Чем опасна ДККЛ?
ДККЛ представляет собой агрессивное гематологическое злокачественное новообразование, склонное к быстрому росту. ДККЛ является наиболее распространенным гистологическим подтипом неходжкинской лимфомы и составляет примерно 25–30% всех злокачественных лимфоидных новообразований в развитых странах.
В возрасте до 18 лет частота встречаемости этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 8–10%. Заболеваемость составляет в среднем 4–5 случаев на 100 тыс. населения в год, т. е. по критериям Минздрава ДККЛ – это абсолютно орфанное (редкое) заболевание. Ежегодно в мире регистрируется 123 тыс. новых случаев ДККЛ. Риск развития болезни выше у людей с серопозитивностью вируса гепатита С, при инфицировании ВИЧ, при наличии аутоиммунных заболеваний. Медиана возраста составляет примерно 60 лет, у мужчин и женщин отмечается почти равная частота встречаемости.
Несмотря на зарегистрированные средства терапии, ДККЛ характеризуется плохими прогнозами, особенно для пациентов с ранним рецидивом или первично рефрактерным заболеванием. На протяжении нескольких последних десятилетий общепринятым подходом к терапии ДККЛ первой линии остается иммунохимиотерапия по схеме R-CHOP (ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизолон) и ее модификации. Однако результаты применения подобного подхода признаются неудовлетворительными, так как по разным оценкам частота первичной рефрактерности и развития ранних рецидивов с неблагоприятными исходами достигает 40–50%. Исходя из этого, существует неудовлетворенная в настоящий момент потребность в дальнейшей ускоренной разработке новых эффективных, доступных и безопасных прорывных препаратов для лечения ДККЛ.
Биспецифические антитела: возможности терапии ДККЛ
Перспективой для улучшения данной ситуации может стать разработка новых таргетных препаратов на основе моноклональных антител. Моноклональные антитела уже давно стали важным рабочим инструментом не только для онкологов. Их используют в ревматологии, аллергологии, при инфекционных заболеваниях, и применение этой группы препаратов постоянно расширяется. И если в конце 2013 года на зарубежном рынке было зарегистрировано 46 препаратов на основе моноклональных антител, то к середине 2018 года их количество почти удвоилось. Так, в ретроспективном клиническом исследовании, где оценивались тенденции изменения выживаемости пациентов при ДККЛ после введения в клиническую практику инновационных препаратов, в том числе ритуксимаба, продемонстрировано улучшение относительной пятилетней выживаемости с 61 до 64%.
Одним из новых векторов в терапии является создание биспецифических антител, направленных сразу на два антигена, что повышает селективность связывания с клеткой-мишенью и увеличивает терапевтическую эффективность. В лечении ДККЛ особую перспективность представляет биспецифическое антитело эпкоритамаб для подкожного введения. Эпкоритамаб одновременно связывается с CD3 на Т-лимфоцитах и с CD20 на B-лимфоцитах. Это приводит к активации Т-лимфоцитов с целью уничтожения злокачественно измененных CD20+ B-лимфоцитов.
Исследование проводилось в 54 медицинских центрах по всему миру с участием 157 взрослых пациентов (средний возраст – 63 года) с диагнозом рецидивирующей/рефрактерной ДККЛ без группы сравнения. Ранее пациенты получали не менее двух линий противоопухолевой терапии, включая терапию моноклональными антителами к CD20. Около 40% испытуемых получили CAR-T-клеточную терапию (терапию Т-клетками с химерным антигенным рецептором). Подкожное введение эпкоритамаба осуществлялось последовательно: 1 раз в неделю, затем каждые 2 недели и после 1 раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
Общая частота ответов (overall response rate) на терапию эпкоритамабом в течение среднего периода наблюдения в 10,7 месяца составила 63,1% (95% ДИ 55,0–70,6), а частота полного ответа (complete response rate) – 38,9% (95% ДИ 31,2–46,9). При среднем периоде наблюдения 9,8 месяца среди ответивших на лечение медиана продолжительности ответа составила 15,6 месяца.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших эпкоритамаб в ходе клинического исследования, являлись синдром высвобождения цитокинов 1–3 степени, (51% случаев), лихорадка (23,6% случая) и утомляемость (22,9% случая). Также у 6,4% пациентов возник синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, с одним диагностированным летальным исходом. 15% пациентов перенесли серьезные инфекционные заболевания, включая COVID-19. Наиболее частые нежелательные явления 3 степени и выше включали нейтропению (14,6% пациентов), анемию (10,2% пациентов) и тромбоцитопению (5,7% пациентов).
Эксперты FDA подчеркивают, что эпкоритамаб получил ускоренное одобрение к применению по данному показанию на основании количества пациентов с положительным объективным ответом и длительности его сохранения. Необходимы дополнительные подтверждающие исследования, которые должны четко верифицировать и описать клинические преимущества этого препарата.
Еще одним недавно одобренным FDA биспецифическим анти-CD20/CD3 антителом, нацеленным на В- и Т-клетки, является препарат под названием мосунетузумаб, который назначается для лечения другого, медленно прогрессирующего типа неходжкинской лимфомы – фолликулярной лимфомы (ее рецидивирующей или рефрактерной формы) после как минимум двух линий системной терапии. Возможность использования эпкоритамаба (как части комбинированной терапии) при данной патологии в настоящее время изучается в исследовании III фазы.
Ситуация и перспективы лечения ДККЛ в России
В клинических рекомендациях Минздрава по лечению ДККЛ на сегодняшний день не содержится сведений о назначении терапии эпкоритамабом.
В настоящее время на базе ряда российских медицинских учреждений проводится рандомизированное открытое исследование III фазы (протокол GCT3013-05), где сравнивается применение эпкоритамаба с химиотерапией по выбору исследователя при рецидивирующей/рефрактерной ДККЛ. Возможно, что при благоприятном завершении клинических испытаний по оценке долгосрочных эффектов применения данного препарата эпкоритамаб будет рекомендован как средство терапии ДККЛ в нашей стране. Он может стать лучшей альтернативой используемому для лечения ДККЛ ритуксимабу, который в РФ рекомендуется назначать в качестве средства 1-й линии терапии в составе протокола R-CHOP.
Ритуксимаб является моноспецифичным анти-CD20 моноклональным антителом, т. е. направленным на связывание с одним антигеном – CD20, который обнаруживается на поверхности нормальных и злокачественно измененных В-лимфоцитов.
Согласно рекомендациям FDA препарат вводится подкожно циклами: с постепенным понедельным увеличением дозы в течение 1–3 недель в ходе цикла 1, затем полную дозу еженедельно вплоть до цикла 3, затем каждые 2 недели в течение циклов 4–9, а затем каждые 4 недели до прогрессирования заболевания либо возникновения неприемлемой токсичности.
При этом медиана продолжительности полного ответа оказалась равна 12 месяцам. Среднее время до наступления ответа с начала проведения клинических испытаний составило 1,4 месяца, а среднее время до наступления полного ответа – 2,7 месяца.
В этой связи информация о назначении должна содержать предупреждение о серьезном или опасном для жизни синдроме высвобождения цитокинов и синдроме нейротоксичности, связанном с иммунными эффекторными клетками. Дополнительные предупреждения, отмеченные в назначении, должны описывать риски, связанные с развитием инфекционных заболеваний и цитопений.
7/10/2024, 11:50
