Рак эндометрия представляет собой один из типов рака с неуклонным ростом заболеваемости и смертности. По мировым прогнозам, к 2040 году он выйдет на третье место по распространенности и станет четвертой по значимости причиной смерти от онкологических заболеваний среди женщин. По официальным данным, в РФ за последние несколько лет рак эндометрия занимает первое место по частоте среди злокачественных гинекологических заболеваний и третье место среди опухолей всех локализаций у женщин. Так, в 2020 году выявлено более 24 тыс. случаев заболевания, а смертность составила более 6 тыс. пациенток (1 из 4 женщин погибла от этого заболевания). Также отмечается динамика роста новых случаев за последние несколько лет: среднегодовой темп прироста за 2019–2020 годы составил 2,5%. И, в отличие от других солидных опухолей на распространенных стадиях заболевания, общая выживаемость женщин с раком эндометрия за последние четыре десятилетия не улучшилась, что отражает отсутствие существенных сдвигов и прорывов в лечении.
На сегодняшний день в качестве химиотерапии 1-й линии распространенного рака эндометрия лучше всего зарекомендовали себя таксаны и препараты платины в различных комбинациях, что прописано в отечественных клинических рекомендациях.
В РФ иммунотерапия пембролизумабом в сочетании с химиотерапией паклитакселом и карбоплатином проводится для пациентов бесплатно как в круглосуточном (КСГ st19.139), так и дневном (КСГ ds19.111) стационаре: код схемы в группировщике КСГ sh0954. Также тарифами предусмотрено проведение монотерапии пембролизумабом.
По словам Светланы Хохловой, д.м.н., онколога-химиотерапевта, заведующей онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова: «Исторически сложилось, что терапией выбора при распространенном раке эндометрия были разные комбинации таксанов с платиной. Со временем больше стали изучать биологию опухоли, и оказалось, что при раке эндометрия отмечается высокая частота микросателлитной нестабильности (см. ниже – прим. ред.)».
«Тогда стали активнее изучать пембролизумаб (ингибитор PD1), который показал совершенно колоссальный эффект по сравнению со стандартом лечения, т. е. фактически двукратное увеличение выживаемости без прогрессирования. Он сразу же был зарегистрирован для лечения MSI-H опухолей. У пембролизумаба отсутствует токсичность, свойственная химиотерапии, да и иммуноопосредованные реакции встречаются редко, а эффект препарата очень хороший. В целом, его удобно использовать, в том числе в поддерживающей терапии, где он спокойно переносится и не ухудшает качество жизни, что и есть самое важное для наших пациентов», – считает эксперт.
Выбор тактики лечения рака эндометрия осложняется из-за разнообразия гистологических, молекулярных и клинических особенностей опухоли, включая наличие или отсутствие нарушений в системе репарации ДНК. Среди множества механизмов репарации ДНК важную роль играет белковая система репарации ошибочно спаренных оснований (mismatch repair; MMR), задача которой состоит в поддержании стабильности генома. Нарушение в работе белков системы MMR является одним из ключевых механизмов развития заболевания.
Мутации или модификации генов MMR приводят к дефициту белков MMR (mismatch repair deficiency; dMMR) и развитию микросателлитной нестабильности (microsatellite instability; MSI).
Исследователи Cancer Genome Atlas Net обнаружили, что в 28% случаев рак эндометрия имеет высокую микросателлитную нестабильность (MSI-H).
В марте 2023 года в The New England Journal of Medicine были опубликованы результаты международного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы NRG-GY018, где к стандартной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин) подключалось применение пембролизумаба. В нем приняли участие 816 женщин с распространенным (стадия III, IVA, IVB) или рецидивирующим раком эндометрия.
В исследовании пациенток рандомизировали в соотношении 1:1 для получения пембролизумаба или плацебо наряду с комбинированной химиотерапией паклитакселом и карбоплатином.
Пациентки были стратифицированы в две подгруппы в зависимости от молекулярного фенотипа системы репарации ДНК. Первичной конечной точкой служила выживаемость без прогрессирования по критериям RECIST. Вторичная конечная точка включала в себя безопасность, общую выживаемость и качество жизни. Все результаты рассматривались отдельно в подгруппах dMMR и pMMR.
В данном исследовании определение MSI проводилось иммуногистохимическим методом. В РФ определение микросателлитной нестабильности оплачивается в регионах по тарифам ОМС и входит в средний норматив объема молекулярно-генетических исследований с целью диагностики онкологических заболеваний.
Кроме того, существует отдельная КСГ, по которой можно оплачивать молекулярно-генетические исследования в дневном стационаре, когда пациент госпитализируется только для этой процедуры: «Госпитализация в диагностических целях с проведением молекулярно-генетического и (или) иммуногистохимического исследования или иммунофенотипирования» (КСГ ds19.033).
Из принявших участие пациенток 225 имели статус dMMR и 591 – pMMR. Медиана наблюдения составила 12 месяцев в подгруппе dMMR и 7,9 месяца в подгруппе pMMR. Среди dMMR/MSI–H пациенток медиана выживаемости без прогрессирования не достигнута, однако 1-летняя выживаемость без прогрессирования в группе пембролизумаба оказалась существенно выше и составила 74% по сравнению с 38% в группе плацебо (ОР 0,30; p < 0,001). Среди pMMR/MSS пациенток медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,1 месяца в группе пембролизумаба и 8,7 месяца в группе плацебо (ОР 0,54; p < 0,001). Качество жизни оценивалось в подгруппе pMMR на базовом уровне и было аналогичным в группе пембролизумабов и группе плацебо (86 и 87% соответственно) через 6 недель после рандомизации.
На вопрос о целесообразности назначения пембролизумаба пациенткам при микросателлитно стабильных опухолях Светлана Хохлова ответила: «Сейчас пациентам во 2-й линии терапии опухолей с MSS-статусом часто назначается пембролизумаб с ленватинибом. И если поначалу эту комбинацию побаивались назначать ввиду такого вида токсичности ленватиниба, как артериальная гипертония, то выяснилось, что при правильном менеджменте она совершенно безопасна для больных даже с сопутствующей патологией. Уже сегодня эта комбинация внесена в отечественные рекомендации и, насколько я вижу при общении с другими врачами, используется довольно широко. Есть исследование LEAP-001, где изучают комбинацию пембролизумаба с ленватинибом в сравнении с химиотерапией в 1-й линии при раке эндометрия с MSS статусом. Пока результатов нет, но я думаю, что наверняка исследование окажется позитивным и для таких пациентов тоже будет введена эта опция».
В данном исследовании добавление пембролизумаба не увеличило частоту неблагоприятных явлений, которые обычно связаны с комбинированной химиотерапией. Кроме того, частота неблагоприятных явлений, опосредованных иммунным ответом, оказалась не выше, чем в предыдущих исследованиях монотерапии пембролизумабом у пациенток с раком эндометрия. Токсичность оказалась схожей в обеих группах.
Ограничением исследования является относительно короткая продолжительность наблюдения. Но уже сейчас можно сделать вывод, что применение пембролизумаба в 1-й линии лечения в комбинации с химиотерапией и его продолжение в качестве поддерживающей терапии привело к значительно более длительной выживаемости без прогрессирования у пациенток с распространенным раком эндометрия вне зависимости от молекулярного фенотипа опухоли. Сочетание иммунотерапии со стандартной химиотерапией может стать перспективной тактикой при лечении рака эндометрия в силу синергетического воздействия на микроокружение опухоли, что подавляет ее рост. Однако вопрос о том, имеет ли пембролизумаб в комбинации с химиотерапией большую эффективность, чем монотерапия пембролизумабом у пациенток с недавно диагностированным, метастатическим или прогрессирующим раком эндометрия со статусом dMMR, требует дополнительного исследования.
Говоря о возможных перспективах лекарственного лечения у пациенток с распространенным раком эндометрия, Светлана Хохлова отметила: «Сегодня химиотерапия постепенно перестает изучаться, а больше развивается таргетная и иммунотерапия. Рак эндометрия на сегодняшний день классифицируется на несколько основных подтипов в зависимости от молекулярно-генетических нарушений. И именно с учетом этой классификации идут исследования иммунотерапии и таргетной терапии в адъювантном лечении. У иммунотерапии эффект немного отсрочен, он появляется через несколько месяцев, а химиотерапия дает быстрый эффект. Можно сказать, что она запускает ответ опухоли, а иммунотерапия развивает и поддерживает его».
«Возможно, что химиотерапия останется именно в комбинации с иммунотерапией, чтобы получить быстрый эффект (а возможно, и совсем отойдет на задний план), а вот иммунотерапия, таргетная терапия и их комбинации и станут основой лечения рака эндометрия», – заключила эксперт.
Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, ингибитор иммунных контрольных точек, который нацелен на запрограммированный рецептор гибели клеток 1 (PD-1). В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и тем самым помогает иммунной системе бороться с опухолевыми клетками. Повышенная экспрессия рецептора запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2) и высокая мутационная нагрузка опухоли ассоциированы с ответом на терапию пембролизумабом.
Таким образом, MSI представляет собой молекулярный фенотип дефектной системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов. При полноценной работе белков репарации опухоль имеет статус pMMR (mismatch repair proficiency), иначе говоря, является микросателлитно стабильной (microsatellite stability; MSS).
Пембролизумаб или плацебо вводились каждые 3 недели в течение 6 циклов, с последующим введением каждые 6 недель в течение 14 циклов в качестве поддерживающего лечения.
Предусмотрено Программой госгарантий (согласно письму Минздрава России от 30.01.2023 №31-2/И/2-1287 «О формировании и экономическом обосновании территориальных программ государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023–2025 годы»).
Кривые эффективности в двух подгруппах MMR были разделены с самого начала лечения, и эта тенденция сохранялась в течение всего периода оценки. Данная закономерность прослеживалась в том числе среди пациенток, которые ранее получали адъювантную химиотерапию или лучевую терапию, и среди пациенток с менее распространенными гистологическими подтипами.
Ингибитор тирозинкиназ, способный избирательно подавлять киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VEGF, за счет чего проявляет антиангиогенную активность.
В подгруппе dMMR неблагоприятные явления отмечены у 98,2% пациенток в группе пембролизумаба по сравнению с 99,1% в группе плацебо; в подгруппе pMMR – 93,5 против 93,4%, соответственно. У 63,3% пациенток со статусом dMMR группы пембролизумаба по сравнению с 47,2% группы плацебо отмечены неблагоприятные явления 3-й степени или выше. Аналогичные результаты наблюдались у пациенток со статусом pMMR: 55,1 против 45,3%.
Помогите,пожалуйста ,разобраться: с учётом действующих правил предоставления бесплатных лекарств в Москве для онкобольных, может ли все-таки москвичка с 3 ст РШМ при наличии рекомендации из федерального лечебного учреждения о проведении иммунотерапии рассчитывать на бесплатное получение препарата (китруда или пролголимаб) ? Исходя из нынешних правил,выходит, что её этого права лишают, так как РШМ не входит в число наиболее распространённых в Москве видов онкологии? Но минздравом в клинических рекомендациях прописана иммунотерапия для лечения РШМ при определённых случаях…
Добрый день! Пациентка может рассчитывать на бесплатное получение указанных препаратов в рамках получения медицинской помощи по ОМС.
Спасибо большое за ответ