Вверх
Оставить отзыв
Только для врачей

В Госдуме проконтролируют организацию и оказание онкопомощи в регионах. Результаты опросов врачей и пациентов будут визуализированы на интерактивной карте

/

В Госдуме запустили проект общественного контроля работы онкослужбы «Онкомонитор»

/

Вышел в свет первый выпуск экспертно-аналитического вестника «ЭХО онкологии»

/

В реанимацию могут не пустить братьев пациента, опекунов и детей до 14 лет. Больницы не обязаны выполнять эти требования, поясняет эксперт

/

Как устроена диагностика в системе ОМС, как развивается онкодиагностика, как упростить взаимодействие частной и государственной медицины?

/

Минздрав ставит целевые показатели по улучшению здоровья россиян. А когда не достигает их — манипулирует статистикой

/

«К заключениям из частных клиник относятся крайне скептически» Что нужно знать об отсрочке от мобилизации по болезни?

/

Сколько стоит честь врача? Недорого. О перспективах защиты медработниками чести и достоинства в суде

/

На раке решили не экономить. ФФОМС попробует отказаться от оплаты высокотехнологичного лечения онкологии по тарифам, утвержденным Минздравом РФ

/

«Осуждение врачей за убийство войдет в историю». Дело работников калининградского роддома плачевно скажется на всей отрасли здравоохранения

/

Применение препаратов off-label у детей «формально заморожено» до вступления в силу клинических рекомендаций и стандартов медпомощи

/

А полечилось как всегда. Закон о назначении детям «взрослых» препаратов дал неожиданный побочный эффект

/

Как в России лечат рак молочной железы? Минздрав России опубликовал новые стандарты медицинской помощи при раке молочной железы у взрослых

/

ФСБ расследует «финансирование» российских медработников иностранными фармкомпаниями

/
Исследования
31 октября 2023
364

Ингибиторы иммунных контрольных точек: как изучать лучше

Автор: Фонд «Вместе против рака»
Ингибиторы иммунных контрольных точек: как изучать лучше
Общая выживаемость представляет собой оптимальный показатель эффективности лечения в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), но для ее изучения необходимо значительное время. Более быстрые результаты позволяют получить так называемые суррогатные конечные точки. Так, выживаемость без прогрессирования (ВБП) служит ранним индикатором общей выживаемости, но он не совершенен, а поэтому его использование в роли суррогатной точки в некоторых случаях сомнительно. Новое исследование, опубликованное в журнале JNCI, показывает, что значения времени до ухудшения качества жизни и физической функции в качестве суррогатных точек могут стать достойным предиктором общей выживаемости.

Зачем нужны суррогатные конечные точки?

Демонстрация благоприятного эффекта на общую выживаемость в рамках РКИ считается золотым стандартом для подтверждения того, что изучаемое противоопухолевое лечение продлевает продолжительность жизни относительно препаратов сравнения. Однако «вызревание» данных об общей выживаемости в онкологических исследованиях часто требует значительного времени. А поэтому все активнее используются суррогатные конечные точки, которые можно получить гораздо быстрее, такие как частота объективного ответа и ВБП, например. Они дают возможность сделать первоначальные выводы об эффективности проведенной терапии. При этом суррогатная конечная точка в РКИ должна показывать сильную корреляцию с общей пользой в плане выживаемости.

Исследования валидации суррогатных конечных точек изучают связи между суррогатными маркерами и общей выживаемостью, выявленные в ходе целого ряда рандомизированных контролируемых испытаний. Проще говоря, они позволяют регулирующим органам различать, каким суррогатным точкам можно доверять, а какие не следует использовать при проведении исследований.

FDA все чаще одобряет противоопухолевые методы лечения на основе ранних суррогатных конечных точек, которых в настоящее время уже известно довольно много. За последние несколько десятилетий поиск суррогатных конечных точек в клинических исследованиях онкозаболеваний дал интересные и многообещающие результаты, но одновременно принес и немало разочарований. Если говорить об успехах, то показано, что выживаемость без признаков заболевания (disease-free survival) или без рецидивов (relapse-free survival) являются хорошими суррогатными точками для общей выживаемости при адъювантном лечении рака толстой кишки, рака желудка, меланомы и HER2-позитивного рака молочной железы, в то время как выживаемость без метастазов (metastasis-free survival) полезна при оценке общей выживаемости при локализованном раке предстательной железы.

Провалы требуют новых подходов

Среди неудачных попыток использования суррогатных конечных точек можно выделить частоту развития полного патологического ответа (pathological complete response), которая «провалилась» при изучении бессобытийной выживаемости (event-free survival) при операбельном раке молочной железы. При многих прогрессирующих онкозаболеваниях (1, 2, 3, 4) для оценки общей выживаемости не удалось оптимально использовать такие «суррогаты», как ответ опухоли на лечение (tumor response) и выживаемость без прогрессирования (progression-free survival).

Примерно 2/3 противоопухолевых препаратов получают от FDA регистрационное удостоверение и разрешение для продажи на основании улучшения суррогатных конечных точек в РКИ, таких как сокращение размеров опухоли или улучшение ВБП. Тогда как данные точки позволяют препарату быстрее выйти на рынок, в то же время они не всегда коррелируют с клинически значимыми показателями, к примеру с общей выживаемостью.

В некоторых случаях препараты, одобренные на основании «суррогатов», в конечном счете оказываются неспособны положительно повлиять на общую выживаемость, что вызывает финансовые потери и отрицательно сказывается на состоянии пациентов без каких-либо преимуществ. Подобная история произошла, например, с бевацизумабом, который в 2008 году получил одобрение от FDA для лечения метастатического рака молочной железы на основании значимого улучшения ВБП. Однако уже в 2011 году это показание было отозвано, поскольку препарат не улучшал общую выживаемость и к тому же обладал выраженным токсическим эффектом.

А что про ингибиторы иммунных контрольных точек?

ВБП и частота объективного ответа нередко используются в качестве конечных точек в РКИ. Однако их достоверность как хороших «суррогатов» для оценки общей выживаемости и пользы от лечения остается спорной, особенно для новых классов лекарств, которые имеют разные профили преимуществ, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ).

Фактически есть несколько примечательных примеров изучения ИИКТ, где было показано раннее улучшение ВБП и объективного ответа, что в итоге не привело к долгосрочному улучшению общей выживаемости. Например, использование ИИКТ атезолизумаба при трижды негативном раке молочной железы, изучаемое в исследовании IMpassion130 и показавшее хорошие результаты, на основании которых было получено одобрение FDA. Однако в последующем исследовании IMpassion131 не удалось достичь валидных значений ВБП.

С учетом того, что примерно в 40% случаев выдачи ускоренных разрешений на использование лекарств от рака отсутствуют зрелые данные об общей выживаемости, существует явная необходимость продолжать изучать и совершенствовать раннюю оценку эффективности лечения.

Так, например, суррогатные конечные точки, основанные на результатах, сообщаемых пациентами (patient-reported outcomes), все чаще включаются в РКИ для оценки влияния противоопухолевого лечения на состояние пациента в физической, функциональной, психической и социальной сферах. Использование этих результатов в рутинных клинических исследованиях поощряется FDA и Европейским агентством лекарственных средств (EMA), поскольку они позволяют глубже изучить воздействие лечения на качество жизни, которое является важнейшей составляющей влияния терапии на выживаемость.

Новый метаанализ

В августе 2023 года в журнале Journal of the National Cancer Institute (JNCI) опубликованы результаты метаанализа рандомизированных клинических исследований III фазы среди пациентов с солидными злокачественными новообразованиями, в которых сообщалось об общей выживаемости, ВБП и времени до ухудшения качества жизни или физических функций. Всего было включено 138 РКИ самых разных онкозаболеваний, из них в 47 исследованиях оценивалось лечение ИИКТ, а в 91 — неиммунные агенты. Чаще всего для оценки результатов, сообщаемых пациентами, использовались опросники EORTC-QLQ-30 (87 исследований) и FACT (37 исследований).

Во всех исследованиях ВБП и время до ухудшения качества жизни или физической функции оказались относительно неудачными суррогатными конечными точками для оценки общей эффективности лечения. Время до ухудшения качества жизни (137 РКИ) и время до ухудшения физической функции (75 РКИ) показывали сходные значения с показателями ВБП в качестве суррогатных точек оценки общей выживаемости (R2 = 0,18 против 0,19 и R2 = 0,10 против 0,09 соответственно).

Однако следует отметить, что для исследований ИИКТ время до ухудшения физической функции имело более высокую связь с общей выживаемостью по сравнению с ВБП (R2 = 0,38 против 0,19). ВБП и время до ухудшения физической функции не коррелировали друг с другом (R2 = 0), но при совместном использовании обе конечные точки прогнозировали общий эффект лучше (R2 = 0,57), чем любая конечная точка по отдельности.

Это первое исследование, в котором оценивалась возможность применения времени до ухудшения физической функции в качестве суррогатной точки при изучении общей выживаемости для пациентов, получавших ИИКТ. И оно продемонстрировало, что данный показатель является очень важным. В других подобных исследованиях сообщалось, что исходный уровень физических функций или их изменения по сообщениям пациентов являются прогностическим фактором общей выживаемости, но оценка эффекта лечения на общую выживаемость не проводилась.

Время до ухудшения физической функции имеет значимое преимущество над ВБП в качестве суррогатной конечной точки при изучении влияния иммунотерапии на выживаемость, но этот вывод нельзя переносить на исследования, где оценивается противоопухолевая терапия неиммунными лекарственными агентами.
telegram protivrakaru

Физическая функция является важным аспектом повседневной жизни и отражает общее благополучие больных раком. У пациентов с раком, особенно пожилого возраста, часто отмечается снижение физической функции, что обусловлено самим новообразованием, терапевтическими мероприятиями или комбинацией этих двух факторов. Это ухудшение можно замедлить или даже частично смягчить за счет рутинной оценки функционального состояния и своевременных вмешательств, где это уместно.

Для оценки взаимосвязи между суррогатными точками и общей выживаемостью исследователи использовали модель взвешенной регрессии. Для количественной оценки меры суррогатности использовался коэффициент детерминации R2.

Колонка редакции
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Выявил – лечи. А нечем
Выявил – лечи. А нечем
Данные Счетной палаты о заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО), основанные на информации ФФОМС, не первый год не стыкуются с медицинской статистикой. Двукратное расхождение вызывает резонный вопрос – почему?

Государственная медицинская статистика основана на данных статформы № 7, подсчеты  ФФОМС — на первичных медицинских документах и реестрах счетов. Первые собираются вручную на «бересте» и не проверяются, вторые — в информационных системах и подлежат экспертизе. Многие специалисты подтверждают большую достоверность именной второй категории.

Проблема в том, что статистика онкологической заболеваемости не просто цифры. Это конкретные пациенты и, соответственно, конкретные деньги на их диагностику и лечение. Чем выше заболеваемость, тем больше должен быть объем обеспечения социальных гарантий.

Но в реальности существует диссонанс — пациенты есть, а денег нет. Субвенции из бюджета ФФОМС рассчитываются без поправки на коэффициент заболеваемости. Главный критерий — количество застрахованных лиц. Но на практике финансирования по числу застрахованных недостаточно для оказания медпомощи фактически заболевшим. Федеральный бюджет не рассчитан на этот излишек. И лечение заболевших «сверх» выделенного финансирования ложится на регионы.

Коэффициент заболеваемости должен учитываться при расчете территориальных программ. Однако далее, чем «должен», дело не идет — софинансирование регионами реализуется неоднородно и, скорее, по принципу добровольного участия. Регионы в большинстве своем формируют программу так же, как и федералы, — на основе количества застрахованных лиц. Налицо знакомая картина: верхи не хотят, а низы не могут. Беспрецедентные вложения столицы в онкологическую службу, как и всякое исключение, лишь подтверждают правило.

Этот острый вопрос как раз обсуждался в рамках круглого стола, прошедшего в декабре 2023 года в Приангарье. Подробнее см. видео в нашем Telegram-канале.

При этом ранняя выявляемость ЗНО является одним из целевых показателей федеральной программы «Борьба с онкологическими заболеваниями». Налицо асинхронность и алогичность в регулировании всего цикла: человек — деньги — целевой показатель.

Рост онкологической выявляемости для региона — ярмо на шее. Выявил — лечи. Но в пределах выделенного объема финансовых средств, которые не привязаны к реальному количеству пациентов. «Налечить» больше в последние годы стало непопулярным решением, ведь законность неоплаты медицинскому учреждению счетов сверх выделенного объема неоднократно подтверждена судами всех инстанций. Поэтому данные ФФОМС говорят о количестве вновь заболевших, но не об оплате оказанной им медицинской помощи.

Демонстрация реальной картины заболеваемости повлечет больше проблем, нежели наград. Такие последствия нивелирует цели мероприятий, направленных на онконастороженность и раннюю диагностику. Это дополнительные финансовые узы в первую очередь для субъектов Российской Федерации.

ФФОМС нашел способ снять вопросы и убрать расхождение: с 2023 года служба предоставляет Счетной палате данные официальной медицинской статистики. Однако требуются и системные решения. Стоит рассмотреть альтернативные механизмы распределения финансирования и введение специальных коэффициентов для оплаты онкопомощи. И, конечно же, назрел вопрос об интеграции баз данных фондов ОМС, медицинских информационных систем, ракового регистра и др. Пока что это происходит только в некоторых прогрессивных регионах.

26/01/2024, 14:27
Комментарий к публикации:
Выявил – лечи. А нечем
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Битва за офф-лейбл продолжается
Битва за офф-лейбл продолжается
Вчера в «регуляторную гильотину» (РГ) поступил очередной проект постановления правительства, определяющий требования к лекарственному препарату для его включения в клинические рекомендации и стандарты медицинской помощи в режимах, не указанных в инструкции по его применению. Проще говоря, речь о назначениях офф-лейбл. Предыдущая редакция документа была направлена на доработку в Минздрав России в феврале этого года.

Это тот самый документ, без которого тема офф-лейбл никак не двигается с места, несмотря на то, что долгожданный закон, допускающий применение препаратов вне инструкции у детей, вступил в силу уже более года назад (п. 14.1 ст. 37 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»).

Вступить-то он вступил, но вот только работать так и не начал, потому что до сих пор нет соответствующих подзаконных нормативных актов. Подчеркнем, что закон коснулся только несовершеннолетних, еще более оголив правовую неурегулированность, точнее теперь уже незаконность, взрослого офф-лейбла. Но и у детей вопрос так и не решен.

Один из необходимых подзаконных актов был принят одновременно с законом – это перечень заболеваний, при которых допускается применение препаратов офф-лейбл (распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р). В перечень вошел ряд заболеваний, помимо онкологии, – всего 21 пункт.

А вот второй норматив (требования, которым должны удовлетворять препараты для их включения в стандарты медпомощи и клинические рекомендации) разрабатывается Минздравом России уже более года. Именно его очередная редакция и поступила на днях в систему РГ.

Удивляют годовые сроки подготовки акта объемом от силы на одну страницу. С другой стороны, эта страница открывает дорогу к массовому переносу схем офф-лейбл из клинических рекомендаций в стандарты медпомощи и далее в программу госгарантий. По крайней мере, в детской онкогематологии такие назначения достигают 80–90%. А это означает расширение финансирования, хотя скорее больше просто легализацию текущих процессов.

В любом случае для регулятора это большой стресс, поэтому спеха тут явно не наблюдается. Да и вообще решение вопроса растягивается, оттягивается и переносится теперь уже на 1 сентября 2024 года. Именно этот срок предложен Минздравом для вступления акта в силу. Еще в февральской редакции норматива речь шла о 1 сентября 2023 года, что встретило несогласие экспертов РГ. Причина очевидна – сам закон вступил в силу 29 июня 2022 года и дальнейшие промедления в его реализации недопустимы.

Что касается самих требований, то надо сказать, что в нынешней редакции они много лучше февральских, но тоже несовершенны. Не будем вдаваться в юридические нюансы: они будут представлены в РГ.

А в это время… врачи продолжают назначать препараты офф-лейбл, так как бездействие регулятора не может служить основанием для переноса лечения на 1 сентября 2024 года.

Ранее мы уже писали о проблеме офф-лейбл в других материалах фонда:

«Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя»;

«Off-label или off-use?».

12/07/2023, 11:50
Комментарий к публикации:
Битва за офф-лейбл продолжается
Камолов Баходур Шарифович
Камолов Баходур Шарифович
Главный редактор
Потерянные и забытые
Потерянные и забытые
И снова о документе, который уже больше года никому не дает покоя – приказе №116н – порядке оказания онкологической помощи взрослым, который начал действовать с 2022 года. В адрес этого документа высказано так много замечаний и организаторами здравоохранения, и руководителями лечебных учреждений, и рядовыми врачами, что, казалось бы, говорить больше не о чем. К сожалению, это не так: тема оказалась неисчерпаемой. Эксперты фонда «Вместе против рака» тоже и уже не раз давали оценки новому порядку. Сегодня хочу остановиться на одном аспекте, имеющем колоссальную важность: речь пойдет о двух категориях онкологических больных, которым не нашлось места в новом порядке. Фактически о них просто забыли. Однако не забыл о них следственный комитет. Как раз на днях «Медицинская газета» осветила уголовное дело в отношении врача-хирурга, выполнившего спасительную резекцию ректосигмоидного отдела толстой кишки.

Если человека нельзя вылечить, то это не значит, что ему нельзя помочь

Таков основной посыл паллиативной помощи. Однако ее возможности ограничены: в частности, для онкологических пациентов не предусмотрена хирургическая помощь. Равно как не предусмотрена она и соответствующим порядком онкологической помощи. Речь о пациентах с распространенным раком, которые не могут быть прооперированы радикально, но нуждаются в паллиативном хирургическом вмешательстве. Такая помощь обеспечивает более высокое качество дожития, например, онкобольных с кишечной непроходимостью, кровотечениями при распространенном процессе, с нарушением оттока мочи, скоплением жидкости в плевральной или брюшной полости и т. д. Химиотерапевты не могут без стабилизации состояния провести таким пациентам лекарственное лечение. В специализированных онкологических учреждениях симптоматическая хирургия не предусмотрена. Да и вообще система паллиативной помощи не подразумевает хирургию. В неспециализированных учреждениях таких пациентов теперь тоже не ждут, если стационар не включен в региональную систему маршрутизации онкобольных.

С вступлением в силу приказа №116н такой больной может быть госпитализирован в многопрофильный стационар только как неонкологический пациент. Чтобы не нарушать никакие порядки и получить оплату за данный клинический случай, врачи вынуждены хитрить и фантазировать, выдумывая обоснования для госпитализации.

Часть людей обращается за такой помощью в частные клиники. Еще часть – в хосписы и паллиативные отделения, но вот только там нет хирургии. Таким образом, сформировалась когорта онкобольных, на которых действие нового порядка не распространяется. Подсчитать число таких пациентов сложно, так как теперь они находятся вне зоны внимания онкослужбы.

Между небом и землей

Ситуация вокруг этих больных нередко обрастает и дополнительными сложностями, которые недавно освещала наша редакция по результатам большого аналитического исследования, посвященного вопросам паллиативной помощи в России.

Во-первых, не все онкологи сообщают пациенту, что возможности лечения заболевания исчерпаны. Из-за этого не выдают направление в специализированные паллиативные отделения или хосписы. А некоторые просто не знают, что требуется дополнительное заключение. И складывается ситуация, когда пациент не получает онкологическое лечение, поскольку показаний уже нет, но и нет возможности получить паллиативную помощь, поскольку отсутствует направление от врача-онколога. Но наиболее важно то, что в контексте хирургической паллиативной помощи такие пациенты попросту вне курации обеих служб, т. е. без гарантий и помощи.

Во-вторых, имеются интересные особенности в преемственности онкологической и паллиативной помощи, а именно: странное «блуждание» пациентов между паллиативом и онкологией. Это обусловлено тем, что сопроводительная терапия в онкологическом секторе, в том числе уход за пациентом, обезболивание, устранение тошноты и рвоты, толком не регулируется и не оплачивается по программе госгарантий. Поэтому тяжелые, фактически умирающие от осложнений, пациенты попадают в паллиатив. А там при грамотном подходе буквально оживают и возвращаются в онкологические учреждения, чтобы продолжить основное лечение. С клинической точки зрения это нонсенс.

Сопровожден до осложнений

Означенные проблемы онкослужбы дали почву для появления другой когорты онкологических пациентов, оказание помощи которым не предусмотрено ни новым минздравовским порядком, ни иными нормативными актами, регулирующими данную сферу здравоохранения.

Я говорю о тех, кто нуждается в сопроводительной терапии осложнений, наступающих во время лечения онкологических заболеваний. По большому счету к их числу относятся все 100% онкобольных, поскольку те или иные неблагоприятные последствия «химии» возникают у каждого. Таких состояний много: тошнота, рвота, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, инфекции, мукозиты, болевой синдром и т. д.

Да, онкологи назначают пациентам препараты, снижающие негативные проявления последствий химиотерапии, в частности противорвотные средства. Но, во-первых, такие препараты покупаются обычно за средства пациентов, во-вторых, состояния могут быть куда более серьезными, они не снимаются приемом таблетированных лекарств и требуют проведения инфузионной либо иной терапии в стационарных условиях. Однако попасть туда не так просто. В онкологической службе вся помощь исключительно плановая, поэтому онкобольной с осложнениями может поступить только в общелечебную сеть, где не всегда знают, как помочь пациенту с диагнозом «онкология» в случае резкого снижения гемоглобина, высокого лейкоцитоза и пр.

Иными словами, из поля зрения авторов порядка оказания онкологической помощи и разработчиков клинических рекомендаций выпала не просто группа больных, а целый раздел лечения. Хотя справедливости ради надо сказать, что «проведение восстановительной и корригирующей терапии, связанной с возникновением побочных реакций на фоне высокотоксичного лекарственного лечения» предусмотрено как одна из функций онкологических учреждений, однако соответствующих условий для реализации нет.

До сих пор нет ни отдельного тома клинических рекомендаций по сопроводительной терапии осложнений онкологических заболеваний, ни соответствующих разделов в профильных клинических рекомендациях по злокачественным новообразованиям, за редким исключением, которое еще больше подтверждает правило. А коль скоро нет клинических рекомендаций по оказанию данного вида медицинской помощи, нет и тарифов на него. А если нет тарифов, медицинские организации не могут заниматься сопроводительной терапией осложнений онкологических заболеваний. Круг замкнулся.

Безусловно, некая положительная тенденция к решению этой проблемы есть. Для начала в последние годы она довольно активно обсуждается. Кроме того, с 2023 года введен подход по использованию коэффициента сложности лечения пациента (КСЛП), который «удорожает» базовый тариф, доплата предназначена для возмещения расходов на сопроводительную терапию. Однако механизм крайне выборочно покрывает препараты, используемые для лечения осложнений, да и сумма в 16–18 тыс. руб. зачастую меньше реальных расходов.

Если бы данный вид медицинской помощи нашел полноценное отражение в клинических рекомендациях и новом порядке, это позволило бы создать в онкодиспансерах отделения сопроводительной терапии, которые принимали бы пациентов с осложнениями в режиме 24/7, в том числе по экстренным показаниям.

Что же происходит в реальности? То же, что и в случае с первой категорией онкобольных: человек сам приобретает нужные препараты и (или) ищет врача или медсестру, которые готовы ему помочь. Какими в случае неблагоприятных событий могут быть юридические последствия такой помощи «по договоренности», несложно представить.

21/03/2023, 12:05
Комментарий к публикации:
Потерянные и забытые
Страница редакции
Обсуждение
Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Актуальное
все