Формат встречи снова был смешанный: собрались 10 очных участников, и 20 человек присоединились к ним онлайн. Специальным гостем был Федор Моисеенко, заведующий отделением биотерапии Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического).
Первый доклад был посвящен основным механизмам лекарственной устойчивости при немелкоклеточном раке легкого. Елизавета Козлова, врач-патологоанатом ЛОКОД им. Л.Д. Романа, рассказала о наиболее частой причине приобретенной резистентности у никогда не куривших пациентов – мутациях в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые обусловливают ослабление ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК). Она описала основные типы этих мутаций. К ним относят:
- делеции в рамке считывания в экзоне 19 (до 45% всех мутаций EGFR);
- мутации L858R в экзоне 21 (до 40%);
- инсерции в рамке считывания в экзоне 20 (5–10%).
Другие мутации также вносят свой вклад. Так, в небольшом исследовании амплификацию гена рецептора фактора роста гепатоцитов (MET) обнаружили примерно в 20% случаев устойчивости к гефитинибу и эрлотинибу (как минимум в половине случаев она была приобретенной). Эта резистентность обусловлена активацией альтернативного сигнального пути ERBB3/PI3K/AKT. Помимо резистентности, эта мутация связана с усилением пролиферации опухоли и метастазированием.
Мутации гена киназы анапластической лимфомы (ALK), наиболее частые из которых L1196M и G1269A, отвечают примерно за 30–40% случаев резистентности к ИТК кризотинибу. Мутации в киназном домене HER2 связаны с резистентностью к терапии ИТК, но являются маркером чувствительности к HER2-таргетной терапии.
В конце докладчик подчеркнула, насколько важно для клиницистов и лаборантов понимать механизмы развития лекарственной резистентности: эти знания позволят правильно выбрать терапию немелкоклеточного рака легкого.
Второй доклад представила Екатерина Проскурякова, врач-ординатор МНИОИ им. П.А. Герцена. Она рассказала о роли микроокружения в формировании лекарственной резистентности рака молочной железы (РМЖ). Докладчик сосредоточилась на значении опухолеассоциированных фибробластов (CAF).
Опухолеассоциированные фибробласты CD10(+) GPR77(+) способствуют образованию опухоли и обеспечивают ее лекарственную резистентность, помогая выжить раковым стволовым клеткам. Фибробласты способны изменять сигнальные пути злокачественных клеток при трижды негативном, HER2-положительном, люминальном РМЖ.
Секреция фибробластами фактора роста гепатоцитов при трижды негативном раке активирует рецептор MET, приводит к перекрестным помехам EGFR/MET и устойчивости к ИТК. Таргетная терапия, воздействующая на EGFR и MET, в этом случае может привести к положительным результатам.
Примерно у 15% пациенток с ранним HER2-положительным РМЖ и у более 70% пациенток с метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER2 развивается устойчивость к трастузумабу. Фибробласты играют в этом двойную роль: секретируют интерлейкин-6 и активируют пути PI3K/AKT/mTOR и NF-kB. Первое приводит к увеличению популяции раковых стволовых клеток через активацию пути JAK/STAT3 и снижению экспрессии PTEN, что способствует канцерогенезу, второе – к снижению апоптоза раковых клеток и развитию устойчивости к трастузумабу.
Один из перспективных методов лечения пациенток с резистентностью к трастузумабу и трастузумабу эмтанзину – использование фам-трастузумаба дерукстекана. В декабре 2019 года FDA дало в ускоренном режиме разрешение на его использование при нерезектабельном или метастатическом HER2-положительном РМЖ у пациенток, прошедших как минимум два других курса лечения. В исследовании II фазы у 60,9% пациенток, которых лечили этим препаратом, был получен ответ на терапию. Медиана продолжительности ответа составила 14,8 мес. Все участницы лечения ранее прошли курс терапии трастузумабом эмтанзином, который не дал желаемого эффекта.
В окончании доклада спикер подчеркнула, что для преодоления лекарственной резистентности необходима элиминация CAF или прямое воздействие на них. Это возможно путем воздействия на фибробласт-активирующий белок альфа с помощью антител. В настоящее время проводится I фаза клинических испытаний, в которой оценивается безопасность и эффективность комбинации генетически измененного интерлейкина-2 с моноклональными антителами при метастатическом РМЖ. Экспериментальный препарат был разработан с целью усиления иммунного ответа в микроокружении.
Журнальный клуб на базе МНИОИ им П.А. Герцена проводится ежемесячно и приглашает студентов, ординаторов и врачей, желающих потренировать свои навыки публичных выступлений на английском языке.
- доктор медицинских наук
- доцент кафедры онкологии ФГБОУ СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
- старший научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
- доктор медицинских наук
- доцент кафедры онкологии ФГБОУ СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
- старший научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России