ХЛЛ представляет собой самый распространенный вид лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость составляет 4,2 случая на 100 тыс. человек в год, причем в возрасте после 80 лет показатель резко увеличивается: до более чем 30 случаев на 100 тыс. человек в год. Средний возраст постановки диагноза – 72 года. В России ХЛЛ встречается реже: в 2017 году заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, а медиана возраста при постановке диагноза – 68 лет.
Пациенты с ХЛЛ подвержены повышенному риску развития вторичных злокачественных опухолей, в том числе молочной железы, толстого кишечника, почек, легкого, а также меланомы, что обусловлено нарушениями иммунного ответа. Так, риск развития меланомы повышается в 3,8 раза. К тому же меланома на фоне ХЛЛ имеет более агрессивное течение: увеличивается риск рецидивов, образования метастазов, ухудшается общий прогноз.
За последние годы удалось достичь определенного успеха в лечении метастатической меланомы (ММ) благодаря активному исследованию и применению препаратов из группы ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ). Однако в подавляющем большинстве клинических испытаний ИИКТ добровольцы не имели сопутствующих злокачественных новообразований, что затрудняло определение эффективности препаратов у пациентов, страдающих меланомой на фоне ХЛЛ.
К тому же известно, что ХЛЛ изменяет системный иммунитет, индуцируя истощение Т-клеток, что может ограничить эффективность ИИКТ при такой сочетанной патологии. В настоящий момент отсутствуют официальные рекомендации по лечению ММ на фоне ХЛЛ.
Новые данные
Недавно в журнале Annals of Oncology были опубликованы результаты исследования эффективности ИИКТ у пациентов с меланомой, протекающей на фоне ХЛЛ. В рамках этого международного многоцентрового исследования проводился ретроспективный анализ клинических баз данных пациентов с диагнозами ММ на фоне ХЛЛ и изолированной МM, получавших ИИКТ. За период с 1997 по 2020 год выявлено 58 пациентов с ММ на фоне ХЛЛ и 148 пациентов, страдающих только меланомой. И та и другая группа получали терапию ИИКТ, включающую ингибитор PD-L1, анти-CTLA-4 препарат или комбинацию этих препаратов.
В ходе исследования оценивались частота объективного ответа и показатели выживаемости: общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в группах пациентов с сочетанием ХЛЛ/ММ и только ММ.
Частота объективного ответа оказалась схожей между когортами ХЛЛ/ММ и ММ (53 и 48%). После начала терапии ИИКТ общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования также были сопоставимы между этими двумя когортами.
Большинство пациентов с ММ, протекающей на фоне ХЛЛ, на момент начала терапии ИИКТ не получали лечение по поводу ХЛЛ (64%). Однако было установлено, что у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время иммунохимиотерапию по поводу ХЛЛ (19% пациентов в исследовании), показатели частоты объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости на фоне применения ИИКТ оказались значительно ниже в сравнении с теми субъектами, которые иммунохимиотерапию не получали (выживаемость без прогрессирования 21 и 51% соответственно, p = 0,044). Исследователи связывают данный факт со стойкой иммуносупрессией и длительной лимфопенией, вызванной иммунохимиотерапией. Но стоит отметить, что к настоящему моменту картина лечения ХЛЛ все больше меняется в сторону таргетной терапии, которая не обладает свойством истощать пул Т-лимфоцитов.
Конечно, проведенная работа не лишена недостатков. Исследователи признаются, что размер выборки пациентов с ММ на фоне ХЛЛ недостаточно велик, а когорты не до конца сопоставимы, чтобы сделать окончательное официальное заявление об эффективности ИИКТ у пациентов с такой сочетанной патологией. Однако опубликованное исследование может стать стартовым в дальнейшем изучении данного вопроса.
А в России применимо?
В России, как и за рубежом, не существует четких клинических рекомендаций по лечению ММ на фоне ХЛЛ. Однако ИИКТ включены в клинические рекомендации по меланоме и, соответственно, могут при ней применяться. При этом об ограничении их применения на фоне ХЛЛ не упоминается. Более того, отечественные исследователи показывают их ценность при целом ряде гематологических злокачественных новообразований, в том числе при лечении опухолевых заболеваний системы крови у детей.
ХЛЛ характеризуется моноклональной пролиферацией В-клеток в периферической крови, что препятствует функционированию Т-лимфоцитов, приводя к нарушению клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа. Такая иммуносупрессия нарушает распознавание опухолевых клеток, повышая вероятность развития вторичной онкопатологии. Доказано, что многие виды рака на фоне сопутствующего ХЛЛ становятся более агрессивными.
ИИКТ относятся к иммуноонкологическим препаратам (моноклональным антителам). Существует три группы ИИКТ:
- ингибиторы PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб);
- ингибиторы PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб), блокирующие специфический белок: лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), который используется злокачественно измененными клетками в целях избегания атаки иммунной системы;
- ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб), которые действуют против цитотоксического антигена CTLA-4, находящегося на поверхности T-лимфоцитов.
Описаны многие аномалии, связанные с функционированием Т-клеток при ХЛЛ, которые предположительно могут ограничивать эффективность ИИКТ: нарушение сигнальной активации CD4-лимфоцитов, обратное соотношение CD4: CD8, повышение уровня экспрессии цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) и лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1).
Частота объективного ответа (objective response rate, ORR) является важным параметром для демонстрации эффективности лечения в онкологии. Оценивается по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). В данном исследовании использовалась рентгенографическая оценка ответа опухоли на ИИКТ по заключению двух независимых специалистов с использованием вышеупомянутых критериев.
Общая выживаемость (overall survival, OS) определялась как промежуток времени между началом терапии ИИКТ и датой смерти от любой причины или датой последнего наблюдения.
Выживаемость без прогрессирования (progression-free survival, PFS) определялась как интервал между началом применения ИИКТ и датой прогрессирования меланомы, а при отсутствии такового – датой смерти или датой последнего наблюдения.
Иммунохимиотерапия включала в себя препараты, способствующие истощению пула Т-лимфоцитов: флударабин, бендамустин и алемтузумаб (первый и второй также используются в России при лечении ХЛЛ).
