно вырос бюджет ОМС. Для финансистов системы здравоохранения источник оплаты того или иного вида медпомощи, конечно же, принципиален. Но пациенты не должны становиться крайними в спорах о том, кто и за что должен платить.

Что касается дистанционного врачебного наблюдения, то в век цифровых технологий это вообще не проблема. Телефон, СМС, мессенджеры, видеосвязь избавляют ослабленных болезнью и лечением онкопациентов от необходимости ежедневно посещать дневной стационар, чтобы получить таблетку.

Лед тронулся?

Казалось бы, решение Верховного суда по делу Кирово-Чепецкой ЦРБ может стать переломным моментом в устранении данной финансово-правовой коллизии. И все-таки созданный судебный прецедент – это еще далеко не полное и окончательное решение задачи по распределению бремени между разными источниками финансирования онкослужбы. Вряд ли можно предлагать регионам управлять ситуацией «вручную», всякий раз обращаясь в суд. Проблему надо решать системно.

Скорее всего, поиск такого решения по справедливому финансовому обеспечению лекарственной помощи онкопациентам на амбулаторном этапе лечения будет продолжен. Один из возможных вариантов – разработать в системе ОМС отдельный тариф на проведение таблетированной противоопухолевой терапии в амбулаторных условиях. И соответственно, исключить данный раздел из системы регионального льготного лекобеспечения.

Также неплохо бы увеличить срок, на который пациенту выдают лекарства после выписки из стационара для продолжения терапии на дому. Сейчас, согласно приказу Минздрава РФ № 1094н, таблетированные препараты разрешено выдавать на руки только на 5 дней. Теоретически этот срок можно продлить с учетом продолжительности курса противоопухолевой терапии. Нужно лишь продумать механизм компенсации этих расходов лечебным учреждениям.

Другой вариант – транслировать в регионы опыт Москвы. При назначении лекарства больному сахарным диабетом и муковисцидозом тот получает компенсационную выплату на приобретение препаратов для лечения в амбулаторных условиях. Это происходит в том случае, когда препарат отсутствует в аптечном сегменте, осуществляющем льготное лекобеспечение. Выплата производится из средств регионального бюджета. Почему бы не принять аналогичное решение в масштабах страны в отношении онкобольных?

Задача поставлена, способы решения предложены. Какой из них выберут законодатели и регулятор, покажет время.

Как шли суд да дело
История из прошлого
Денег не хватает
Лед тронулся?

19/06/2024, 14:06

Комментарий к публикации:

Неважно, откуда деньги, – дайте лекарства

Габай Полина Георгиевна

Шеф-редактор

Выявил – лечи. А нечем

Данные Счетной палаты о заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО), основанные на информации ФФОМС, не первый год не стыкуются с медицинской статистикой. Двукратное расхождение вызывает резонный вопрос – почему?

Государственная медицинская статистика основана на данных статформы № 7, подсчеты ФФОМС — на первичных медицинских документах и реестрах счетов. Первые собираются вручную на «бересте» и не проверяются, вторые — в информационных системах и подлежат экспертизе. Многие специалисты подтверждают большую достоверность именной второй категории.

Проблема в том, что статистика онкологической заболеваемости не просто цифры. Это конкретные пациенты и, соответственно, конкретные деньги на их диагностику и лечение. Чем выше заболеваемость, тем больше должен быть объем обеспечения социальных гарантий.

Но в реальности существует диссонанс — пациенты есть, а денег нет. Субвенции из бюджета ФФОМС рассчитываются без поправки на коэффициент заболеваемости. Главный критерий — количество застрахованных лиц. Но на практике финансирования по числу застрахованных недостаточно для оказания медпомощи фактически заболевшим. Федеральный бюджет не рассчитан на этот излишек. И лечение заболевших «сверх» выделенного финансирования ложится на регионы.

Коэффициент заболеваемости должен учитываться при расчете территориальных программ. Однако далее, чем «должен», дело не идет — софинансирование регионами реализуется неоднородно и, скорее, по принципу добровольного участия. Регионы в большинстве своем формируют программу так же, как и федералы, — на основе количества застрахованных лиц. Налицо знакомая картина: верхи не хотят, а низы не могут. Беспрецедентные вложения столицы в онкологическую службу, как и всякое исключение, лишь подтверждают правило.

Этот острый вопрос как раз обсуждался в рамках круглого стола, прошедшего в декабре 2023 года в Приангарье. Подробнее см. видео в нашем Telegram-канале.

При этом ранняя выявляемость ЗНО является одним из целевых показателей федеральной программы «Борьба с онкологическими заболеваниями». Налицо асинхронность и алогичность в регулировании всего цикла: человек — деньги — целевой показатель.

Рост онкологической выявляемости для региона — ярмо на шее. Выявил — лечи. Но в пределах выделенного объема финансовых средств, которые не привязаны к реальному количеству пациентов. «Налечить» больше в последние годы стало непопулярным решением, ведь законность неоплаты медицинскому учреждению счетов сверх выделенного объема неоднократно подтверждена судами всех инстанций. Поэтому данные ФФОМС говорят о количестве вновь заболевших, но не об оплате оказанной им медицинской помощи.

Демонстрация реальной картины заболеваемости повлечет больше проблем, нежели наград. Такие последствия нивелирует цели мероприятий, направленных на онконастороженность и раннюю диагностику. Это дополнительные финансовые узы в первую очередь для субъектов Российской Федерации.

ФФОМС нашел способ снять вопросы и убрать расхождение: с 2023 года служба предоставляет Счетной палате данные официальной медицинской статистики. Однако требуются и системные решения. Стоит рассмотреть альтернативные механизмы распределения финансирования и введение специальных коэффициентов для оплаты онкопомощи. И, конечно же, назрел вопрос об интеграции баз данных фондов ОМС, медицинских информационных систем, ракового регистра и др. Пока что это происходит только в некоторых прогрессивных регионах.

26/01/2024, 14:27

Комментарий к публикации:

Выявил – лечи. А нечем

Габай Полина Георгиевна

Шеф-редактор

Битва за офф-лейбл продолжается

Вчера в «регуляторную гильотину» (РГ) поступил очередной проект постановления правительства, определяющий требования к лекарственному препарату для его включения в клинические рекомендации и стандарты медицинской помощи в режимах, не указанных в инструкции по его применению. Проще говоря, речь о назначениях офф-лейбл. Предыдущая редакция документа была направлена на доработку в Минздрав России в феврале этого года.

Это тот самый документ, без которого тема офф-лейбл никак не двигается с места, несмотря на то, что долгожданный закон, допускающий применение препаратов вне инструкции у детей, вступил в силу уже более года назад (п. 14.1 ст. 37 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»).

Вступить-то он вступил, но вот только работать так и не начал, потому что до сих пор нет соответствующих подзаконных нормативных актов. Подчеркнем, что закон коснулся только несовершеннолетних, еще более оголив правовую неурегулированность, точнее теперь уже незаконность, взрослого офф-лейбла. Но и у детей вопрос так и не решен.

Один из необходимых подзаконных актов был принят одновременно с законом – это перечень заболеваний, при которых допускается применение препаратов офф-лейбл (распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р). В перечень вошел ряд заболеваний, помимо онкологии, – всего 21 пункт.

А вот второй норматив (требования, которым должны удовлетворять препараты для их включения в стандарты медпомощи и клинические рекомендации) разрабатывается Минздравом России уже более года. Именно его очередная редакция и поступила на днях в систему РГ.

Удивляют годовые сроки подготовки акта объемом от силы на одну страницу. С другой стороны, эта страница открывает дорогу к массовому переносу схем офф-лейбл из клинических рекомендаций в стандарты медпомощи и далее в программу госгарантий. По крайней мере, в детской онкогематологии такие назначения достигают 80–90%. А это означает расширение финансирования, хотя скорее больше просто легализацию текущих процессов.

В любом случае для регулятора это большой стресс, поэтому спеха тут явно не наблюдается. Да и вообще решение вопроса растягивается, оттягивается и переносится теперь уже на 1 сентября 2024 года. Именно этот срок предложен Минздравом для вступления акта в силу. Еще в февральской редакции норматива речь шла о 1 сентября 2023 года, что встретило несогласие экспертов РГ. Причина очевидна – сам закон вступил в силу 29 июня 2022 года и дальнейшие промедления в его реализации недопустимы.

Что касается самих требований, то надо сказать, что в нынешней редакции они много лучше февральских, но тоже несовершенны. Не будем вдаваться в юридические нюансы: они будут представлены в РГ.

А в это время… врачи продолжают назначать препараты офф-лейбл, так как бездействие регулятора не может служить основанием для переноса лечения на 1 сентября 2024 года.

Ранее мы уже писали о проблеме офф-лейбл в других материалах фонда:

«Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя»;

«Off-label или off-use?».

12/07/2023, 11:50

Комментарий к публикации:

Битва за офф-лейбл продолжается

Страница редакции