В чем заключается проблема?
Метастазы в головном мозге – одно из наиболее опасных осложнений онкологических заболеваний, которое характеризуется высокой летальностью. По некоторым данным, их выявляют у 20% онкопациентов. При этом метастазирование в головной мозг происходит при разных видах рака: меланоме, раке легкого, молочной железы – и диагностируется в 10 раз чаще, чем первичные опухоли мозга.
Одним из стандартных методов лечения метастазов в головном мозге является ОВГМ, преимуществами которого при применении в паллиативных целях считаются эффективность, широкая доступность и относительная простота.
Однако у некоторых пациентов развивается резистентность к облучению. И поскольку ОВГМ сопровождается серьезными осложнениями (в результате поражения здоровых тканей мозга у пациентов может возникать когнитивная дисфункция, судороги и др.), ученые ищут способы прогнозирования этого состояния, чтобы выработать более точные критерии отбора пациентов, которым ОВГМ принесет максимальную пользу. Кроме того, ведется поиск и способов преодоления резистентности, так как для некоторых пациентов ОВГМ не имеет альтернатив.
Новый биомаркер резистентности
Недавно группой исследователей был обнаружен биомаркер радиорезистентности клеток метастазов головного мозга. В экспериментах на мышах с генетически модифицированными тканями (нокаутированным геном S100a9) и культуре клеток было показано, что цитокины, выделяемые астроцитами в опухолевом окружении при облучении, вызывают повышение экспрессии белка S100A9, при этом также увеличивается экспрессия его рецептора – белка RAGE, с которым S100A9 связывается после секреции во внеклеточное пространство. Связывание S100A9 с RAGE ведет к запуску регуляторного пути, оканчивающегося индукцией фактора NF-kB, что приводит к развитию воспаления.
Роль S100A9 в резистентности опухолевых клеток к облучению была проверена: после нокаута гена S100A9 чувствительность клеток метастазов к радиации повышалась, что выражалось в уменьшении количества метастазов у экспериментальных животных.
При анализе образцов жидкостной биопсии пациентов, имеющих метастазы в головном мозге, было обнаружено, что уровень S100A9 отрицательно коррелирует с выживаемостью пациентов, перенесших ОВГМ.
Ученые считают, что на основе этих результатов можно создать тест для выявления данного биомаркера в крови и отбора пациентов, которым ОВГМ может принести пользу. Главным преимуществом такого теста ученые считают легкость его применения: требуются только образцы крови пациентов.
Потенциальная мишень для создания радиосенсибилизаторов
Выявление пациентов с резистентностью к облучению позволит сразу назначать им альтернативное лечение, например стереотаксическую радиотерапию. Однако она не всегда может заменить ОВГМ, например при множественных метастазах. К тому же применение стереотаксической радиотерапии связано с высокой частотой возникновения радионекроза. Поэтому более важной целью является снижение резистентности к облучению у пациентов с метастазами головного мозга.
В обсуждаемом исследовании было также показано, что соединение FPS-ZM1 – ингибитор RAGE, способный проходить через гематоэнцефалический барьер, – повышало чувствительность метастазов к ОВГМ и не оказывало токсических эффектов. Таким образом, рецептор белка S100A9 может быть потенциальной мишенью для разработки радиосенсибилизаторов.
Поиск терапевтических мишеней для снижения радиорезистентности опухолей – перспективное направление онкологии. Например, в исследовании по оценке резистентности клеток глиомы к ионизирующему излучению в качестве такой мишени был обнаружен белок CD133. Нацеливание на CD133 с помощью ингибитора киназ контрольных точек Chk1 и Chk2 приводило к снижению радиорезистентности опухолевых клеток.
Это исследование показывает, что вслед за лекарственной терапией в парадигму персонализированной медицины входит и лучевая терапия. Возможно, скоро дозы и режимы лучевой терапии будут подбираться исходя из особенностей конкретного пациента.
«В настоящее время применение описанного биомаркера не выглядит актуальным, поскольку в России возникновение резистентности к облучению у пациентов с метастазами в головном мозге является редким явлением. Чаще с такой проблемой сталкиваются пациенты с первичными опухолями, – считает д.м.н. Тимур Измайлов, главный научный сотрудник Российского научного центра рентгенорадиологии. – А облучение всего головного мозга постепенно вытесняется радиохирургией, к которой резистентность метастазов возникает значительно реже. С помощью данного метода возможно удаление до 10 метастазов с максимальным диаметром до 2 см. Из-за большой точечной дозы облучения опухолевая ткань не способна проявить резистентность. Таким образом, эта более современная терапия позволяет эффективно удалять опухолевые клетки. Однако биомаркеры могут оказаться полезными для оценки лучевой резистентности первичных опухолей, для которых данная проблема стоит более остро».
