В России рак прямой кишки стоит на третьем месте в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта и на седьмом в общей структуре онкологической заболеваемости. В 2021 году «грубые» показатели заболеваемости (оба пола) составили 20,46 случая на 100 тыс. населения, среднегодовой темп прироста 1,43%; стандартизованные показатели (оба пола) 11,02 на 100 тыс. населения, среднегодовой темп прироста 0,41% (статистически незначимо). Средний возраст заболевших (оба пола) 66,1 года.
И согласно прогнозам заболеваемость РПК в России продолжит расти, и к 2025 году составит 32,7 тыс. новых диагнозов.
Как лечится местно-распространенный РПК?
Классическим вариантом лечения местно-распространенных форм РПК, который сформировался к началу 2000-х годов, служила химиолучевая терапия (радиотерапия на область таза в сочетании с сенсибилизирующей химиотерапией фторпиримидинами) с последующим (через 6–8 недель) хирургическим лечением и адъювантной химиотерапией. Это позволило добиться хороших результатов: снизить стадию болезни и риск рецидива меньше, чем до 10%. У 14% пациентов удалось получить полный патоморфологический эффект, а у 4% – полный клинический эффект. Далее в ряде работ (1, 2, 3) было показано, что безопасной и эффективной альтернативой пролонгированной химиолучевой терапии могут стать различные варианты фракционирования, в том числе короткие курсы лечения (5 фракций по 5 Гр). Это не оказывает отрицательного влияния на общую и безрецидивную выживаемость, а также частоту развития локальных рецидивов.
Она выражается в нарушениях функции кишечника и мочевого пузыря, половой дисфункции и отсроченных эффектах, таких как повышенный риск переломов костей малого таза и развитие вторичных опухолей, а также бесплодие, раннее наступление менопаузы и нарушение функции костного мозга.
Угнетение кроветворной функции костного мозга особенно опасно для людей, которым в будущем планируется проведение химиотерапии, а бесплодие и преждевременная менопауза становятся проблемой в силу того, что РПК все чаще диагностируется у лиц в возрасте до 50 лет.
В связи с этим исследователи из США поставили перед собой вопрос: а можно ли использовать лучевую терапию более селективно, назначая ее не всем подряд, а только тем пациентам, которые не отвечают на химиотерапию? С этой целью было задумано и проведено мультицентровое исследование II/III фазы PROSPECT.
Новое исследование в деталях
В исследование было включено 1128 пациентов с местно-распространенными формами РПК (клиническая стадия Т2 с вовлечением лимфатических узлов, Т3 без вовлечения лимфатических узлов или Т3 с вовлечением лимфатических узлов), которые подходили для проведения сфинктер-сохраняющей операции.
Пациентов рандомизировали в группы модифицированной химиотерапии (n = 585) или стандартной химиолучевой терапии (n = 543). Средний возраст пациентов составил 57 лет (34,5% – женщины). Затем все пациенты прошли хирургическое лечение: нижнюю переднюю резекцию с тотальной мезоректумэктомией.
Стандартное химиолучевое лечение включало лучевую терапию на область малого таза в дозе 50,4 Гр (за 28 фракций) в сочетании с сенсибилизирующей химиотерапией 5-фторурацилом либо капецитабином. Модифицированная химиотерапия проводилась по режиму mFOLFOX6.
Исследователи выбрали модифицированный режим mFOLFOX6, исходя из большого практического опыта его применения. Он появился в 2002 году, и рандомизированные контролируемые исследования при раке толстого кишечника показали его превосходство над монотерапией 5-фторурацилом.
Пациентам из группы mFOLFOX6, у которых после 6 циклов лечения отмечено уменьшение размеров первичной опухоли минимум на 20%, сразу же проводилась операция, тогда как остальным пациентам до операции дополнительно проводилось химиолучевое лечение. Рекомендовалась послеоперационная адъювантная химиотерапия (6 циклов в группе mFOLFOX6 или 8 циклов в группе химиолучевой терапии), однако не была обязательной.
Результаты проведенного исследования
Спустя 58 месяцев наблюдения оказалось, что применение режима mFOLFOX6 не уступает химиолучевой терапии по показателю безрецидивной выживаемости (относительный риск рецидива или смерти 0,92, p = 0,005).
Частота развития местных рецидивов через 5 лет была низкой: 1,8% в группе mFOLFOX6 и 1,6% в группе химиолучевой терапии.
Что касается побочных эффектов 3 степени и выше, то они в 2 раза чаще встречались в группе mFOLFOX6, чем при химиолучевом лечении (41 и 22% соответственно). Однако исследователи подчеркнули, что в группе химиотерапии лечение продолжалось в 2 раза дольше.
Чаще всего в группе mFOLFOX6 встречались такие нежелательные эффекты 3 степени и выше, как нейтропения (20,3%), боль (3,1%) и гипертензия (2,9%), тогда как в группе химиолучевой терапии отмечена лимфопения (8,3%), диарея (6,4%) и гипертензия (1,7%).
Если говорить о субъективной оценке нежелательных явлений со стороны пациентов, то в группе mFOLFOX6, по сообщениям пациентов, реже возникала диарея, а функция кишечника в целом была лучше, чем в группе химиолучевой терапии (p < 0,05).
Однако в группе химиолучевой терапии реже отмечалась тревожность, снижение аппетита, запоры, депрессия, дисфагия, одышка, отеки, утомляемость, признаки мукозитов и нейропатии, тошнота и рвота на фоне лечения (p < 0,05).
Тем не менее через 12 месяцев после операции эти различия сошли на нет, и у пациентов, изначально рандомизированных в группу mFOLFOX6, реже возникала утомляемость и нейропатия, а сексуальная функция была лучше, чем у тех, кто получал химиолучевое лечение (p < 0,05).
А как обстановка с лечением в России?
Согласно отечественным клиническим рекомендациям в качестве основного метода радикального вмешательства у пациентов с РПК (за исключением плоскоклеточного рака) следует рассматривать хирургическое лечение. Для улучшения локального контроля опухоли рекомендуется предоперационная лучевая или химиолучевая терапия, которая назначается всем пациентам со следующими стадиями РПК: сТлюбое N1-2M0 (нижне- и среднеампулярные отделы прямой кишки), сТ2-4N0M0 (нижнеампулярный отдел), сТ3с-4N0M0 (среднеампулярный отдел), сТлюбое N2M0, сТ4b N0-2M0 верхнеампулярный отдел). Это в целом соответствует критериям отбора пациентов в описанном выше исследовании.
Аналогичного мнения в своих практических рекомендациях от 2022 года придерживаются специалисты Российского общества клинической онкологии. Однако дополнительно указывается, что в специализированных клиниках с большим количеством проходящих операции пациентов (не менее 20 резекций прямой кишки на хирурга в год) хирургическое лечение может проводиться без предоперационной лучевой или химиолучевой терапии. Правда, возможно это для всех пациентов с раком верхнеампулярного отдела прямой кишки и пациентов с раком среднеампулярного отдела прямой кишки сТ1–3bN1M0. Решение о лечении в таких случаях должна принимать мультидисциплинарная группа специалистов.
При наличии показаний, согласно отечественным рекомендациям, возможны следующие варианты лучевого или химиолучевого предоперационного лечения:
- курс дистанционной конформной лучевой терапии: разовая очаговая доза на первичную опухоль и регионарные лимфоузлы 5 Гр, 5 фракций (до суммарной очаговой дозы 25 Гр) в течение 5 последовательных дней – или
- курс дистанционной конформной лучевой терапии в сочетании с химиотерапией фторпиримидинами: разовая очаговая доза 1,8–2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарных лимфоузлов. СОД 50–54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6–18 МэВ.
Если сравнивать предоперационную и послеоперационную химиолучевую терапию, то первая обладает более высокой эффективностью и меньшей токсичностью. В силу этого послеоперационная лучевая терапия (54 Гр по 1,8–2 Гр за фракцию в комбинации с фторпиримидинами) допустима лишь у тех пациентов, которым данное лечение не проводилось по каким-либо причинам на дооперационном этапе либо при обнаружении положительного циркулярного края резекции после операции.
Для проведения предоперационной химиотерапии наши клинические рекомендации предусматривают режимы mFOLFOX6 (см. выше) или XELOX (оксалиплатин + капецитабин). Однако о возможности отказа от проведения лучевой терапии для пациентов с местно-распространенными формами РПК в тексте рекомендаций не упоминается.
Применение лекарственных препаратов, входящих в протоколы mFOLFOX6 или XELOX, прописано в отечественных стандартах оказания помощи при РПК.
Отличается более высокой дозой лейковорина (400 мг/м2 в/в в 1-й день), 5-фторурацил вводится струйно только в 1-й день в дозе 400 мг/м2 и затем в виде продленной инфузии в течение 46 часов (общая доза 2400 мг/м2), а доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2 в 1-й день.
5-летняя безрецидивная выживаемость составила 80,8% в группе mFOLFOX6 и 78,6% среди пациентов, получавших химиолучевую терапию. Показатели 5-летней общей выживаемости составили, соответственно, 89,5 и 90,2% (относительный риск смерти 1,04).
Пациенты сообщали о своих симптомах и нежелательных явлениях с помощью анкеты PRO-CTCAE.
