Зачем нужны суррогатные конечные точки?
Демонстрация благоприятного эффекта на общую выживаемость в рамках РКИ считается золотым стандартом для подтверждения того, что изучаемое противоопухолевое лечение продлевает продолжительность жизни относительно препаратов сравнения. Однако «вызревание» данных об общей выживаемости в онкологических исследованиях часто требует значительного времени. А поэтому все активнее используются суррогатные конечные точки, которые можно получить гораздо быстрее, такие как частота объективного ответа и ВБП, например. Они дают возможность сделать первоначальные выводы об эффективности проведенной терапии. При этом суррогатная конечная точка в РКИ должна показывать сильную корреляцию с общей пользой в плане выживаемости.
Исследования валидации суррогатных конечных точек изучают связи между суррогатными маркерами и общей выживаемостью, выявленные в ходе целого ряда рандомизированных контролируемых испытаний. Проще говоря, они позволяют регулирующим органам различать, каким суррогатным точкам можно доверять, а какие не следует использовать при проведении исследований.
FDA все чаще одобряет противоопухолевые методы лечения на основе ранних суррогатных конечных точек, которых в настоящее время уже известно довольно много. За последние несколько десятилетий поиск суррогатных конечных точек в клинических исследованиях онкозаболеваний дал интересные и многообещающие результаты, но одновременно принес и немало разочарований. Если говорить об успехах, то показано, что выживаемость без признаков заболевания (disease-free survival) или без рецидивов (relapse-free survival) являются хорошими суррогатными точками для общей выживаемости при адъювантном лечении рака толстой кишки, рака желудка, меланомы и HER2-позитивного рака молочной железы, в то время как выживаемость без метастазов (metastasis-free survival) полезна при оценке общей выживаемости при локализованном раке предстательной железы.
Провалы требуют новых подходов
Среди неудачных попыток использования суррогатных конечных точек можно выделить частоту развития полного патологического ответа (pathological complete response), которая «провалилась» при изучении бессобытийной выживаемости (event-free survival) при операбельном раке молочной железы. При многих прогрессирующих онкозаболеваниях (1, 2, 3, 4) для оценки общей выживаемости не удалось оптимально использовать такие «суррогаты», как ответ опухоли на лечение (tumor response) и выживаемость без прогрессирования (progression-free survival).
Примерно 2/3 противоопухолевых препаратов получают от FDA регистрационное удостоверение и разрешение для продажи на основании улучшения суррогатных конечных точек в РКИ, таких как сокращение размеров опухоли или улучшение ВБП. Тогда как данные точки позволяют препарату быстрее выйти на рынок, в то же время они не всегда коррелируют с клинически значимыми показателями, к примеру с общей выживаемостью.
В некоторых случаях препараты, одобренные на основании «суррогатов», в конечном счете оказываются неспособны положительно повлиять на общую выживаемость, что вызывает финансовые потери и отрицательно сказывается на состоянии пациентов без каких-либо преимуществ. Подобная история произошла, например, с бевацизумабом, который в 2008 году получил одобрение от FDA для лечения метастатического рака молочной железы на основании значимого улучшения ВБП. Однако уже в 2011 году это показание было отозвано, поскольку препарат не улучшал общую выживаемость и к тому же обладал выраженным токсическим эффектом.
А что про ингибиторы иммунных контрольных точек?
ВБП и частота объективного ответа нередко используются в качестве конечных точек в РКИ. Однако их достоверность как хороших «суррогатов» для оценки общей выживаемости и пользы от лечения остается спорной, особенно для новых классов лекарств, которые имеют разные профили преимуществ, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ).
Фактически есть несколько примечательных примеров изучения ИИКТ, где было показано раннее улучшение ВБП и объективного ответа, что в итоге не привело к долгосрочному улучшению общей выживаемости. Например, использование ИИКТ атезолизумаба при трижды негативном раке молочной железы, изучаемое в исследовании IMpassion130 и показавшее хорошие результаты, на основании которых было получено одобрение FDA. Однако в последующем исследовании IMpassion131 не удалось достичь валидных значений ВБП.
С учетом того, что примерно в 40% случаев выдачи ускоренных разрешений на использование лекарств от рака отсутствуют зрелые данные об общей выживаемости, существует явная необходимость продолжать изучать и совершенствовать раннюю оценку эффективности лечения.
Так, например, суррогатные конечные точки, основанные на результатах, сообщаемых пациентами (patient-reported outcomes), все чаще включаются в РКИ для оценки влияния противоопухолевого лечения на состояние пациента в физической, функциональной, психической и социальной сферах. Использование этих результатов в рутинных клинических исследованиях поощряется FDA и Европейским агентством лекарственных средств (EMA), поскольку они позволяют глубже изучить воздействие лечения на качество жизни, которое является важнейшей составляющей влияния терапии на выживаемость.
Новый метаанализ
В августе 2023 года в журнале Journal of the National Cancer Institute (JNCI) опубликованы результаты метаанализа рандомизированных клинических исследований III фазы среди пациентов с солидными злокачественными новообразованиями, в которых сообщалось об общей выживаемости, ВБП и времени до ухудшения качества жизни или физических функций. Всего было включено 138 РКИ самых разных онкозаболеваний, из них в 47 исследованиях оценивалось лечение ИИКТ, а в 91 — неиммунные агенты. Чаще всего для оценки результатов, сообщаемых пациентами, использовались опросники EORTC-QLQ-30 (87 исследований) и FACT (37 исследований).
Во всех исследованиях ВБП и время до ухудшения качества жизни или физической функции оказались относительно неудачными суррогатными конечными точками для оценки общей эффективности лечения. Время до ухудшения качества жизни (137 РКИ) и время до ухудшения физической функции (75 РКИ) показывали сходные значения с показателями ВБП в качестве суррогатных точек оценки общей выживаемости (R2 = 0,18 против 0,19 и R2 = 0,10 против 0,09 соответственно).
Однако следует отметить, что для исследований ИИКТ время до ухудшения физической функции имело более высокую связь с общей выживаемостью по сравнению с ВБП (R2 = 0,38 против 0,19). ВБП и время до ухудшения физической функции не коррелировали друг с другом (R2 = 0), но при совместном использовании обе конечные точки прогнозировали общий эффект лучше (R2 = 0,57), чем любая конечная точка по отдельности.
Это первое исследование, в котором оценивалась возможность применения времени до ухудшения физической функции в качестве суррогатной точки при изучении общей выживаемости для пациентов, получавших ИИКТ. И оно продемонстрировало, что данный показатель является очень важным. В других подобных исследованиях сообщалось, что исходный уровень физических функций или их изменения по сообщениям пациентов являются прогностическим фактором общей выживаемости, но оценка эффекта лечения на общую выживаемость не проводилась.
Физическая функция является важным аспектом повседневной жизни и отражает общее благополучие больных раком. У пациентов с раком, особенно пожилого возраста, часто отмечается снижение физической функции, что обусловлено самим новообразованием, терапевтическими мероприятиями или комбинацией этих двух факторов. Это ухудшение можно замедлить или даже частично смягчить за счет рутинной оценки функционального состояния и своевременных вмешательств, где это уместно.
Для оценки взаимосвязи между суррогатными точками и общей выживаемостью исследователи использовали модель взвешенной регрессии. Для количественной оценки меры суррогатности использовался коэффициент детерминации R2.
