Вверх
Оставить отзыв
Только для врачей

В реанимацию могут не пустить братьев пациента, опекунов и детей до 14 лет. Больницы не обязаны выполнять эти требования, поясняет эксперт

/

Как устроена диагностика в системе ОМС, как развивается онкодиагностика, как упростить взаимодействие частной и государственной медицины?

/

Минздрав ставит целевые показатели по улучшению здоровья россиян. А когда не достигает их — манипулирует статистикой

/

«К заключениям из частных клиник относятся крайне скептически» Что нужно знать об отсрочке от мобилизации по болезни?

/

Сколько стоит честь врача? Недорого. О перспективах защиты медработниками чести и достоинства в суде

/

На раке решили не экономить. ФФОМС попробует отказаться от оплаты высокотехнологичного лечения онкологии по тарифам, утвержденным Минздравом РФ

/

«Осуждение врачей за убийство войдет в историю». Дело работников калининградского роддома плачевно скажется на всей отрасли здравоохранения

/

Применение препаратов off-label у детей «формально заморожено» до вступления в силу клинических рекомендаций и стандартов медпомощи

/

А полечилось как всегда. Закон о назначении детям «взрослых» препаратов дал неожиданный побочный эффект

/

Как в России лечат рак молочной железы? Минздрав России опубликовал новые стандарты медицинской помощи при раке молочной железы у взрослых

/

ФСБ расследует «финансирование» российских медработников иностранными фармкомпаниями

/

В России вступили в силу положения о лечении детей препаратами офф-лейбл

/

Готовы ли мы к импортозамещению онкологических препаратов?

/

Минздрав заявил, что применение препаратов офф-лейбл взрослым возможно по решению комиссии

/
Исследования
10 ноября 2021
5135

Виротерапия: генная инженерия на службе у онкологии

Автор: Фонд «Вместе против рака», «Медач»
Виротерапия: генная инженерия на службе у онкологии
Виротерапия – один из относительно новых методов лечения рака, принципиально не похожий на стандартные (системную и лучевую терапию, хирургию). Метод называют многообещающим, но результаты исследований пока не позволяют широко использовать его. Как «работает» виротерапия, почему она еще не вошла в арсенал онкологов и какие сомнительные методы под нее мимикрируют – разбираемся в этом материале.

Долгое время онкология стояла на трех китах – химиотерапии, лучевой терапии и хирургии. Каждый из этих методов помог спасти тысячи жизней, но в своем развитии они уже вышли на плато. Появление таргетной терапии благодаря накоплению знаний о генетических особенностях опухолей во второй половине XX века открыло новые перспективы в лечении онкозаболеваний, хотя и ее возможности все еще достаточно сильно ограничены. Однако генная инженерия вывела на арену борьбы с раком принципиально новые методы. Один из таких методов – виротерапия.

Почему этот метод опять стал предметом обсуждения?

Журнал Lancet недавно назвал виротерапию уникальным подходом к лечению одного из самых тяжелых онкологических заболеваний – злокачественных глиом. А поводом для этого стали недавно полученные обнадеживающие результаты применения метода. В июне 2021 года в Lancet был опубликован комментарий о трех клинических исследованиях. В первом исследовании 20 % пациентов (из 25) прожили более 3 лет после лечения, а у 3 пациентов объем опухоли сократился на 95 % и более. Во втором исследовании виротерапия повысила общую выживаемость, которая достигла 21 % через 24 мес. и сохранялась на этом уровне 36 мес. В последнем исследовании медиана общей выживаемости составила 12,2 мес. (8,0–16,4 мес.), и 4 (36 %) из 11 пациентов были все еще живы через 18 мес. после виротерапии. И хотя все эти исследования – I фазы, их результаты можно считать большим шагом вперед не только в лечении глиом, но и в целом в виротерапии рака, потому что, как мы покажем в этой статье, данный метод переживает свои взлеты и падения и немногие исследования доходят до этапа с участием пациентов.

Что такое виротерапия?

В онкологии вирусы рассматриваются преимущественно как фактор канцерогенеза: например, практически никто уже не оспаривает тот факт, что некоторые типы вируса папилломы человека вызывают рак шейки матки, ануса, вульвы, влагалища, пениса и ротоглотки. Но не так давно оказалось, что вирусы можно использовать и в качестве оружия против рака.

Виротерапия, вирусная терапия, вирусная онколитическая терапия (все эти термины синонимичны) в самом примитивном понимании – это «лечение вирусами», но если попытаться дать строгое определение, то мы увидим, что некоторые нюансы этого понятия до сих пор четко не сформулированы. Так, NCI, с одной стороны, дает такую дефиницию виротерапии: лечение с использованием вирусов, которые были подвергнуты изменению в лабораторных условиях, чтобы приобрести способность находить и разрушать опухолевые клетки, не поражая здоровые клетки. Иначе говоря, согласно этому определению NCI, виротерапия – это лечение исключительно измененными в лаборатории вирусами (и, как мы покажем ниже, под этим изменением подразумевается генетическая модификация). С другой стороны, в определении онколитических вирусов тот же NCI указывает, что они могут возникать естественным путем или могут быть созданы в лаборатории путем изменения других вирусов. Однако в статье об онколитической вирусной терапии NCI подчеркивает, что, хотя к группе онколитических вирусов относятся и вирусы, встречающиеся в природе, и вирусы, модифицированные в лаборатории, на сегодняшний день только один онколитический вирус – генетически модифицированная форма герпесвируса – был одобрен FDA (для лечения меланомы). Получается, что лечение вирусами, встречающимися в природе, не подпадает под современное определение виротерапии, данное NCI, хотя они и могут обладать онколитическими свойствами. Этот вывод имеет принципиальное значение, так как некоторые медицинские центры предлагают пациентам такое лечение.

Вероятно, дело в том, что на заре своего развития виротерапия располагала только этими самыми природными онколитическими вирусами. И хотя определенный противоопухолевый эффект, без сомнения, наблюдался, он был нестойким и недолгим. Проблема заключалась в том, что отсутствие нормального вирус-специфического иммунного ответа закономерно ухудшало состояние пациента, а его наличие, соответственно, сильно ослабляло противоопухолевый эффект. Это завело виротерапию в тупик. После этого идея была на десятилетия забыта, и новый этап в развитии виротерапии наступил только после того, как в игру вступила генная инженерия.

Виротерапия имеет статус официально признанного научного метода – но пока экспериментального. Однако существуют методы лечения, которые тоже называются виротерапией, хотя под это определение не подпадают.

Существует два основных направления генной модификации вирусов для терапии рака. «Трансдукционное нацеливание» должно модифицировать поверхностные белки вириона таким образом, чтобы обеспечить связывание вируса преимущественно с рецепторами, расположенными на поверхности опухолевых клеток. А в результате «нетрансдукционного нацеливания» должна усилиться избирательность репликации вируса на опухолевых клетках.

Считается, что при повреждении опухолевой ткани вирусы запускают сигнальные пути запрограммированной клеточной смерти (например, ERK), индуцируя такие естественные процессы, как аутофагия, апоптоз и некроз, напрямую нарушая метаболизм опухоли и ограничивая ресурсы для ее жизнедеятельности. Также клетки опухоли могут быть повреждены вирусом опосредованно путем ограничения кровоснабжения ткани и усиления иммунного ответа за счет активации системы комплемента, выработки специфических антител и развития неспецифического воспаления.

В последние годы идет активное накопление знаний о том, какие именно процессы протекают в клетках и тканях при виротерапии. В сентябре 2018 года в СМИ было заявлено о том, что ученые смогли в реальном времени наблюдать процесс проникновения онколитического вируса в раковую клетку. Международная группа исследователей из НИТУ МИСиС и University of Calgary (Канада) впервые применили методику прижизненной микроскопии для исследования взаимодействия онколитических вирусов с опухолевыми и здоровыми клетками организма подопытных животных. Исследователи представили технологию, позволяющую наблюдать в режиме реального времени, как ведет себя вирус в тканях живого организма. Результаты работы опубликованы в журнале Molecular Therapy Oncolytics.

Какие препараты для виротерапии существуют?

Несмотря на непростой путь, который прошла виротерапия, прогресс в этой области все-таки привел к созданию препаратов, выпущенных на фармрынок. Знаковым событием в области виротерапии стало одобрение FDA в октябре 2015 года первого препарата для виротерапии – Imlygic (talimogene laherparepvec). Препарат используется для терапии меланомы и представляет собой живой генетически модифицированный вирус простого герпеса 1-го типа, который вводится непосредственно в очаги меланомы, селективно размножается внутри раковых клеток и вызывает их разрушение и гибель.

На данный момент talimogene laherparepvec остается единственным препаратом, получившим разрешение FDA и EMA для применения в клинической практике. Препарат указан в руководстве для пациентов с меланомой, изданном NCCN. В российских клинических рекомендациях по лечению меланомы кожи и слизистых оболочек препарат не упоминается, поскольку в России он не зарегистрирован. Однако Россия участвует в клинических испытаниях этого препарата.

Генные модификации, которым подвергается вирус перед созданием препарата, включают повышение селективности в отношении опухоли и усиление способности влиять на противоопухолевый иммунный ответ за счет выработки колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF). По заявлению сайта drugs.com, точный механизм действия препарата неизвестен.

Talimogene laherparepvec (T-VEC) прошел открытое рандомизированное клиническое исследование III фазы OPTiM (NCT00769704), в котором была доказана его эффективность и безопасность в лечении пациентов с меланомой кожи стадии IIIB–IV (в том числе IV M1a). Пациенты (n = 436) с неоперабельной инвазивной меланомой, которая не поддавалась хирургической резекции, были случайным образом распределены в соотношении 2:1 по двум группам. В 1-й группе пациентам проводили инъекции T-VEC в очаги опухоли, во 2-й группе – подкожные инъекции GM-CSF. Первичной конечной точкой была доля пациентов, у которых зарегистрирован длительный ответ (объективный ответ, наблюдаемый в течение 6 мес. и более без перерывов). Ключевые вторичные конечные точки – общая выживаемость и общая частота получения ответа.

Доля пациентов с длительным ответом была значительно больше в группе виротерапии T-VEC (16,3 %; 95 % ДИ 12,1–20,5 %), чем в группе GM-CSF (2,1 %; 95 % ДИ 0,0–4,5 %); отношение шансов 8,9; p < 0,001). Общая частота ответа также была выше в группе T-VEC (26,4 %; 95 % ДИ 21,4–31,5 %), чем в группе GM-CSF (5,7 %; 95 % ДИ 1,9–9,5%). Медиана общей выживаемости составила 23,3 мес. (95 % ДИ 19,5–29,6 мес.) в группе T-VEC и 18,9 мес. (95 % ДИ 16,0–23,7 мес.) в группе GM-CSF (отношение рисков 0,79; 95 % ДИ 0,62–1,00; р = 0,051). Эффективность T-VEC была наиболее высокой у пациентов с IIIB, IIIC и IV M1a стадиями и у пациентов, не проходивших ранее лечения.

Препарат продолжает активно изучаться, но интерес к нему снижается в связи с последними публикациями. Так, в сентябре 2021 года обнародованы результаты мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования MASTERKEY-265 (NCT02263508), в котором изучена эффективность talimogene laherparepvec в сочетании с пембролизумабом в лечении нерезектабельной меланомы IIIB–IVM1c. Добавление виротерапии к терапии пембролизумабом не повысило выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, хотя разница в медиане выживаемости без прогрессирования составила 5,8 мес. Исследование приостановлено. В более ранних публикациях, где анализировалась общая частота ответа, результаты были более обнадеживающими. Интересно, что в данном исследовании участвовали и российские ученые.

Сейчас другое мультицентровое исследование II фазы (NCT02366195), в котором тоже принимают участие 3 российских медучреждения и 50 российских пациентов, близится к завершению.

Изначально разработчики надеялись расширить перечень показаний к применению препарата. Так, несколько лет назад изучалась эффективность препарата в лечении рака поджелудочной железы, молочных желез и колоректального рака, но только в клинических испытаниях I фазы. Будут ли они продолжены, пока неясно. Проведено также клиническое испытание II фазы, где изучено применение talimogene laherparepvec в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи. В 2010 году была начата III фаза испытаний, но она была прервана компанией Amgen в связи с изменением представлений о плоскоклеточном раке головы и шеи. Возможно, это решение было связано с появлением предположений о роли вируса герпеса как фактора риска развития данного рака.

В Китае проводятся клинические исследования эффективности препарата Oncorine в лечении канцероматоза брюшины и злокачественного асцита.

В том же 2015 году было получено разрешение на проведение III фазы клинических испытаний препарата Pexa-Vec (JX-594). Это препарат на основе рекомбинантного штамма вируса осповакцины, у которого для уменьшения реактогенности удален ген тимидинкиназы и встроен ген GM-CSF человека. Он предназначен для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Клинические испытания III фазы проходят в нескольких десятках стран в 86 больницах.

В Латвии был разработан «Ригвир» – препарат живого, не патогенного для человека, не генномодифицированного, но «обученного» – по словам разработчиков – энтеровируса группы ECHO. Центр виротерапии в Латвии предлагает пройти лечение препаратом пациентам с меланомой и многими другими онкологическими заболеваниями. Препарат не был одобрен FDA, но зарегистрирован в Латвии, Грузии, Армении и Узбекистане. При этом в латвийских и российских СМИ «Ригвир» описывается как новейший способ лечения опухолей, который стремительно поражает опухолевые клетки, не затрагивая здоровые.

Распространение «Ригвира» в Латвии в марте 2019 года было временно прекращено: его производители неоднократно нарушили законодательство о рекламе.

В СМИ о «Ригвире» рассказывается как об уникальной «разработке советских ученых», которая лечит очень многие виды рака. При этом сообщается об одном побочном эффекте – «слегка повышенная температура». Если внимательно проанализировать данные о препарате, представленные на официальном сайте латвийского центра виротерапии, а также изучить историю его применения, становится ясно: под современное определение виротерапии его применение не подпадает: препарат содержит не генномодифицированный энтеровирус. Да и заявленная производителями эффективность препарата может быть далека от правды.

Но на этом список препаратов, выпущенных на рынок, заканчивается. Подавляющее большинство исследований было проведено на животных и культурах тканей. Клинические исследования в основном находятся в I или II фазе. Так, на момент написания материала в Clinicaltrials.gov зарегистрировано 116 исследований виротерапии, и только 18 из них – исследования III и IV фазы.

Есть ли российские разработки?

В России пытаются создать свои препараты для виротерапии. Так, в новосибирском Академгородке проводятся исследования на мышах по оценке эффективности вируса Зика в отношении клеток человеческой глиобластомы. Поучаствовать в исследовании пациентам пока невозможно: его эффективность и безопасность не до конца оценены даже на мышах, поэтому речи о переходе к тестированию на людях пока не идет. Кроме того, исследователи не сообщают данные о генных модификациях вируса. Сейчас эти исследования скорее относятся к фундаментальной науке, нежели представляют собой прикладную разработку.

В сентябре 2018 года Российский научный фонд со ссылкой на «Медвестник» написал, что первые российские препараты для виротерапии «могут быть выпущены уже через 2–3 года». Довольно смелое заявление – с учетом того, сколько времени в действительности занимает проведение всех фаз клинических испытаний до вывода препарата на рынок. Более сотни пациентов с терминальными стадиями рака яичников, глиобластомы, рака толстой кишки прошли виротерапию «в экспериментальном порядке» в Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, сообщалось в статье. Работа была поддержана грантом. Главный научный сотрудник института чл.-корр. РАН, профессор Петр Чумаков сообщил, что им удалось добиться «если не выздоровления, то длительной ремиссии заболевания». Он рассказал также, что для создания препаратов используются 15 энтеровирусов, вирус Сендай, известный как вирус парагриппа мышей 1-го типа, и некоторые другие, а также «полностью синтетические вирусы, эксперименты с которыми пока не ведутся на людях».

В июне 2020 года Петр Чумаков дал интервью изданию RT, в котором заявил, что под его руководством при поддержке Минздрава и Минобрнауки созданы российские препараты для виротерапии и что должны начаться доклинические испытания в институте имени Смородинцева в Санкт-Петербурге. Он предположил, что на эти испытания потребуется 5–6 мес., а уже в начале 2021 года они могут быть закончены и начнутся переговоры о начале клинических испытаний. Ученый сообщил, что свой метод разработчики уже опробовали на нескольких пациентах. Однако, как он признался, хорошие результаты получены не у всех: «…каждый конкретный вирус нашей панели действует только на 15–20 % пациентов. Остальные оказываются к вирусу устойчивы. Однако у нас есть много разных вирусов, и мы можем подобрать свой для любого пациента». Петр Чумаков пояснил, что в институте ведется разработка тестов, которые будут основаны на обычной биопсии и смогут быстро показать, к какому вирусу опухоль чувствительна.

Увы, обнаружить на PubMed публикации о результатах проведенных этим коллективом клинических исследований II–III фазы не удалось. В российских же журналах обнародованы в основном данные исследований на культурах клеток и экспериментов на животных. Так, в одной из работ выявлена выраженная онколитическая и репликационная активность вируса Коксаки A7 и полиовируса 1-го типа при тестировании в модели культур клеток глиобластом, инфицированных вирусами in vitro, а также in vivo, в модели подкожных опухолевых ксенотрансплантатов на мышах с иммунодефицитом. Вирус Коксаки В5 вызывал лишь частичное сокращение числа опухолей, а Коксаки A9 не влиял на опухолеобразование.

Как пишет в своей статье Сергей Нетесов, член-корреспондент РАН, сотрудник Новосибирского государственного университета, с 1998 по 2003 год в Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» силами лаборатории автора статьи был получен вариант аденовируса 5-го серотипа с полностью удаленным геном Е1В и частично – геном Е1А. Препарат на его основе был назван канцеролизином. Он был проведен через полный цикл доклинических испытаний под руководством профессора ГНЦ ВБ «Вектор» А.Н. Сергеева. На основе их результатов канцеролизин был допущен к клиническим испытаниям I фазы, которые в 2007 году прошли в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с участием 8 пациентов-добровольцев. Испытания показали хорошую переносимость пациентами канцеролизина, а в двух случаях наблюдался и лечебный эффект, несмотря на то что у всех пациентов была IV стадия болезни. К сожалению, пишет автор, денег на последующие испытания в те годы так и не было выделено, а позднее это утратило актуальность из-за публикаций о разработке онколитических вирусов следующих поколений.

Судя по всему, энтузиазм по поводу создания российского препарата для виротерапии несколько преждевременен. Возможно, однако, что этому помешал другой вирус, всем уже известный. Но в российских СМИ использование онколитических вирусов называют многообещающим подходом.

В России ни один из препаратов для виротерапии (ни российского, ни иностранного происхождения) зарегистрирован не был, соответственно, виротерапия не включена в клинические рекомендации и стандарты лечения.

Что мешает внедрению виротерапии в рутинную практику?

Малое количество препаратов, зарегистрированных за рубежом, и отсутствие зарегистрированных российских препаратов – следствие того, что разработка качественного и безопасного препарата виротерапии очень сложна.

Эффективность действия вируса определяется количеством вводимых в организм вирусных частиц. Виротерапия становится эффективной, если количество вирусных частиц достигает «виремического порога». Он рассчитывается с учетом механизма действия отдельного вируса и факторов, ограничивающих поступление вируса в ткань опухоли. Вот лишь некоторые из них:

  • секвестрация вирусных частиц в печени и селезенке;
  • нейтрализация вирусов нормальными иммунными механизмами и возможность развития системного воспаления;
  • необходимость в селективном связывании вирусных частиц с эндотелиоцитами сосудов опухоли;
  • ограниченная проницаемость тканевых барьеров.

Все эти ограничения означают, что генная модификация используемых вирусов необходима. В арсенале исследователей есть несколько вариантов модификации вирусных частиц для повышения эффективности виротерапии:

  • помещение вирусной частицы в специальный «переносчик», в качестве которого могут выступать прогениторные клетки мезенхимальной природы, иммунные клетки, липосомные образования, оксид графена или полимерные материалы. Наличие переносчика обеспечивает наилучшую доставку вируса непосредственно в ткань опухолей и одновременно с тем – минимальное число системных побочных эффектов;
  • изменение генома вируса для повышения его тропности к ткани конкретной опухоли, введение дополнительных факторов вирулентности;
  • внедрение в геном вирусных частиц отдельных генов-репортеров. Они позволяют отслеживать распределение вируса в организме и изучать процент его секвестрации в ткани опухоли и экскреторных органах. Исследованиями показана эффективность введения гена симпортера йодида натрия, благодаря которому распределение вируса в организме можно в дальнейшем отслеживать посредством КТ или ОФЭКТ;
  • введение вместе с вирусными частицами непатогенных бактерий, предварительное применение иммуномодуляторов и ингибиторов системы комплемента для ограничения системного противовирусного ответа и предотвращения развития системного воспаления в ответ на введение вируса.

Еще одним ограничительным фактором может стать развитие резистентности опухоли к виротерапии. Пока нет данных о развитии перекрестной резистентности между вирусами, применяемыми для виротерапии, и другими противоопухолевыми средствами. Данных о развитии резистентности непосредственно к препаратам виротерапии также нет – возможно, ввиду недостаточного числа крупных клинических исследований.

Как проводится виротерапия?

В основном препараты онколитических вирусов вводятся локально, внутрь опухоли. Например, упомянутый выше Imlygic вводят непосредственно в очаги меланомы. Такой способ позволяет контролировать дозу вводимого вируса и максимально увеличить количество вирусных частиц непосредственно в ткани опухоли. Прямое введение онколитического вируса в ткань опухоли снижает вероятность развития общего противовирусного иммунного ответа, что также способствует сохранению эффективной концентрации вируса в ткани опухоли.

Для множественных и труднодоступных опухолей локальное введение препарата невозможно. В таком случае используется системная виротерапия с внутривенным введением препаратов. Ограничивают эффективность системного введения уже описанные выше факторы: неравномерное распределение в системном кровотоке, нормальный противовирусный иммунный ответ и развитие генерализованных побочных эффектов.

Реже для доставки препарата виротерапии в организм в исследованиях используются такие методы, как подкожное и интраперитонеальное введение. Предполагается, что внутриполостное (интраперитонеальное или интраплевральное) введение может стать особенно эффективным для лечения опухолей органов брюшной полости, грудной полости и малого таза. Рассматривался вариант интратекального введения препарата для лечения пациентов с мультиформной глиобластомой.

Насколько опасны побочные эффекты виротерапии?

Наиболее часто при виротерапии возникают гриппоподобный синдром, локальные неприятные ощущения в месте инъекции, гематологические нарушения с панцитопенией и нарушение функции печени. Например, при терапии Imlygic у участников клинического исследования чаще наблюдались усталость, озноб, лихорадка, тошнота, гриппоподобные симптомы и боль в месте инъекции.

Гриппоподобный синдром и местные реакции не представляют опасности и склонны проходить самостоятельно. Но гематологические побочные эффекты были достаточно опасными. Наиболее тяжелым стал лейкоз, развившийся у пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, получавших сложную схему противоопухолевой терапии.

Так оправдан ли энтузиазм последних публикаций?

Виротерапия имеет большой потенциал для дальнейшего изучения и развития. Современные возможности генной инженерии могут помочь преодолеть существующие ограничения и сделать виротерапию успешным дополнительным или даже основным методом противоопухолевой терапии. В то же время ввиду отсутствия убедительных данных о безопасности и эффективности группа препаратов для виротерапии очень малочисленна, и они не могут применяться повсеместно, так как во многих странах не зарегистрированы официально. Внедрения методов виротерапии в российские клинические рекомендации вряд ли стоит ожидать в ближайшее время, но это возможно, если препараты будут зарегистрированы в России.

Однако многие онколитические агенты в настоящее время находятся в стадии разработки, что дает надежду на будущие успехи этого метода. Есть вероятность, что в конечном итоге в арсенале онкологов появится целый новый класс противораковых агентов.

Для сравнения: при использовании стандартных методов лечения медиана выживаемости при глиобластоме не превышает 12 мес.

Treatment using a virus that has been changed in the laboratory to find and destroy cancer cells without harming healthy cells.

A type of virus that infects and lyses (breaks down) cancer cells but not normal cells. Oncolytic viruses can occur naturally or can be made in the laboratory by changing other viruses. Certain oncolytic viruses are being studied in the treatment of cancer. They may make it easier to kill tumor cells with chemotherapy and radiation therapy.

Отметим, что некоторые профессиональные сообщества (например, ASC) и организации (например, NCCN) вообще не дают определения виротерапии. При этом в материале о раке яичников, адресованном пациентам, NCCN о виротерапии рассказывает.

Словарь медицинских терминов MeSH (созданный National Library of Medicine) дает такое определение: онколитическая виротерапия – использование аттенуированных (ослабленных) вирусов в качестве противоопухолевых агентов для избирательного уничтожения раковых клеток (“Use of attenuated viruses as antineoplastic agents to selectively kill cancer cells”). Здесь не упоминается о лабораторной модификации вирусов, однако само понятие аттенуации подразумевает лабораторное воздействие, поскольку аттенуацией называется искусственное ослабление вирулентности. Год введения термина в словарь – 2006.

Впервые влияние вирусных инфекций на опухоли было замечено в начале ХХ века. В 1904 году описан иммуносупрессивный эффект вируса гриппа при миелоидном лейкозе. Первое полномасштабное клиническое исследование эффективности виротерапии было проведено в 1956 году с использованием «дикого» типа аденовируса у 30 пациентов с раком шейки матки, но в нем не было получено убедительных доказательств замедления прогрессирования опухоли и влиянии виротерапии на выживаемость пациентов.

Исследования онколитической активности вирусов получили дальнейшее развитие в 1950–1970-х годах. Так, было обнаружено, что у перенесших корь больных лимфомой Беркитта наблюдается улучшение состояния. Увы, эффект был недолгим.

Началом новой эры онколитической виротерапии можно считать 1991 год, когда был разработан генномодифицированный вирус простого герпеса 1-го типа со сниженной нейротоксичностью и измененным геном тимидинкиназы. Такой модифицированный вирус селективно размножался в культуре клеток глиомы и уничтожал их, а также оказывал значительный противоопухолевый эффект в экспериментах на мышах с имплантированными человеческими глиомами.

Колонка редакции
Камолов Баходур Шарифович
Камолов Баходур Шарифович
Главный редактор
Потерянные и забытые
Потерянные и забытые
И снова о документе, который уже больше года никому не дает покоя – приказе №116н – порядке оказания онкологической помощи взрослым, который начал действовать с 2022 года. В адрес этого документа высказано так много замечаний и организаторами здравоохранения, и руководителями лечебных учреждений, и рядовыми врачами, что, казалось бы, говорить больше не о чем. К сожалению, это не так: тема оказалась неисчерпаемой. Эксперты фонда «Вместе против рака» тоже и уже не раз давали оценки новому порядку. Сегодня хочу остановиться на одном аспекте, имеющем колоссальную важность: речь пойдет о двух категориях онкологических больных, которым не нашлось места в новом порядке. Фактически о них просто забыли. Однако не забыл о них следственный комитет. Как раз на днях «Медицинская газета» осветила уголовное дело в отношении врача-хирурга, выполнившего спасительную резекцию ректосигмоидного отдела толстой кишки.

Если человека нельзя вылечить, то это не значит, что ему нельзя помочь

Таков основной посыл паллиативной помощи. Однако ее возможности ограничены: в частности, для онкологических пациентов не предусмотрена хирургическая помощь. Равно как не предусмотрена она и соответствующим порядком онкологической помощи. Речь о пациентах с распространенным раком, которые не могут быть прооперированы радикально, но нуждаются в паллиативном хирургическом вмешательстве. Такая помощь обеспечивает более высокое качество дожития, например, онкобольных с кишечной непроходимостью, кровотечениями при распространенном процессе, с нарушением оттока мочи, скоплением жидкости в плевральной или брюшной полости и т. д. Химиотерапевты не могут без стабилизации состояния провести таким пациентам лекарственное лечение. В специализированных онкологических учреждениях симптоматическая хирургия не предусмотрена. Да и вообще система паллиативной помощи не подразумевает хирургию. В неспециализированных учреждениях таких пациентов теперь тоже не ждут, если стационар не включен в региональную систему маршрутизации онкобольных.

С вступлением в силу приказа №116н такой больной может быть госпитализирован в многопрофильный стационар только как неонкологический пациент. Чтобы не нарушать никакие порядки и получить оплату за данный клинический случай, врачи вынуждены хитрить и фантазировать, выдумывая обоснования для госпитализации.

Часть людей обращается за такой помощью в частные клиники. Еще часть – в хосписы и паллиативные отделения, но вот только там нет хирургии. Таким образом, сформировалась когорта онкобольных, на которых действие нового порядка не распространяется. Подсчитать число таких пациентов сложно, так как теперь они находятся вне зоны внимания онкослужбы.

Между небом и землей

Ситуация вокруг этих больных нередко обрастает и дополнительными сложностями, которые недавно освещала наша редакция по результатам большого аналитического исследования, посвященного вопросам паллиативной помощи в России.

Во-первых, не все онкологи сообщают пациенту, что возможности лечения заболевания исчерпаны. Из-за этого не выдают направление в специализированные паллиативные отделения или хосписы. А некоторые просто не знают, что требуется дополнительное заключение. И складывается ситуация, когда пациент не получает онкологическое лечение, поскольку показаний уже нет, но и нет возможности получить паллиативную помощь, поскольку отсутствует направление от врача-онколога. Но наиболее важно то, что в контексте хирургической паллиативной помощи такие пациенты попросту вне курации обеих служб, т. е. без гарантий и помощи.

Во-вторых, имеются интересные особенности в преемственности онкологической и паллиативной помощи, а именно: странное «блуждание» пациентов между паллиативом и онкологией. Это обусловлено тем, что сопроводительная терапия в онкологическом секторе, в том числе уход за пациентом, обезболивание, устранение тошноты и рвоты, толком не регулируется и не оплачивается по программе госгарантий. Поэтому тяжелые, фактически умирающие от осложнений, пациенты попадают в паллиатив. А там при грамотном подходе буквально оживают и возвращаются в онкологические учреждения, чтобы продолжить основное лечение. С клинической точки зрения это нонсенс.

Сопровожден до осложнений

Означенные проблемы онкослужбы дали почву для появления другой когорты онкологических пациентов, оказание помощи которым не предусмотрено ни новым минздравовским порядком, ни иными нормативными актами, регулирующими данную сферу здравоохранения.

Я говорю о тех, кто нуждается в сопроводительной терапии осложнений, наступающих во время лечения онкологических заболеваний. По большому счету к их числу относятся все 100% онкобольных, поскольку те или иные неблагоприятные последствия «химии» возникают у каждого. Таких состояний много: тошнота, рвота, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, инфекции, мукозиты, болевой синдром и т. д.

Да, онкологи назначают пациентам препараты, снижающие негативные проявления последствий химиотерапии, в частности противорвотные средства. Но, во-первых, такие препараты покупаются обычно за средства пациентов, во-вторых, состояния могут быть куда более серьезными, они не снимаются приемом таблетированных лекарств и требуют проведения инфузионной либо иной терапии в стационарных условиях. Однако попасть туда не так просто. В онкологической службе вся помощь исключительно плановая, поэтому онкобольной с осложнениями может поступить только в общелечебную сеть, где не всегда знают, как помочь пациенту с диагнозом «онкология» в случае резкого снижения гемоглобина, высокого лейкоцитоза и пр.

Иными словами, из поля зрения авторов порядка оказания онкологической помощи и разработчиков клинических рекомендаций выпала не просто группа больных, а целый раздел лечения. Хотя справедливости ради надо сказать, что «проведение восстановительной и корригирующей терапии, связанной с возникновением побочных реакций на фоне высокотоксичного лекарственного лечения» предусмотрено как одна из функций онкологических учреждений, однако соответствующих условий для реализации нет.

До сих пор нет ни отдельного тома клинических рекомендаций по сопроводительной терапии осложнений онкологических заболеваний, ни соответствующих разделов в профильных клинических рекомендациях по злокачественным новообразованиям, за редким исключением, которое еще больше подтверждает правило. А коль скоро нет клинических рекомендаций по оказанию данного вида медицинской помощи, нет и тарифов на него. А если нет тарифов, медицинские организации не могут заниматься сопроводительной терапией осложнений онкологических заболеваний. Круг замкнулся.

Безусловно, некая положительная тенденция к решению этой проблемы есть. Для начала в последние годы она довольно активно обсуждается. Кроме того, с 2023 года введен подход по использованию коэффициента сложности лечения пациента (КСЛП), который «удорожает» базовый тариф, доплата предназначена для возмещения расходов на сопроводительную терапию. Однако механизм крайне выборочно покрывает препараты, используемые для лечения осложнений, да и сумма в 16–18 тыс. руб. зачастую меньше реальных расходов.

Если бы данный вид медицинской помощи нашел полноценное отражение в клинических рекомендациях и новом порядке, это позволило бы создать в онкодиспансерах отделения сопроводительной терапии, которые принимали бы пациентов с осложнениями в режиме 24/7, в том числе по экстренным показаниям.

Что же происходит в реальности? То же, что и в случае с первой категорией онкобольных: человек сам приобретает нужные препараты и (или) ищет врача или медсестру, которые готовы ему помочь. Какими в случае неблагоприятных событий могут быть юридические последствия такой помощи «по договоренности», несложно представить.

21/03/2023, 12:05
Комментарий к публикации:
Потерянные и забытые
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Мираж цифровизации
Мираж цифровизации
Внедрение IT-технологий в работу системы здравоохранения абсолютно необходимо, в этом нет сомнений. Сомнения вызывает лишь подход к реализации этого намерения, конкретно – тот кавалерийский наскок, с которым государство взялось за информатизацию и цифровизацию медицинской отрасли, не рассчитав ни свои силы и возможности, ни силы и возможности субъектов РФ и конкретных медицинских организаций. В итоге заявленные сроки реализации ряда важных разделов информатизации и цифровизации здравоохранения отодвигаются. Конструкции красиво описанной «единой цифровой экосистемы здравоохранения» по мере приближения к ней оказываются миражом. А часть из тех компонентов «цифровой экосистемы», которые уже готовы и внедрены, тоже нельзя назвать полностью проработанными.

Звучит красиво – «цифровая экосистема»

Фундамент будущего цифрового здравоохранения был заложен еще в 2011 году с утверждения концепции единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения (ЕГИСЗ). А через несколько лет Минздрав России презентовал федеральный проект «Создание единого цифрового контура (ЕЦК) в здравоохранении на основе ЕГИСЗ». Срок реализации проекта – 2019–2024 годы, консолидированное финансирование проекта оценивается в 177 млрд руб.

Так называемая цифровая экосистема здравоохранения предполагает не только объединение всех потоков медицинской информации в ЕГИСЗ, но и появление большого количества сервисов для медицинского сообщества и пациентов: электронный документооборот, телемедицинские технологии, электронная запись к врачу, оформление электронных рецептов и автоматизированное управление льготным лекарственным обеспечением, программы поддержки принятия врачебных решений и т. д.

Благодаря всем этим техническим инновациям, как указывает регулятор, будет обеспечено «повышение эффективности функционирования системы здравоохранения».

Правильные цели, верные задачи. А что мы имеем на пятом году работы над решением этих задач?

Старт без финиша

Начнем с единого цифрового контура медицинской отрасли. Создание федеральной информационной сети ЕГИСЗ, у которой есть разные подсистемы – федеральный регистр медицинских работников, федеральный реестр медорганизаций, федеральная регистратура и т. д., – движется медленно, а внедрение дается тяжело. Медицинские организации элементарно не готовы ни морально, ни технически к новой тяжеловесной системе. В 2021 году, чтобы хоть как-то загнать участников в систему, подключение к ЕГИСЗ сделали даже лицензионным требованием.

В 2019 году Минздрав России инициировал разработку вертикально-интегрированных медицинских информационных систем (ВИМИС) по основным профилям: онкология, акушерство и гинекология, профилактическая медицина, сердечно-сосудистые заболевания и инфекционные заболевания. По замыслу регулятора, это должен быть эффективный механизм управления профильными службами, а также мониторинга оказания медицинской помощи и ее качества. Платформы ВИМИС предполагалось инкорпорировать в ЕГИСЗ.

Так вот, окончание работ по созданию всех ВИМИС было запланировано на 2020 год. 19 июня 2020 года министр здравоохранения России Михаил Мурашко сообщил, что ВИМИС «Онкология» разработана и готовится к апробации. На самом деле, если остальные четыре ВИМИС в той или иной мере уже функционируют, то по онкологии окончание работы над проектом отодвигалось сначала до 2021 года, затем до 2022 года и до сих пор не произошло.

Притом изначально в ВИМИС «Онкология» должны были входить траектории деятельности врача, системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР) и некоторые другие. Однако в 2020 году многие сложные составляющие ВИМИС, в том числе СППВР, были исключены из технического задания. В таком упрощенном виде ВИМИС стала большой МИС, работающей просто-напросто на сбор данных.

Исполнить нельзя, но обязаны

Почему от сложных блоков в ВИМИС избавляются? Возможно, потому что разработка таких алгоритмов крайне сложна, а результаты нелицеприятны.

В 2022 году фонд «Вместе против рака» запустил свою программу поддержки принятия врачебных решений по диагностике и лечению рака предстательной железы. Наши специалисты трудились над ней около полугода большой командой. И это только одна локализация рака. Между тем в рубрикаторе Минздрава России уже более 80 клинических рекомендаций по онкозаболеваниям, и, чтобы под каждую нозологию сформировать СППВР, нужны большие затраты времени и сил.

Кроме того, дело не ограничивается клиническими рекомендациями: кроме них, есть стандарты медпомощи, тарифы, клинико-статистические группы – и все эти профессиональные, правовые и финансовые нормы должны быть увязаны между собой. По факту же они не гармонизированы, многие положения клинических рекомендаций по тем или иным причинам не попали в стандарты и далее в тарифную программу. Не исключено, что именно поэтому СППВР убрали из задач ВИМИС: любая система поддержки принятия врачебных решений высвечивает разобщенность профессиональных норм и финансовой регуляторики.

Последнее является серьезной проблемой. При выборе тактики оказания медицинской помощи пациенту врачи должны руководствоваться клиническими рекомендациями, в то же время они знают, что если назначат лечение, которое не вошло в стандарты и тарифы, то больнице оно не будет оплачено фондом ОМС. Таким образом, с принятием закона о клинических рекомендациях врачи оказались в ловушке: исполнить их невозможно, а не исполнить нельзя.

После долгой пробуксовки в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина проект ВИМИС «Онкология» не так давно попал в ЦЭККМП Минздрава России. Это вселяет надежду на упорядочивание системы, ведь центр в настоящее время призван играть лидирующую роль в подготовке и экспертизе всей цепочки норм: клинреки – номенклатура медуслуг – стандарты медпомощи – КСГ. В разработку ВИМИС, помимо больших денег (более 2,3 млрд руб.), вложены и многолетние ожидания, в том числе о создании адекватного канцер-регистра. Отрасль, без сомнения, требует корректной систематизации и информатизации, но итогового результата пока нет.

Что еще смущает? Даже правовой статус и конкретный функционал ВИМИС до сих пор не определены. Положения о ВИМИС должны были войти в новый нормативный акт о ЕГИСЗ, однако в утвержденном документе норм о ВИМИС нет.

Телерисковая зона

Еще один цифровой продукт, предусмотренный к внедрению в рамках информатизации отрасли, – телемедицинские технологии, которые используются для консультирования в режиме «врач-врач» либо «врач-пациент», а также для дистанционного мониторинга за состоянием здоровья пациента. Какие здесь плюсы и минусы? Телемедицинские технологии привязаны к системе ЕГИСЗ: таким образом, каждый участник процесса распознан через единую систему идентификации и аутентификации (ЕСИА) и имеет цифровые подписи. Врач должен быть зарегистрирован в федеральном реестре медработников, а клиника – в федеральном реестре медорганизаций. Это, с одной стороны, правильно, но с другой – сложно исполнимо, особенно если речь идет о частном секторе здравоохранения. Да и пациенты в большинстве своем хотят куда более простых решений.

Кроме того, это не вопрос одного дня! Между тем регуляторика по телемедицине вступила в силу в январе 2018 года без какого-либо переходного периода. Тогда ни одна медицинская организация не была готова к этому технически, ведь требуется обеспечить защиту персональных данных пациента, передачу информации в федеральные регистры и реестры и т. д. Таким образом, приказ Минздрава о телемедицине в одночасье сделал противозаконной всю ту телемедицину, что была и довольно успешно практиковалась до 2018 года. Да и сейчас спустя 5 лет совершенно нельзя сказать, что клиники, врачи и пациенты готовы к новому формату.

Кроме технических сложностей, нормативные акты предусматривают жесткие ограничения по функционалу сервиса. Например, без очного приема врач не может поставить диагноз и назначить лечение, хотя на сегодняшний день возможности медицины и запрос пациентов шире. Уже не первый год пытаются ввести «человеческую» телемедицину на экспериментальных территориях. Это так называемые цифровые песочницы, но пока все эти задумки тоже на мели. Возможно, и потому, что многие против того, чтобы одним было можно то, что всем другим нельзя.

В итоге с 2018 года развитие телемедицины буксует, на текущий момент – это зона повышенного правового риска при одновременно больших вложениях ресурсов и высокой вероятности негатива со стороны пациентов. Телемедицина востребована и в среде врачей, однако для обращения к коллеге за помощью врачу не требуется ни ЕСИА, ни ЭЦП. Он просто возьмет телефон и позвонит. Или напишет. Теневая телемедицина еще долгие годы будет превалировать, пока условия не станут реально приемлемыми для ее участников.

Сделаем выводы из сказанного. Много и красиво говорится об информатизации отрасли, телемедицине, использовании искусственного интеллекта, но все это внедряется где-то на Олимпе, а внизу, у его подножия, ни врачи, ни клиники, ни пациенты пока не могут пользоваться всеми этими инновациями в полной мере.

К печальным выводам пришла и Счетная палата РФ в начале 2021 года. Аудиторы констатировали, что федеральная программа по созданию ЕЦК не поможет сократить временные затраты медработников, не обеспечивает высокое качество, полноту и достоверность информации о состоянии здоровья пациента, а также оптимальную маршрутизацию.

14/03/2023, 14:02
Комментарий к публикации:
Мираж цифровизации
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя
Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя
29 июня 2022 года вступил в силу долгожданный федеральный закон, допускающий применение препаратов офф-лейбл (вне инструкции) у детей. Это вконец оголило правовую неурегулированность взрослого офф-лейбла, однако детский вопрос, казалось бы, теперь успешно решен…

Рано обрадовались

В реальности под громкие фанфары закон вступил в силу – но работать так и не начал. Не помогло и распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р, определившее перечень заболеваний, при которых допускается применение препаратов офф-лейбл (вступило в силу одновременно с законом).

Фактическую невозможность применять препараты офф-лейбл у детей Минздрав России признал буквально на днях. Почему так случилось?

Во-первых, до сих пор не утверждены стандарты медпомощи, в которые теперь допустимо включать препараты офф-лейбл. Стандарты старательно маринуются в недрах Минздрава – в том числе по причине номер два: не утверждены требования, которым должны удовлетворять препараты для их включения в стандарты медпомощи и клинические рекомендации. Требования же должно утвердить правительство, точнее должно было утвердить уже к моменту вступления закона в силу.

Закон не работает, но это закон?

По всей видимости, нормотворцам непросто вернуть джинна в бутылку. Текущие клинические рекомендации для детей содержат назначения офф-лейбл (#), притом онкогематологические содержат их в избытке. Как известно, для детской онкогематологии использование препаратов офф-лейбл критично, это 80–90% всех назначений.

И пока на высоких трибунах решаются все эти дилеммы, потенциал закона достиг плинтуса и одновременно потолка абсурда.

В отношении взрослых ведомство, как заезженная пластинка, повторило пассаж о правомерности таких назначений через врачебную комиссию. Опустим «правомерность» такого подхода, не так давно мы приводили подробные контраргументы.

Важно другое – что делать врачам, а главное детям? На этом месте патефон затих, оставив ряд резонных вопросов:

  • Зачем принимали закон, если было можно через ВК?
  • Почему сейчас нельзя, несмотря на вступление закона в силу и наличие препаратов офф-лейбл в клинических рекомендациях?
  • Зачем принимали закон, если он только ухудшил положение врачей и пациентов?
  • Как врачам и детям дождаться требований и стандартов медицинской помощи?

Хотели как лучше, а получилось как всегда

Очевидно, проблема не в самом законе, а в некорректной юридической технике реализации правовых норм. Огрехи в этом должны компенсироваться своевременными и адекватными действиями регулятора.

Неготовность стандартов ко «времени Ч» была предопределена. Даже если бы правительство своевременно утвердило требования к препаратам офф-лейбл, подготовить и принять стандарты за один день – невозможно. Соответственно, заранее была ясна и необходимость переходного периода, в котором, например, было бы допустимо назначать препараты вне инструкции в соответствии с клиническими рекомендациями до момента принятия требований и стандартов медпомощи. Но такой период никто не предусмотрел.

И даже эти упущения регулятор мог бы худо-бедно компенсировать своими разъяснениями при условии, что они устраняют пробел и решают возникшую проблему. Минздрав же, фактически признавая регуляторную ошибку, поставил в тупик субъекты здравоохранения и безвременно переложил на них ответственность за любые действия в ситуации неопределенности.

Налицо казус законодателя. Блестящая инициатива центра им. Димы Рогачева и вице-спикера Госдумы Ирины Яровой, принятый в декабре 2021 года прогрессивный закон – а в итоге ухудшение (!) условий в отрасли. Вместо шага вперед – шаг назад, вместо новых возможностей – потеря старых. И все сходится, и никто не виноват. И Минздрав вполне справедливо пишет, что при отсутствии стандартов возможность назначения препаратов офф-лейбл детям отсутствует.

29/08/2022, 19:47
Комментарий к публикации:
ТАСС
Страница редакции
Обсуждение
Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Актуальное
все