Актуальность проблемы кастрационно-резистентного рака простаты
РПЖ является вторым наиболее распространенным злокачественным новообразованием у мужчин во всем мире: на его долю приходится 15% случаев рака, диагностированных у лиц мужского пола. Глобально каждый год выявляется 1,6 млн случаев РПЖ, при этом 366 тыс. мужчин ежегодно погибают от данной патологии. Российская статистика примерно соответствует общемировой: в нашей стране заболеваемость РПЖ также стоит на втором месте, что в 2021 году соответствовало 15,1% от всех диагностированных новообразований у мужчин. При этом за последние годы, несмотря на совершенствование методов диагностики РПЖ и внедрение мониторинга уровня простат-специфического антигена (ПСА), заболеваемость запущенными формами РПЖ в РФ остается высокой, а смертность растет.
У пациентов с локализованной и местно-распространенной формой РПЖ метастазы развиваются в течение 5 лет в 20 и 40% случаев соответственно. При этом отмечается постепенное прогрессирование от гормоночувствительного к кастрационно-резистентному раку предстательной железы (КРРПЖ), который уже не отвечает на андроген-депривационную терапию и требует специального лечения (такого как таргетные препараты, нацеленные на андрогенные рецепторы, например абиратерона ацетат или энзалутамид, или химиопрепараты, чаще всего в сочетании с преднизоном или преднизолоном).
У многих пациентов с метастатическим КРРПЖ обнаруживаются нарушения в генах, связанных с репарацией посредством гомологичной рекомбинации (HRR), в том числе в генах BRCA1 и BRCA2, что ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и резистентностью с существующей терапией.
В августе 2023 года FDA одобрило использование комбинации нирапариба и абиратерона ацетата (в форме комбинированного препарата Akeega) в сочетании с преднизолоном для пациентов с метастатическим КРРПЖ с вредными или предположительно вредными мутациями гена BRCA. Ранее, в апреле 2023 года, препарат Akeega получил разрешение Европейского агентства лекарственных средств (EMA) для использования по аналогичному показанию.
Как это работает?
Нирапариб представляет собой пероральный высокоактивный селективный ингибитор поли(АДФ-рибозы)-полимеразы (PARP), проявляющий действие в отношении PARP1 и PARP2. Данные полимеразы играют важную роль в репарации ДНК, распознавая и восстанавливая ее одно- и двухнитевые разрывы. Препарат оказывает цитотоксическое действие на злокачественно измененные клетки путем блокирования ферментов PARP.
При этом наличие мутаций генов репарации ДНК, например BRCA1/2, усиливает чувствительность клеток РПЖ к нирапарибу (известно как механизм синтетической летальности). Однако цитотоксичность нирапариба наблюдается также в линиях опухолевых клеток и без мутаций BRCA1/2.
В Канаде, США, Европе и Китае нирапариб одобрен в виде комбинированного препарата с абиратероном, который показан в сочетании с преднизолоном для лечения взрослых с метастатическим КРРПЖ с мутациями BRCA.
Абиратерона ацетат – мощный, необратимый селективный ингибитор фермента CYP17, который экспрессируется в тканях опухолей яичек, надпочечников и предстательной железы и регулирует биосинтез андрогенов. Обеспечивает снижение уровня тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже показателей, которых удается достичь при использовании агонистов люлиберина или после орхиэктомии. Используется для лечения метастатического КРРПЖ и гормоночувствительного метастатического РПЖ высокого риска.
Ингибирование сигналов андрогенных рецепторов также способствует снижению экспрессии генов репарации ДНК, что дополнительно сенсибилизирует клетки РПЖ к ингибиторам PARP. Таким образом, комбинация нирапариба и абиратерона ацетата обеспечивает комплексное воздействие на два онкогенных пути, что помогает улучшить клинические исходы у пациентов с КРРПЖ.
Перспективные результаты исследования MAGNITUDE
Основанием для одобрения FDA послужили результаты исследования MAGNITUDE: рандомизированного двойного слепого исследования III фазы, в котором оценивали комбинацию нирапариба и абиратерона ацетата в сочетании с преднизолоном у 670 пациентов с метастатическим КРРПЖ и наличием мутации в генах репарации путем гомологичной рекомбинации (HRR+, n = 423) и без нее (HRR–, n = 247).
Пациентов рандомизировали (1:1) для приема нирапариба 200 мг и абиратерона ацетата 1000 мг в сочетании с преднизолоном 10 мг ежедневно (1-я группа) или плацебо и абиратерона ацетата с преднизолоном ежедневно (2-я группа). Участники должны были предварительно пройти орхиэктомию или получать аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона. В исследование включили пациентов с метастатическим КРРПЖ без системной терапии по поводу него в анамнезе, за исключением короткого периода предшествующего приема абиратерона ацетата в сочетании с преднизолоном (до 4 месяцев), и продолжающейся андроген-депривационной терапией. Из 423 пациентов с HRR+ у 225 (53%) были проспективно выявлены мутации гена BRCA.
Первичную конечную точку (выживаемость без признаков рентгенологического прогрессирования) оценивали сначала в подгруппе наличия мутаций BRCA1/2, а затем в полной когорте HRR+. При этом вторичные конечные точки анализировали для полной когорты HRR+, если значение первичной конечной точки было статистически значимым.
Статистически значимое улучшение выживаемости без рентгенологического прогрессирования в группе применения комбинации нирапариба и абиратерона ацетата в сочетании с преднизолоном, по сравнению с плацебо и абиратероном ацетатом при совместном приеме с преднизолоном, наблюдалось у пациентов с мутацией BRCA со средним значением 16,6 месяца против 10,9 месяца.
В общей когорте HRR-положительная выживаемость без рентгенологического прогрессирования оказалась значительно больше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (16,5 против 13,7 месяца; ОР 0,73; 95% ДИ 0,56–0,96; p = 0,022).
Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%), включая отклонения лабораторных показателей, стали анемия, лимфопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение уровня щелочной фосфатазы, креатинина, АСТ, гипо- или гиперкалиемия, скелетно-мышечная боль, утомляемость, запор, артериальная гипертензия, тошнота. 27% пациентов с HRR-положительным метастатическим КРРПЖ понадобилось переливание крови.
Актуальные подходы к лекарственному лечению РПЖ в России
В лечении метастатического КРРПЖ рекомендован мультидисциплинарный подход с привлечением врачей различных специальностей (урологов, онкологов, химиотерапевтов, психологов и др.) для улучшения качества жизни пациентов.
В актуальных отечественных клинических рекомендациях прописано, что всем пациентам с местно-распространенным РПЖ и метастазами в регионарные лимфатические узлы показано генетическое тестирование для определения герминальных мутаций генов HRR: BRCA1/2, ATM и др., поскольку их изменения могут быть связаны с плохим прогнозом и устойчивостью к лечению. Всем пациентам с метастатическим РПЖ рекомендуется тестирование также на наличие соматических мутаций в генах HRR.
Андроген-депривационная терапия исторически составляла фундамент лечения многих пациентов на разных стадиях заболевания. Изначальный ответ на терапию достигается практически у всех пациентов, однако продемонстрировано, что прогрессирование резистентности к кастрации или появление метастазов в течение 5 лет является маркером более агрессивного течения заболевания.
Согласно актуальным клиническим рекомендациям к препаратам 1-й линии терапии для пациентов с метастатическим КРРПЖ (до применения доцетаксела) относят абиратерон и энзалутамид.
Однако в итоге у всех пациентов отмечается прогрессирование из-за развивающейся резистентности к терапии. В связи с этим рекомендовано использование препаратов с альтернативным механизмом действия. К таким препаратам относят кабазитаксел и радия хлорид. Абиратерон также может применяться в качестве 2-й линии терапии после доцетаксела у лиц без висцеральных метастазов и с минимальным болевым синдромом.
О применении нирапариба в клинических рекомендациях не упоминается, однако в них значится возможность использования другого препарата из группы селективных ингибиторов PARP: олапариба, который рекомендован при прогрессировании заболевания и наличии мутаций в генах HRR. Абиратерон и олапариб входят в стандарты оказания медицинской помощи взрослым при РПЖ.
В РФ нирапариб для лечения КРРПЖ пока не одобрен. Однако на базе российских клиник в настоящий момент проводятся клинические исследования возможностей его применения в комбинации с абиратерона ацетатом при гормоночувствительном метастатическом РПЖ.
В мае 2023 года Минздрав одобрил нирапариб в качестве поддерживающей терапии у взрослых при раке яичников, фаллопиевых труб и первичном раке брюшины в случае положительного эффекта (полного или частичного ответа) после первого или повторных курсов химиотерапии препаратами платины и при возникновении рецидива заболевания.
Интересно, что при этом в 2022 году FDA потребовало ограничить показания к приему нирапариба в качестве 2-й линии терапии у пациентов с герминальными мутациями BRCA при раке яичников.
КРРПЖ диагностируют при уровне тестостерона в крови < 50 нг/дл (1,7 нмоль/л) в сочетании с биохимическим прогрессированием: три последовательных повышения уровня ПСА с разницей в 1 неделю, с увеличением на 50% в двух измерениях от надира, при уровне ПСА > 2,0 нг/мл, либо в случае рентгенологического прогрессирования, определяемого как появление новых поражений в костях или мягких тканях согласно критериям RECIST.
Используется также для поддерживающего лечения взрослых пациентов с распространенным или рецидивирующим эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины, у которых наблюдается полный или частичный ответ на химиотерапию 1-й линии на основе платины.
Абиратерон был впервые одобрен FDA и EMA в 2011 году. Сам по себе имеет низкую биодоступность при пероральном приеме и подвержен гидролизу, в связи с чем применяется абиратерона ацетат – биодоступное пролекарство для перорального применения с повышенной стабильностью и абсорбцией.
Рандомизация была стратифицирована по предшествующему приему доцетаксела, таргетной терапии, направленной на андрогенные рецепторы, приему абиратерона ацетата с преднизолоном и наличию мутации BRCA.
В качестве вторичных конечных точек использовалась общая выживаемость, время до прогрессирования симптомов, время до начала цитотоксической химиотерапии, концентрации нирапариба и абиратерона в плазме, число участников, у которых появились нежелательные явления, связанные с проводимым лечением (TEAE), в том числе с учетом степени их выраженности, а также количество участников с выявленными отклонениями лабораторных показателей.
ОР 0,53, 95% ДИ 0,36, 0,79; р = 0,0014.
Результаты подтверждались улучшением вторичных конечных точек: времени до прогрессирования симптомов и времени до начала цитотоксической химиотерапии.
Доцетаксел рекомендован при выраженном болевом синдроме, наличии висцеральных метастазов, а также при коротком периоде эффективности инициальной андроген-депривационной терапии.
Такое решение было принято по результатам исследования NOVA, поскольку по окончательным данным об общей выживаемости отношение рисков составило 1,06 (95% ДИ 0,81–1,37) в популяции без мутации BRCA.
