Вверх
Оставить отзыв
Только для врачей

«К заключениям из частных клиник относятся крайне скептически» Что нужно знать об отсрочке от мобилизации по болезни?

/

Сколько стоит честь врача? Недорого. О перспективах защиты медработниками чести и достоинства в суде

/

На раке решили не экономить. ФФОМС попробует отказаться от оплаты высокотехнологичного лечения онкологии по тарифам, утвержденным Минздравом РФ

/

«Осуждение врачей за убийство войдет в историю». Дело работников калининградского роддома плачевно скажется на всей отрасли здравоохранения

/

Применение препаратов off-label у детей «формально заморожено» до вступления в силу клинических рекомендаций и стандартов медпомощи

/

А полечилось как всегда. Закон о назначении детям «взрослых» препаратов дал неожиданный побочный эффект

/

Как в России лечат рак молочной железы? Минздрав России опубликовал новые стандарты медицинской помощи при раке молочной железы у взрослых

/

ФСБ расследует «финансирование» российских медработников иностранными фармкомпаниями

/

В России вступили в силу положения о лечении детей препаратами офф-лейбл

/

Готовы ли мы к импортозамещению онкологических препаратов?

/

Минздрав заявил, что применение препаратов офф-лейбл взрослым возможно по решению комиссии

/

Взрослые остались вне инструкции. Правительство утвердило список заболеваний для применения препаратов off-label

/

«Пока в России оптимизировалось здравоохранение, в мире бешеными темпами развивалась наука»

/

Пациенты не вписываются в тарифы. Эксперты говорят о необходимости изменить подход к формированию расходов на онколечение

/
Исследования
10 ноября 2021
2435

Виротерапия: генная инженерия на службе у онкологии

Автор: Фонд «Вместе против рака», «Медач»
Виротерапия: генная инженерия на службе у онкологии
Виротерапия – один из относительно новых методов лечения рака, принципиально не похожий на стандартные (системную и лучевую терапию, хирургию). Метод называют многообещающим, но результаты исследований пока не позволяют широко использовать его. Как «работает» виротерапия, почему она еще не вошла в арсенал онкологов и какие сомнительные методы под нее мимикрируют – разбираемся в этом материале.

Долгое время онкология стояла на трех китах – химиотерапии, лучевой терапии и хирургии. Каждый из этих методов помог спасти тысячи жизней, но в своем развитии они уже вышли на плато. Появление таргетной терапии благодаря накоплению знаний о генетических особенностях опухолей во второй половине XX века открыло новые перспективы в лечении онкозаболеваний, хотя и ее возможности все еще достаточно сильно ограничены. Однако генная инженерия вывела на арену борьбы с раком принципиально новые методы. Один из таких методов – виротерапия.

Почему этот метод опять стал предметом обсуждения?

Журнал Lancet недавно назвал виротерапию уникальным подходом к лечению одного из самых тяжелых онкологических заболеваний – злокачественных глиом. А поводом для этого стали недавно полученные обнадеживающие результаты применения метода. В июне 2021 года в Lancet был опубликован комментарий о трех клинических исследованиях. В первом исследовании 20 % пациентов (из 25) прожили более 3 лет после лечения, а у 3 пациентов объем опухоли сократился на 95 % и более. Во втором исследовании виротерапия повысила общую выживаемость, которая достигла 21 % через 24 мес. и сохранялась на этом уровне 36 мес. В последнем исследовании медиана общей выживаемости составила 12,2 мес. (8,0–16,4 мес.), и 4 (36 %) из 11 пациентов были все еще живы через 18 мес. после виротерапии. И хотя все эти исследования – I фазы, их результаты можно считать большим шагом вперед не только в лечении глиом, но и в целом в виротерапии рака, потому что, как мы покажем в этой статье, данный метод переживает свои взлеты и падения и немногие исследования доходят до этапа с участием пациентов.

Что такое виротерапия?

В онкологии вирусы рассматриваются преимущественно как фактор канцерогенеза: например, практически никто уже не оспаривает тот факт, что некоторые типы вируса папилломы человека вызывают рак шейки матки, ануса, вульвы, влагалища, пениса и ротоглотки. Но не так давно оказалось, что вирусы можно использовать и в качестве оружия против рака.

Виротерапия, вирусная терапия, вирусная онколитическая терапия (все эти термины синонимичны) в самом примитивном понимании – это «лечение вирусами», но если попытаться дать строгое определение, то мы увидим, что некоторые нюансы этого понятия до сих пор четко не сформулированы. Так, NCI, с одной стороны, дает такую дефиницию виротерапии: лечение с использованием вирусов, которые были подвергнуты изменению в лабораторных условиях, чтобы приобрести способность находить и разрушать опухолевые клетки, не поражая здоровые клетки. Иначе говоря, согласно этому определению NCI, виротерапия – это лечение исключительно измененными в лаборатории вирусами (и, как мы покажем ниже, под этим изменением подразумевается генетическая модификация). С другой стороны, в определении онколитических вирусов тот же NCI указывает, что они могут возникать естественным путем или могут быть созданы в лаборатории путем изменения других вирусов. Однако в статье об онколитической вирусной терапии NCI подчеркивает, что, хотя к группе онколитических вирусов относятся и вирусы, встречающиеся в природе, и вирусы, модифицированные в лаборатории, на сегодняшний день только один онколитический вирус – генетически модифицированная форма герпесвируса – был одобрен FDA (для лечения меланомы). Получается, что лечение вирусами, встречающимися в природе, не подпадает под современное определение виротерапии, данное NCI, хотя они и могут обладать онколитическими свойствами. Этот вывод имеет принципиальное значение, так как некоторые медицинские центры предлагают пациентам такое лечение.

Вероятно, дело в том, что на заре своего развития виротерапия располагала только этими самыми природными онколитическими вирусами. И хотя определенный противоопухолевый эффект, без сомнения, наблюдался, он был нестойким и недолгим. Проблема заключалась в том, что отсутствие нормального вирус-специфического иммунного ответа закономерно ухудшало состояние пациента, а его наличие, соответственно, сильно ослабляло противоопухолевый эффект. Это завело виротерапию в тупик. После этого идея была на десятилетия забыта, и новый этап в развитии виротерапии наступил только после того, как в игру вступила генная инженерия.

Виротерапия имеет статус официально признанного научного метода – но пока экспериментального. Однако существуют методы лечения, которые тоже называются виротерапией, хотя под это определение не подпадают.

Существует два основных направления генной модификации вирусов для терапии рака. «Трансдукционное нацеливание» должно модифицировать поверхностные белки вириона таким образом, чтобы обеспечить связывание вируса преимущественно с рецепторами, расположенными на поверхности опухолевых клеток. А в результате «нетрансдукционного нацеливания» должна усилиться избирательность репликации вируса на опухолевых клетках.

Считается, что при повреждении опухолевой ткани вирусы запускают сигнальные пути запрограммированной клеточной смерти (например, ERK), индуцируя такие естественные процессы, как аутофагия, апоптоз и некроз, напрямую нарушая метаболизм опухоли и ограничивая ресурсы для ее жизнедеятельности. Также клетки опухоли могут быть повреждены вирусом опосредованно путем ограничения кровоснабжения ткани и усиления иммунного ответа за счет активации системы комплемента, выработки специфических антител и развития неспецифического воспаления.

В последние годы идет активное накопление знаний о том, какие именно процессы протекают в клетках и тканях при виротерапии. В сентябре 2018 года в СМИ было заявлено о том, что ученые смогли в реальном времени наблюдать процесс проникновения онколитического вируса в раковую клетку. Международная группа исследователей из НИТУ МИСиС и University of Calgary (Канада) впервые применили методику прижизненной микроскопии для исследования взаимодействия онколитических вирусов с опухолевыми и здоровыми клетками организма подопытных животных. Исследователи представили технологию, позволяющую наблюдать в режиме реального времени, как ведет себя вирус в тканях живого организма. Результаты работы опубликованы в журнале Molecular Therapy Oncolytics.

Какие препараты для виротерапии существуют?

Несмотря на непростой путь, который прошла виротерапия, прогресс в этой области все-таки привел к созданию препаратов, выпущенных на фармрынок. Знаковым событием в области виротерапии стало одобрение FDA в октябре 2015 года первого препарата для виротерапии – Imlygic (talimogene laherparepvec). Препарат используется для терапии меланомы и представляет собой живой генетически модифицированный вирус простого герпеса 1-го типа, который вводится непосредственно в очаги меланомы, селективно размножается внутри раковых клеток и вызывает их разрушение и гибель.

На данный момент talimogene laherparepvec остается единственным препаратом, получившим разрешение FDA и EMA для применения в клинической практике. Препарат указан в руководстве для пациентов с меланомой, изданном NCCN. В российских клинических рекомендациях по лечению меланомы кожи и слизистых оболочек препарат не упоминается, поскольку в России он не зарегистрирован. Однако Россия участвует в клинических испытаниях этого препарата.

Генные модификации, которым подвергается вирус перед созданием препарата, включают повышение селективности в отношении опухоли и усиление способности влиять на противоопухолевый иммунный ответ за счет выработки колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF). По заявлению сайта drugs.com, точный механизм действия препарата неизвестен.

Talimogene laherparepvec (T-VEC) прошел открытое рандомизированное клиническое исследование III фазы OPTiM (NCT00769704), в котором была доказана его эффективность и безопасность в лечении пациентов с меланомой кожи стадии IIIB–IV (в том числе IV M1a). Пациенты (n = 436) с неоперабельной инвазивной меланомой, которая не поддавалась хирургической резекции, были случайным образом распределены в соотношении 2:1 по двум группам. В 1-й группе пациентам проводили инъекции T-VEC в очаги опухоли, во 2-й группе – подкожные инъекции GM-CSF. Первичной конечной точкой была доля пациентов, у которых зарегистрирован длительный ответ (объективный ответ, наблюдаемый в течение 6 мес. и более без перерывов). Ключевые вторичные конечные точки – общая выживаемость и общая частота получения ответа.

Доля пациентов с длительным ответом была значительно больше в группе виротерапии T-VEC (16,3 %; 95 % ДИ 12,1–20,5 %), чем в группе GM-CSF (2,1 %; 95 % ДИ 0,0–4,5 %); отношение шансов 8,9; p < 0,001). Общая частота ответа также была выше в группе T-VEC (26,4 %; 95 % ДИ 21,4–31,5 %), чем в группе GM-CSF (5,7 %; 95 % ДИ 1,9–9,5%). Медиана общей выживаемости составила 23,3 мес. (95 % ДИ 19,5–29,6 мес.) в группе T-VEC и 18,9 мес. (95 % ДИ 16,0–23,7 мес.) в группе GM-CSF (отношение рисков 0,79; 95 % ДИ 0,62–1,00; р = 0,051). Эффективность T-VEC была наиболее высокой у пациентов с IIIB, IIIC и IV M1a стадиями и у пациентов, не проходивших ранее лечения.

Препарат продолжает активно изучаться, но интерес к нему снижается в связи с последними публикациями. Так, в сентябре 2021 года обнародованы результаты мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования MASTERKEY-265 (NCT02263508), в котором изучена эффективность talimogene laherparepvec в сочетании с пембролизумабом в лечении нерезектабельной меланомы IIIB–IVM1c. Добавление виротерапии к терапии пембролизумабом не повысило выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, хотя разница в медиане выживаемости без прогрессирования составила 5,8 мес. Исследование приостановлено. В более ранних публикациях, где анализировалась общая частота ответа, результаты были более обнадеживающими. Интересно, что в данном исследовании участвовали и российские ученые.

Сейчас другое мультицентровое исследование II фазы (NCT02366195), в котором тоже принимают участие 3 российских медучреждения и 50 российских пациентов, близится к завершению.

Изначально разработчики надеялись расширить перечень показаний к применению препарата. Так, несколько лет назад изучалась эффективность препарата в лечении рака поджелудочной железы, молочных желез и колоректального рака, но только в клинических испытаниях I фазы. Будут ли они продолжены, пока неясно. Проведено также клиническое испытание II фазы, где изучено применение talimogene laherparepvec в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи. В 2010 году была начата III фаза испытаний, но она была прервана компанией Amgen в связи с изменением представлений о плоскоклеточном раке головы и шеи. Возможно, это решение было связано с появлением предположений о роли вируса герпеса как фактора риска развития данного рака.

В Китае проводятся клинические исследования эффективности препарата Oncorine в лечении канцероматоза брюшины и злокачественного асцита.

В том же 2015 году было получено разрешение на проведение III фазы клинических испытаний препарата Pexa-Vec (JX-594). Это препарат на основе рекомбинантного штамма вируса осповакцины, у которого для уменьшения реактогенности удален ген тимидинкиназы и встроен ген GM-CSF человека. Он предназначен для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Клинические испытания III фазы проходят в нескольких десятках стран в 86 больницах.

В Латвии был разработан «Ригвир» – препарат живого, не патогенного для человека, не генномодифицированного, но «обученного» – по словам разработчиков – энтеровируса группы ECHO. Центр виротерапии в Латвии предлагает пройти лечение препаратом пациентам с меланомой и многими другими онкологическими заболеваниями. Препарат не был одобрен FDA, но зарегистрирован в Латвии, Грузии, Армении и Узбекистане. При этом в латвийских и российских СМИ «Ригвир» описывается как новейший способ лечения опухолей, который стремительно поражает опухолевые клетки, не затрагивая здоровые.

Распространение «Ригвира» в Латвии в марте 2019 года было временно прекращено: его производители неоднократно нарушили законодательство о рекламе.

В СМИ о «Ригвире» рассказывается как об уникальной «разработке советских ученых», которая лечит очень многие виды рака. При этом сообщается об одном побочном эффекте – «слегка повышенная температура». Если внимательно проанализировать данные о препарате, представленные на официальном сайте латвийского центра виротерапии, а также изучить историю его применения, становится ясно: под современное определение виротерапии его применение не подпадает: препарат содержит не генномодифицированный энтеровирус. Да и заявленная производителями эффективность препарата может быть далека от правды.

Но на этом список препаратов, выпущенных на рынок, заканчивается. Подавляющее большинство исследований было проведено на животных и культурах тканей. Клинические исследования в основном находятся в I или II фазе. Так, на момент написания материала в Clinicaltrials.gov зарегистрировано 116 исследований виротерапии, и только 18 из них – исследования III и IV фазы.

Есть ли российские разработки?

В России пытаются создать свои препараты для виротерапии. Так, в новосибирском Академгородке проводятся исследования на мышах по оценке эффективности вируса Зика в отношении клеток человеческой глиобластомы. Поучаствовать в исследовании пациентам пока невозможно: его эффективность и безопасность не до конца оценены даже на мышах, поэтому речи о переходе к тестированию на людях пока не идет. Кроме того, исследователи не сообщают данные о генных модификациях вируса. Сейчас эти исследования скорее относятся к фундаментальной науке, нежели представляют собой прикладную разработку.

В сентябре 2018 года Российский научный фонд со ссылкой на «Медвестник» написал, что первые российские препараты для виротерапии «могут быть выпущены уже через 2–3 года». Довольно смелое заявление – с учетом того, сколько времени в действительности занимает проведение всех фаз клинических испытаний до вывода препарата на рынок. Более сотни пациентов с терминальными стадиями рака яичников, глиобластомы, рака толстой кишки прошли виротерапию «в экспериментальном порядке» в Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, сообщалось в статье. Работа была поддержана грантом. Главный научный сотрудник института чл.-корр. РАН, профессор Петр Чумаков сообщил, что им удалось добиться «если не выздоровления, то длительной ремиссии заболевания». Он рассказал также, что для создания препаратов используются 15 энтеровирусов, вирус Сендай, известный как вирус парагриппа мышей 1-го типа, и некоторые другие, а также «полностью синтетические вирусы, эксперименты с которыми пока не ведутся на людях».

В июне 2020 года Петр Чумаков дал интервью изданию RT, в котором заявил, что под его руководством при поддержке Минздрава и Минобрнауки созданы российские препараты для виротерапии и что должны начаться доклинические испытания в институте имени Смородинцева в Санкт-Петербурге. Он предположил, что на эти испытания потребуется 5–6 мес., а уже в начале 2021 года они могут быть закончены и начнутся переговоры о начале клинических испытаний. Ученый сообщил, что свой метод разработчики уже опробовали на нескольких пациентах. Однако, как он признался, хорошие результаты получены не у всех: «…каждый конкретный вирус нашей панели действует только на 15–20 % пациентов. Остальные оказываются к вирусу устойчивы. Однако у нас есть много разных вирусов, и мы можем подобрать свой для любого пациента». Петр Чумаков пояснил, что в институте ведется разработка тестов, которые будут основаны на обычной биопсии и смогут быстро показать, к какому вирусу опухоль чувствительна.

Увы, обнаружить на PubMed публикации о результатах проведенных этим коллективом клинических исследований II–III фазы не удалось. В российских же журналах обнародованы в основном данные исследований на культурах клеток и экспериментов на животных. Так, в одной из работ выявлена выраженная онколитическая и репликационная активность вируса Коксаки A7 и полиовируса 1-го типа при тестировании в модели культур клеток глиобластом, инфицированных вирусами in vitro, а также in vivo, в модели подкожных опухолевых ксенотрансплантатов на мышах с иммунодефицитом. Вирус Коксаки В5 вызывал лишь частичное сокращение числа опухолей, а Коксаки A9 не влиял на опухолеобразование.

Как пишет в своей статье Сергей Нетесов, член-корреспондент РАН, сотрудник Новосибирского государственного университета, с 1998 по 2003 год в Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» силами лаборатории автора статьи был получен вариант аденовируса 5-го серотипа с полностью удаленным геном Е1В и частично – геном Е1А. Препарат на его основе был назван канцеролизином. Он был проведен через полный цикл доклинических испытаний под руководством профессора ГНЦ ВБ «Вектор» А.Н. Сергеева. На основе их результатов канцеролизин был допущен к клиническим испытаниям I фазы, которые в 2007 году прошли в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с участием 8 пациентов-добровольцев. Испытания показали хорошую переносимость пациентами канцеролизина, а в двух случаях наблюдался и лечебный эффект, несмотря на то что у всех пациентов была IV стадия болезни. К сожалению, пишет автор, денег на последующие испытания в те годы так и не было выделено, а позднее это утратило актуальность из-за публикаций о разработке онколитических вирусов следующих поколений.

Судя по всему, энтузиазм по поводу создания российского препарата для виротерапии несколько преждевременен. Возможно, однако, что этому помешал другой вирус, всем уже известный. Но в российских СМИ использование онколитических вирусов называют многообещающим подходом.

В России ни один из препаратов для виротерапии (ни российского, ни иностранного происхождения) зарегистрирован не был, соответственно, виротерапия не включена в клинические рекомендации и стандарты лечения.

Что мешает внедрению виротерапии в рутинную практику?

Малое количество препаратов, зарегистрированных за рубежом, и отсутствие зарегистрированных российских препаратов – следствие того, что разработка качественного и безопасного препарата виротерапии очень сложна.

Эффективность действия вируса определяется количеством вводимых в организм вирусных частиц. Виротерапия становится эффективной, если количество вирусных частиц достигает «виремического порога». Он рассчитывается с учетом механизма действия отдельного вируса и факторов, ограничивающих поступление вируса в ткань опухоли. Вот лишь некоторые из них:

  • секвестрация вирусных частиц в печени и селезенке;
  • нейтрализация вирусов нормальными иммунными механизмами и возможность развития системного воспаления;
  • необходимость в селективном связывании вирусных частиц с эндотелиоцитами сосудов опухоли;
  • ограниченная проницаемость тканевых барьеров.

Все эти ограничения означают, что генная модификация используемых вирусов необходима. В арсенале исследователей есть несколько вариантов модификации вирусных частиц для повышения эффективности виротерапии:

  • помещение вирусной частицы в специальный «переносчик», в качестве которого могут выступать прогениторные клетки мезенхимальной природы, иммунные клетки, липосомные образования, оксид графена или полимерные материалы. Наличие переносчика обеспечивает наилучшую доставку вируса непосредственно в ткань опухолей и одновременно с тем – минимальное число системных побочных эффектов;
  • изменение генома вируса для повышения его тропности к ткани конкретной опухоли, введение дополнительных факторов вирулентности;
  • внедрение в геном вирусных частиц отдельных генов-репортеров. Они позволяют отслеживать распределение вируса в организме и изучать процент его секвестрации в ткани опухоли и экскреторных органах. Исследованиями показана эффективность введения гена симпортера йодида натрия, благодаря которому распределение вируса в организме можно в дальнейшем отслеживать посредством КТ или ОФЭКТ;
  • введение вместе с вирусными частицами непатогенных бактерий, предварительное применение иммуномодуляторов и ингибиторов системы комплемента для ограничения системного противовирусного ответа и предотвращения развития системного воспаления в ответ на введение вируса.

Еще одним ограничительным фактором может стать развитие резистентности опухоли к виротерапии. Пока нет данных о развитии перекрестной резистентности между вирусами, применяемыми для виротерапии, и другими противоопухолевыми средствами. Данных о развитии резистентности непосредственно к препаратам виротерапии также нет – возможно, ввиду недостаточного числа крупных клинических исследований.

Как проводится виротерапия?

В основном препараты онколитических вирусов вводятся локально, внутрь опухоли. Например, упомянутый выше Imlygic вводят непосредственно в очаги меланомы. Такой способ позволяет контролировать дозу вводимого вируса и максимально увеличить количество вирусных частиц непосредственно в ткани опухоли. Прямое введение онколитического вируса в ткань опухоли снижает вероятность развития общего противовирусного иммунного ответа, что также способствует сохранению эффективной концентрации вируса в ткани опухоли.

Для множественных и труднодоступных опухолей локальное введение препарата невозможно. В таком случае используется системная виротерапия с внутривенным введением препаратов. Ограничивают эффективность системного введения уже описанные выше факторы: неравномерное распределение в системном кровотоке, нормальный противовирусный иммунный ответ и развитие генерализованных побочных эффектов.

Реже для доставки препарата виротерапии в организм в исследованиях используются такие методы, как подкожное и интраперитонеальное введение. Предполагается, что внутриполостное (интраперитонеальное или интраплевральное) введение может стать особенно эффективным для лечения опухолей органов брюшной полости, грудной полости и малого таза. Рассматривался вариант интратекального введения препарата для лечения пациентов с мультиформной глиобластомой.

Насколько опасны побочные эффекты виротерапии?

Наиболее часто при виротерапии возникают гриппоподобный синдром, локальные неприятные ощущения в месте инъекции, гематологические нарушения с панцитопенией и нарушение функции печени. Например, при терапии Imlygic у участников клинического исследования чаще наблюдались усталость, озноб, лихорадка, тошнота, гриппоподобные симптомы и боль в месте инъекции.

Гриппоподобный синдром и местные реакции не представляют опасности и склонны проходить самостоятельно. Но гематологические побочные эффекты были достаточно опасными. Наиболее тяжелым стал лейкоз, развившийся у пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, получавших сложную схему противоопухолевой терапии.

Так оправдан ли энтузиазм последних публикаций?

Виротерапия имеет большой потенциал для дальнейшего изучения и развития. Современные возможности генной инженерии могут помочь преодолеть существующие ограничения и сделать виротерапию успешным дополнительным или даже основным методом противоопухолевой терапии. В то же время ввиду отсутствия убедительных данных о безопасности и эффективности группа препаратов для виротерапии очень малочисленна, и они не могут применяться повсеместно, так как во многих странах не зарегистрированы официально. Внедрения методов виротерапии в российские клинические рекомендации вряд ли стоит ожидать в ближайшее время, но это возможно, если препараты будут зарегистрированы в России.

Однако многие онколитические агенты в настоящее время находятся в стадии разработки, что дает надежду на будущие успехи этого метода. Есть вероятность, что в конечном итоге в арсенале онкологов появится целый новый класс противораковых агентов.

Для сравнения: при использовании стандартных методов лечения медиана выживаемости при глиобластоме не превышает 12 мес.

Treatment using a virus that has been changed in the laboratory to find and destroy cancer cells without harming healthy cells.

A type of virus that infects and lyses (breaks down) cancer cells but not normal cells. Oncolytic viruses can occur naturally or can be made in the laboratory by changing other viruses. Certain oncolytic viruses are being studied in the treatment of cancer. They may make it easier to kill tumor cells with chemotherapy and radiation therapy.

Отметим, что некоторые профессиональные сообщества (например, ASC) и организации (например, NCCN) вообще не дают определения виротерапии. При этом в материале о раке яичников, адресованном пациентам, NCCN о виротерапии рассказывает.

Словарь медицинских терминов MeSH (созданный National Library of Medicine) дает такое определение: онколитическая виротерапия – использование аттенуированных (ослабленных) вирусов в качестве противоопухолевых агентов для избирательного уничтожения раковых клеток (“Use of attenuated viruses as antineoplastic agents to selectively kill cancer cells”). Здесь не упоминается о лабораторной модификации вирусов, однако само понятие аттенуации подразумевает лабораторное воздействие, поскольку аттенуацией называется искусственное ослабление вирулентности. Год введения термина в словарь – 2006.

Впервые влияние вирусных инфекций на опухоли было замечено в начале ХХ века. В 1904 году описан иммуносупрессивный эффект вируса гриппа при миелоидном лейкозе. Первое полномасштабное клиническое исследование эффективности виротерапии было проведено в 1956 году с использованием «дикого» типа аденовируса у 30 пациентов с раком шейки матки, но в нем не было получено убедительных доказательств замедления прогрессирования опухоли и влиянии виротерапии на выживаемость пациентов.

Исследования онколитической активности вирусов получили дальнейшее развитие в 1950–1970-х годах. Так, было обнаружено, что у перенесших корь больных лимфомой Беркитта наблюдается улучшение состояния. Увы, эффект был недолгим.

Началом новой эры онколитической виротерапии можно считать 1991 год, когда был разработан генномодифицированный вирус простого герпеса 1-го типа со сниженной нейротоксичностью и измененным геном тимидинкиназы. Такой модифицированный вирус селективно размножался в культуре клеток глиомы и уничтожал их, а также оказывал значительный противоопухолевый эффект в экспериментах на мышах с имплантированными человеческими глиомами.

Колонка редакции
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя
Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя
29 июня 2022 года вступил в силу долгожданный федеральный закон, допускающий применение препаратов офф-лейбл (вне инструкции) у детей. Это вконец оголило правовую неурегулированность взрослого офф-лейбла, однако детский вопрос, казалось бы, теперь успешно решен…

Рано обрадовались

В реальности под громкие фанфары закон вступил в силу – но работать так и не начал. Не помогло и распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р, определившее перечень заболеваний, при которых допускается применение препаратов офф-лейбл (вступило в силу одновременно с законом).

Фактическую невозможность применять препараты офф-лейбл у детей Минздрав России признал буквально на днях. Почему так случилось?

Во-первых, до сих пор не утверждены стандарты медпомощи, в которые теперь допустимо включать препараты офф-лейбл. Стандарты старательно маринуются в недрах Минздрава – в том числе по причине номер два: не утверждены требования, которым должны удовлетворять препараты для их включения в стандарты медпомощи и клинические рекомендации. Требования же должно утвердить правительство, точнее должно было утвердить уже к моменту вступления закона в силу.

Закон не работает, но это закон?

По всей видимости, нормотворцам непросто вернуть джинна в бутылку. Текущие клинические рекомендации для детей содержат назначения офф-лейбл (#), притом онкогематологические содержат их в избытке. Как известно, для детской онкогематологии использование препаратов офф-лейбл критично, это 80–90% всех назначений.

И пока на высоких трибунах решаются все эти дилеммы, потенциал закона достиг плинтуса и одновременно потолка абсурда.

В отношении взрослых ведомство, как заезженная пластинка, повторило пассаж о правомерности таких назначений через врачебную комиссию. Опустим «правомерность» такого подхода, не так давно мы приводили подробные контраргументы.

Важно другое – что делать врачам, а главное детям? На этом месте патефон затих, оставив ряд резонных вопросов:

  • Зачем принимали закон, если было можно через ВК?
  • Почему сейчас нельзя, несмотря на вступление закона в силу и наличие препаратов офф-лейбл в клинических рекомендациях?
  • Зачем принимали закон, если он только ухудшил положение врачей и пациентов?
  • Как врачам и детям дождаться требований и стандартов медицинской помощи?

Хотели как лучше, а получилось как всегда

Очевидно, проблема не в самом законе, а в некорректной юридической технике реализации правовых норм. Огрехи в этом должны компенсироваться своевременными и адекватными действиями регулятора.

Неготовность стандартов ко «времени Ч» была предопределена. Даже если бы правительство своевременно утвердило требования к препаратам офф-лейбл, подготовить и принять стандарты за один день – невозможно. Соответственно, заранее была ясна и необходимость переходного периода, в котором, например, было бы допустимо назначать препараты вне инструкции в соответствии с клиническими рекомендациями до момента принятия требований и стандартов медпомощи. Но такой период никто не предусмотрел.

И даже эти упущения регулятор мог бы худо-бедно компенсировать своими разъяснениями при условии, что они устраняют пробел и решают возникшую проблему. Минздрав же, фактически признавая регуляторную ошибку, поставил в тупик субъекты здравоохранения и безвременно переложил на них ответственность за любые действия в ситуации неопределенности.

Налицо казус законодателя. Блестящая инициатива центра им. Димы Рогачева и вице-спикера Госдумы Ирины Яровой, принятый в декабре 2021 года прогрессивный закон – а в итоге ухудшение (!) условий в отрасли. Вместо шага вперед – шаг назад, вместо новых возможностей – потеря старых. И все сходится, и никто не виноват. И Минздрав вполне справедливо пишет, что при отсутствии стандартов возможность назначения препаратов офф-лейбл детям отсутствует.

29/08/2022, 19:47
Комментарий к публикации:
ТАСС
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Следствие ведут знатоки: дело о лекарствах и котлетах
Следствие ведут знатоки: дело о лекарствах и котлетах
На днях появилась информация о расследовании дела по «финансированию» иностранными фармкомпаниями ряда руководителей российских медучреждений и медработников. Точнее, речь о «проталкивании» лекарственных средств «за большие деньги». Об этом доложил президенту директор Росфинмониторинга, упомянув о выявлении таких случаев в 30 субъектах и передаче только по одной схеме 500 миллионов. Дело ведут ФСБ и Росфинмониторинг. Правда, конкретные регионы и компании не обозначены.

В конце директор ведомства дословно изрек следующее: «Надо сейчас, особенно в этих условиях, когда санкционное [давление], появление лекарств, и когда нас вынуждают жить по этим правилам, надо пресекать. Мы сейчас с ФСБ разбираемся, постараемся». Сократив все лишнее в путанной речи докладчика, получим: «в условиях санкционного давления надо пресекать появление лекарств, и мы с ФСБ постараемся».

Вероятно, идет процесс не столько «проталкивания» препаратов иностранной фармой, сколько ее выталкивание с российского рынка. Очевидно, в наше смутное время все структуры стараются внести лепту в развитие отечественной промышленности и импортозамещение буквально любой ценой. Однако цена здоровья людей высоковата для подобного пути. Возможно, вскружил голову опыт производства российских бигмаков.

Неужели в самом деле?

Для начала сложно представить описанное в реальном воплощении. Требования современного комплаенса (внутреннего контроля) в фармотрасли куда строже российских законов, в том числе о конфликте интересов. Это сужает деятельность фармы до коридора образовательных мероприятий, аналитики, исследований, благотворительной помощи и подобных активностей.

В 2016 году до России добрались так называемые «солнечные» нормы, согласно которым компании – члены Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) обязаны ежегодно раскрывать информацию о платежах в пользу специалистов и организаций здравоохранения. Из года в год фарма исправно публикует отчеты, обозначая по пунктам кому, что, за что и когда. Кроме того, информация о поддержке мероприятий подается в Росздравнадзор, что дает возможность мониторить и контент.

Возможно, именно эти суммы возбудили интерес Росфинмониторинга и ФСБ. А может, пожертвования в виде лекарственных средств лечебным учреждениям. Чем, собственно, не «проталкивавание»? А может, и вовсе простое назначение препаратов пациентам. Остается только гадать, так как фактология в докладе отсутствует; даже неясно, что передано на 500 миллионов – лекарств или денег. А посыл «надо пресекать появление лекарств» свидетельствует о большей близости к Кремлю, чем к здравоохранению и здравомыслию.

За что аборигены съели Кука?

На данном этапе российская медицина едва ли состоятельна без иностранных лекарств. Конечно, российские компании развились за последние годы и сумели, кроме дистрибуции и производства дженериков, наладить выпуск и некоторых оригиналов, однако плевать в иностранный колодец определенно рановато. В онкологии на долю иностранных лекарств уже в 2019 году приходилось порядка 72% от всего объема затрат на закупку, а в 2021 году и по итогам 4 месяцев 2022 года показатель достиг рекордных 83%. Конечно, если считать в упаковках, заметен обратный тренд, однако до полноценного импортозамещения нам еще далеко, особенно учитывая тот факт, что большинство отечественных препаратов зависимо от импортных фармсубстанций. Вливание миллиардов в «Газпром нефть» порождает только фантазии о способности нефтянки производить сырье для фармсубстанций.

Помимо этого, образование врачей все годы стоит на плечах фармкомпаний. Профессиональные конференции, мероприятия и конгрессы проходят при их поддержке, что является мировой нормой и не нарушает требований антикоррупционного законодательства. Последние 20–25 лет российские ученые благодаря фарме получили выход на международные профессиональные площадки: участие в мировых конгрессах и клинических исследованиях, доступ к подпискам на научные журналы, порталы и многое другое, что дало мощнейший толчок к развитию не только отечественной медицины, но и отечественной фармпромышленности. Образовательные программы и издательская деятельность внутри России также все годы щедро спонсируются иностранной фармой, притом в основном производителями оригинальных препаратов. Большинство дженериковых компаний ориентированы больше на бизнес, нежели на развитие профсообщества.

Фарма выполняет огромную работу по аналитике и совершенствованию отрасли, вкладывает колоссальные средства в клинические, молекулярно-генетические исследования и др. Все это позволяет нашим пациентам получить ранний доступ к современной терапии и, соответственно, повышает качество медицинской помощи.

Уход западной фармы приведет к деградации медицинского образования и сузит возможности пациентов. Поэтому информация о расследовании ФСБ, конечно, вызывает интерес – но больше тревогу, как любая первая серия плохого детектива.

Все не так, ребята

Ну и наконец, механизмы работы и продвижения препаратов иностранными и отечественными фармкомпаниями в целом идентичны, поэтому не совсем ясно, чем «проталкивание» одних отличается от «проталкивания» других. Разве что отечественному производителю дано в этом больше преимуществ и возможностей.

К примеру, введено правило «второй лишний» (победа в тендерах достается поставщику препарата, производство которого организовано в одной из стран ЕАЭС), которое с 2024 года планируется распространить на все стратегически значимые препараты. В пилот уже попали 4 онкопрепарата: бевацизумаб, иматиниб, ритуксимаб и трастузумаб.

Кроме того, в марте принят закон о расширении границ допустимого снятия патентной защиты, отменена выплата компенсаций правообладателям из «недружественных» стран, т. е. всем, а в мае Правительство РФ даже допустило экспорт лекарств, произведенных без согласия патентообладателя.

Глава Минпромторга Денис Мантуров на удивление доступно прокомментировал новые нормы: «В случае отказа поставлять в РФ иностранные лекарства может быть применена процедура принудительного лицензирования, и Россия будет производить их собственными силами».

Иначе говоря, теперь уход с рынка грозит потерей патента, притом даже без права получения роялти. Все это принято рассматривать как механизм импортозамещения. Но ряд мер выходит за рамки международного соглашения по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности (ТРИПС), носит избыточный характер и может привести к увеличению доли контрафактных и некачественных товаров.

Будет ли когда-нибудь у мартышки дом?

Бесспорно, отечественному производителю нужно дать зеленый свет, однако для этого совершенно не обязательно ломать чужой светофор. В наше время это может на раз перекрыть все дорожное движение, что лишит пациентов достойного лекобеспечения, а врачей – возможности учиться и развиваться.

И без того иностранные фармкомпании еще весной прекратили клинические исследования препаратов и заморозили большую часть активностей. Однако жесткие санкции не коснулись медицины, и поставки большинства оригинальных препаратов сохранены, несмотря на сложности логистики и фиксацию старых цен на ЖНВЛП. Поэтому неясно, о каких условиях санкционного давления доложено президенту, и уж тем более неясно – кто кого вынуждает «жить по этим правилам».

Хочется верить, что уважаемые знатоки отличат market access (доступ на рынок) от «проталкивания», а импортозамещение от зачищения, ведь дезинформация первого лица, как известно, может привести к плачевным последствиям. Никто не мешает нашей фарме органично, спокойно и без «хакерских атак» встраиваться в современную фарминдустрию, хотя, как ни крути, это займет годы, несмотря на придворные клятвы о «достигнуть, перестигнуть, первыми в мире и без раскачки».

5/07/2022, 16:21
Комментарий к публикации:
Медвестник
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Off-label или off-use?

Недавно газета «Коммерсантъ» со ссылкой на экспертов нашего фонда сообщила, что премьер-министр Михаил Мишустин своим постановлением разрешил применение препаратов офф-лейбл только у пациентов до 18 лет, в то время как у взрослых оно по-прежнему за рамками правового поля, что влечет для врачей и клиник серьезные риски юридической ответственности.

Недолго думая, Минздрав России тотчас опроверг это, сообщив ТАСС, что применение лекарственных препаратов офф-лейбл у пациентов старше 18 лет возможно на основании решения врачебной комиссии (ВК).

Недоумевающее профессиональное сообщество обратилось к нам за прояснением ситуации: так можно или нельзя назначать препараты офф-лейбл взрослым пациентам?

Отвечаю коротко: нет, нельзя, однако далее комментирую подробно и по существу.

Детская регуляторика

Регуляторика офф-лейбл инициирована в прошлом году вице-спикером парламента Ириной Яровой и экспертами НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Поводом стало выпадение до 80–90% лекарственной терапии из проектов стандартов медпомощи по детской онкогематологии. Причиной – давнее нахождение офф-лейбл за рамками правового поля.

С юридической точки зрения такое применение препаратов незаконно и нарушает критерии качества и безопасности медицинской помощи, что чревато юридической ответственностью вплоть до уголовной (ст. 238 УК РФ). При этом надо сказать, что практика и закон все эти годы существовали параллельно друг другу и пересекались разве что в суде, при проверках органов надзора и на конференциях по медицинскому праву. Подробный разбор данного вопроса есть в одном из наших материалов.

Итак, 17 мая премьер-министр РФ Михаил Мишустин утвердил перечень заболеваний, при которых допускается применение лекарственных препаратов вне инструкции (офф-лейбл). Распоряжение правительства является подзаконным актом к закону от 30.12.2021 №482-ФЗ, который разрешил использование режимов офф-лейбл у несовершеннолетних пациентов и допустил их включение в стандарты медпомощи и клинические рекомендации (п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ).

В перечень вошло 21 заболевание, не только онкогематологические, но и ряд других (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, психические расстройства, донорство костного мозга, COVID-19 и др.). В распоряжении прямо не указано, что оно относится исключительно к детскому контингенту, однако об этом говорит ссылка на п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ во вводной части документа.

Помимо перечня, правительство должно определить требования к лекарственным препаратам, применение которых допускается в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции (п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ). Пока что такой акт не принят, проект в открытых источниках не представлен. Сложно предположить специфику и объем этих требований. Очевидно, что это наличие схемы офф-лейбл в клинреках со ссылками на научные источники. Скорее всего, будут и какие-то дополнительные требования, иначе не нужен отдельный акт правительства.

Закон и подзаконные акты вступят в силу с 1 июля 2022 года и урегулируют применение офф-лейбл у несовершеннолетних, что обнажит незаконность подобных назначений у взрослых, которая была не менее бесспорна, но все-таки не столь очевидна. Принятие закона подтвердило нелегальный статус офф-лейбл, который изменен только в отношении детской категории пациентов.

Синхронный поворот

Необходимо принять идентичные шаги для урегулирования офф-лейбл у взрослых. Иначе врачи окажутся в юридически крайне опасных условиях работы, а пациенты могут остаться без необходимой терапии. Взрослая онкология не столь зависима от офф-лейбл, как детская, однако тоже немало схем в клинических рекомендация указаны через #, обозначающую режим вне инструкции. Во взрослой онкогематологии проблема офф-лейбл не менее острая, чем в детской.

Для синхронного урегулирования вопроса у взрослых оптимально предпринять следующее:

  • Принять закон с целью внесения изменения в п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ в целях ее распространения на все группы пациентов, а не только на несовершеннолетних.
  • Внести при необходимости изменения в перечень заболеваний (состояний), при которых допускается применение лекарственных препаратов вне инструкции (распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р). В части онкологии правки не требуются, так как диагнозы с кодом С включены. Требуется изменение п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ, на который идет ссылка в распоряжении, так как согласно действующей редакции закона право назначать препараты офф-лейбл касается только несовершеннолетних пациентов.
  • Принять требования к лекарственным препаратам (утверждает Правительство России). Акт должен быть принят в любом случае, крайне важно включить в него адекватные требования в целях сохранения нормальной практики применения терапии офф-лейбл.
  • Переработать принятые стандарты медицинской помощи при онкологических заболеваниях в целях включения в них лекарственных препаратов, назначаемых вне инструкции (текущие редакции документов исключают данные схемы, несмотря на их наличие в клинических рекомендациях).
  • Проработать КСГ в части дополнения схемами терапии офф-лейбл.

Опасные заблуждения

За последние годы сформировался ряд опасных заблуждений о законности офф-лейбл. Пройдемся же по ним тяжелой юридической пятой.

Заблуждение

Правовая реальность

Режимы офф-лейбл вошли (со значком #) в клинические рекомендации, следовательно они законны. Отсутствие препаратов, применяемых офф-лейбл, в стандартах медицинской помощи не критично, так как последние используются для экономических целей, а для врача главным документом служат клинические рекомендации

Несмотря на то, что режимы офф-лейбл вошли в клинические рекомендации нового поколения в соответствии с приказом Минздрава от 28.02.2019 №103н*, это не сделало их использование законным, так как дальнейшей системной регламентации норм не последовало.


Именно поэтому схемы офф-лейбл и не вошли в стандарты медицинской помощи (которые, согласно закону**, разрабатываются на основе рекомендаций), ведь в отличие от рекомендаций стандарты являются нормативно-правовыми актами, обязательными к применению. И никакая особая «узкоэкономическая» роль стандартов законодателем не определена. Базовый федеральный закон №323-ФЗ***, Порядок назначения лекарственных препаратов**** и иные акты в совокупности не допускают использование препаратов офф-лейбл.

У пациентов младше 18 лет применение препаратов офф-лейбл станет допустимым с 1 июля 2022 года – после вступления в силу федерального закона №482-ФЗ и его подзаконных актов – специально принятых с целью легализации офф-лейбл. Только после этого станет возможно и их включение в стандарты медпомощи

Режимы офф-лейбл попали в КСГ. Оплата назначений офф-лейбл в системе ОМС говорит о законности такой деятельности

Оплата назначений офф-лейбл в системе ОМС не говорит о законности такой практики, так как КСГ является системой тарификации медицинской помощи и не регулирует порядок использования лекарственных препаратов

Назначения офф-лейбл законны на основании решения ВК

ВК не имеет подобных полномочий. Практика подобных назначений свидетельствует разве что о превышении ВК своих полномочий. Порядок создания и деятельности ВК*****, Порядок назначения лекарственных препаратов****** и иные нормативные правовые акты не содержат указаний на подобные функции ВК.

Нередко за полномочие ВК назначать офф-лейбл ошибочно принимается право ВК назначать препараты, не входящие в стандарт медпомощи или не предусмотренные клиническими рекомендациями, в случае индивидуальной непереносимости или по жизненным показаниям (п. 15 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ)

Запрещено использование незарегистрированных лекарственных препаратов (офф-лейбл), а использование зарегистрированных препаратов даже не в соответствии с инструкцией допустимо

Офф-лейбл – это применение зарегистрированных лекарственных препаратов не в соответствии с инструкцией. Видов таких назначений более десяти, в том числе использование препарата по показаниям, не указанным в инструкции; без учета противопоказаний, указанных в инструкции; использование препарата в дозах, по схеме, в комбинации, в режиме или по иным параметрам, отличающимся от указанных в инструкции и др.

Применение незарегистрированных препаратов не входит в понятие офф-лейбл

Инструкции к препаратам не обязательны, так как не являются нормативными актами

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата обязательна к соблюдению. Она обладает свойствами нормативного характера, так как входит в состав регистрационного досье, согласовывается с Минздравом России в ходе государственной регистрации препарата и выдается одновременно с регистрационным удостоверением.

Изменение инструкции, в том числе сведений о показаниях к применению препарата, требует проведения новых клинических исследований и экспертизы качества препарата. Это позволяет квалифицировать использование офф-лейбл как нарушение критериев качества и безопасности медицинской помощи

Раз нет четкого запрета на применение офф-лейбл, следовательно оно допустимо

Совокупность норм права свидетельствует о недопустимости назначений офф-лейбл, за исключением такого использования препаратов у пациентов до 18 лет, которое станет допустимым с 1 июля 2022 года

Примечания.

Взгляд в будущее

Нормы вступят в силу с 1 июля 2022 года и допустят применение у детей лекарственных препаратов не по инструкции.

При этом надо сказать, что практика и закон все эти годы существовали параллельно друг другу и пересекались разве что в суде, при проверках органов надзора и на конференциях по медицинскому праву. Повальной карательную практику по поводу офф-лейбл назвать нельзя, однако немалое количество приговоров свидетельствует о юридической шаткости подобных назначений, сделанных врачами по убеждению в их законности. Что тут говорить, когда сам Минздрав во всеуслышанье сообщает о якобы допустимости назначений офф-лейбл на основании решения ВК.

30/05/2022, 19:36
Комментарий к публикации:
ТАСС
Страница редакции
Обсуждение
Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Актуальное
все