Как проводилось исследование
Результаты, которые привлекли особое внимание онкологического сообщества, были получены в проспективном исследовании II фазы (NCT04165772). Оно включало пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки (II–III стадий) с нарушениями в системе репарации неспаренных оснований ДНК (deficient mismatch repair, dMMR).
На момент доклада сотрудники Memorial Sloan Kettering Cancer Center представили данные о 14 из 18 включенных пациентов (4 еще не завершили терапию), а всего в конечном итоге в исследование планировалось включить 30 больных (результаты исследования будут считаться положительными, если у 11 из 30 пациентов достигнут полный клинический эффект). Все зарегистрированные на сегодняшний день пациенты, кроме одного, имеют поражение лимфоузлов, у 59% наблюдается синдром Линча. Возраст пациентов варьирует от 26 до 78 лет (медиана 54 года); 62% — женщины, функциональный статус оценен в 0–1 балл по шкале ECOG.
Достарлимаб вводили в рамках неоадъювантной терапии в дозе 500 мг внутривенно каждые 3 недели в течение 6 мес. В случае достижения полного клинического эффекта пациента оставляли под наблюдением. В случае наличия остаточной опухоли должна была последовать стандартная лучевая терапия с одновременным введением капецитабина в стандартных дозах с последующей полной мезоректальной резекцией.
Первичные конечные точки исследования:
- полный клинический ответ через 12 мес. после завершения терапии достарлимабом (его оценивали у пациентов, которым не проводилась операция) или полный патоморфологический ответ после завершения терапии достарлимабом с химиолучевой терапией или без нее (его предполагалось оценивать при гистологическом исследовании операционного материала);
- общий ответ на неоадъювантную терапию достарлимабом с химиолучевой терапией или без нее.
Представленные на настоящий момент данные позволяют оценить только второй показатель. Об общем ответе судили по результатам эндоскопии с биопсией, МРТ прямой кишки и пальцевого ректального исследования.
Ни одному пациенту из 14 прошедших полный курс неоадъювантной терапии достарлимабом не потребовалась химиотерапия, лучевая терапия или хирургическое вмешательство. Ни у одного пациента не было прогрессирования или рецидива рака. Все 18 включенных в исследование пациентов живы.
Авторы также подчеркнули важное преимущество терапии достарлимабом: его применение, в отличие от стандартных протоколов лечения, не оказывает необратимого влияния на репродуктивную функцию, что особенно важно для пациентов детородного возраста.
Нежелательных явлений III степени тяжести или выше не было. Наиболее частыми нежелательными явлениями I или II степени были сыпь, дерматит (у 31% пациентов), зуд (у 25%), усталость (у 25%) и тошнота (у 19%).
Результаты опубликованы в The New England Journal of Medicine. Здесь мы представляем обновленные данные с конференции ASCO 2022 года.
Перспективы
Такой 100-процентный полный клинический ответ при раке прямой кишки с dMMR является беспрецедентным. Однако его нельзя назвать неожиданным: в целом эффективность неоадъювантной иммунотерапии уже была ранее оценена как очень высокая при других солидных опухолях (рак желудка, колоректальный рак) с микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability, MSI): полный патоморфологический ответ был достигнут в 60% случаев при терапии по схеме ипилимумаб + ниволумаб и в 69% случаев при монотерапии пембролизумабом. Кроме того, ученые отметили, что местно-распространенные опухоли реагируют лучше, чем метастатические. Они также предполагают важную роль микробиома кишечника (имеются данные о том, что некоторые виды кишечных бактерий усиливают иммунный ответ, вызываемый ингибиторами контрольных точек иммунитета).
Однако есть еще вопросы без ответов. Например, пока неясно, будут ли долгосрочные эффекты столь же впечатляющими.
«Пока в долгосрочном плане результатов мы не знаем, – говорит Алексей Трякин, д.м.н., заместитель директора по научной работе, заведующий химиотерапевтическим отделением №2 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. – Мы знаем, что опухоли хорошо уменьшаются, что во многих случаях они вообще исчезают, т. е. полный ответ достигается. Но приводит ли это к увеличению продолжительности жизни, снижается ли риск рецидива – этих данных пока нет».
Сами авторы исследования предупреждают, что оно еще не закончено, не достигнута вторая конечная точка и необходимы дополнительные испытания, прежде чем результаты можно будет широко внедрить в практику.
Российские эксперты тем не менее выражают оптимизм: скорее всего, учитывая предварительные данные, риск прогрессирования и рецидивов будет действительно снижаться.
Неоадъювантная иммунотерапия местно-распространенного рака прямой кишки с dMMR уже включена в проект клинических рекомендаций – на сегодняшний день они находятся на согласовании в Минздраве. Достарлимаб не зарегистрирован в России, но эксперты указывают на варианты замены: схожую эффективность демонстрируют ниволумаб и пембролизумаб. Есть вероятность, что в ближайшие несколько лет этот подход заменит существующие сегодня стандартные протоколы лечения таких опухолей.
Опасение у экспертов вызывают некоторые организационные моменты. Чтобы получать такие же впечатляющие результаты в рутинной практике, мало назначить препарат, нужна выстроенная и отлаженная система взаимодействия всех специалистов, начиная с молекулярно-генетического исследования материала биопсии до оценки достижения полного клинического эффекта и наблюдения за такими пациентами.
«Все определяется возможностями клиники – необходимо выявлять микросателлитную нестабильность в системе репарации неспаренных оснований еще на биопсийном материале, когда пациент еще не оперирован, до проведения онкоконсилиума, – обсуждает возможность внедрения такого подхода в практику д.м.н. Михаил Федянин, руководитель службы химиотерапевтического лечения ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ. – Важна не только техническая возможность лаборатории выявлять MSI на раннем этапе диагностики, но и настроенная логистика по доставке материала из эндоскопического центра, а также временной фактор: не всегда можно отложить консилиум на две недели, чтобы дождаться готовности материала».
Всего было зарегистрировано 18 пациентов. Из них 14 находились под наблюдением более 6 мес. и завершили терапию достарлимабом в полном объеме. Остальные 4 пациента получили по крайней мере одну дозу достарлимаба и продолжают проходить терапию. Из 14 пациентов 13 имеют III стадию заболевания, 1 – II.
29/11/2022, 14:02
