Опасность колоректального рака
КРР (рак ободочной кишки, ректосигмоидного соединения, прямой кишки и ануса) является третьим наиболее часто диагностируемым раком и второй по значимости причиной смертности от онкологических заболеваний во всем мире. При КРР 5-летняя относительная выживаемость составляет 65%, а в случае отдаленных метастазов – 13%. Прогнозируется, что в период с 2018 по 2040 год глобальная заболеваемость КРР увеличится более чем на 70% (> 3 млн случаев в год), а число смертей увеличится более чем на 80% (> 1,6 млн в год).
Российская статистика в целом соответствует общемировой по распространенности КРР и смертности от него. Так, в РФ в 2021 году абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения, прямой кишки и ануса (оба пола) составило 71 001 случай. Причем рак ободочной кишки чаще встречается у женщин, в то время как от рака ректосигмоидного соединения, прямой кишки и ануса чаще страдают мужчины. Абсолютное число умерших от рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения, прямой кишки и ануса в 2021 году составило: мужчины –18 526 человек, женщины – 20 445 человек. В связи с этим важно раннее выявление заболевания, что способно улучшить эффективность лечения и продлить жизнь пациентам.
К основному методу терапии КРР относят оперативное вмешательство с радикальным удалением опухоли, дополнительно по показаниям проводится адъювантная/неоадъювантная химиотерапия. Стадия заболевания на момент постановки диагноза является ключевым прогностическим показателем.
Многообещающие результаты исследования SUNLIGHT
Решение FDA об одобрении нового режима лечения резистентного метастатического КРР было основано на результатах исследования SUNLIGHT, которое проводилось с целью оценки эффективности и безопасности комбинации трифлуридина/типирацила и бевацизумаба (1-я группа пациентов) по сравнению с монотерапией трифлуридином/типирацилом (2-я группа пациентов). Это открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы среди пациентов с метастатическим КРР, которые ранее получили максимум 2 цикла химиотерапии и демонстрировали прогрессирование заболевания или непереносимость химиотерапии.
В качестве первичных конечных точек авторы оценили общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Всего в каждую группу было включено по 246 пациентов. Медиана общей выживаемости составила 10,8 месяца в группе комбинированной терапии и 7,5 месяца в группе монотерапии (ОР 0,61; 95% ДИ 0,49–0,77; p < 0,001). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,6 месяца в группе комбинированной терапии и 2,4 месяца в группе монотерапии (ОР 0,44; 95% ДИ 0,36–0,54; p < 0,001).
Среди наиболее частых нежелательных явлений (≥ 20%) при использовании комбинации трифлуридина/типирацила и бевацизумаба отмечается нейтропения, анемия, тромбоцитопения, утомляемость, тошнота, повышение уровня печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипонатриемия, диарея, боли в животе и снижение аппетита. Летальные случаи, ассоциированные с лечением, не зарегистрированы. При оценке общего состояния по шкале ECOG среднее время ухудшения функционального состояния с 0 или 1 до 2 и более баллов составило 9,3 месяца и 6,3 месяца в 1-й и 2-й группах соответственно (ОР 0,54; 95% ДИ 0,43–0,67).
Ранее, в 2015 году, FDA одобрило применение трифлуридина/типирацила в виде монотерапии при резистентном к лечению метастатическом КРР. Основанием послужили положительные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования III фазы RECOURSE.
В 2019 году были представлены результаты открытого нерандомизированного исследования, проведенного на базе двух российских клинических центров (регистрационный номер исследования NCT03274882), где монотерапия трифлуридином/типирацилом (TAS-102) изучалась у 26 пациентов (медиана возраста 60,5 года) с химиорефрактерным метастатическим раком толстой кишки.
По результатам исследования показано, что в российской популяции пациентов препарат обладает эффективностью и переносимостью, которые аналогичны исследованию RECOURSE.
Справка о препаратах
Лонсурф (LONSURF) представляет собой комбинацию трифлуридина (ингибитора метаболизма нуклеозидов) и типирацила (ингибитора тимидинфосфорилазы). В США зарегистрирован в качестве монотерапии или в комбинации с бевацизумабом для взрослых пациентов с метастатическим КРР, которые ранее получали химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF-терапию, а при наличии мутации RAS дикого типа – анти-EGFR-терапию.
Бевацизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела против VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Активно используется в терапии множества онкологических патологий: рака органов малого таза, молочной железы, почки, легкого, метастатического КРР и др.
Актуальные подходы к лекарственному лечению КРР в России
Согласно российским клиническим рекомендациям после постановки диагноза рака ободочной кишки и ректосигмоидного отдела с обнаруженными отдаленными метастазами должно быть выполнено молекулярно-генетическое исследование биопсийного материала для выявления мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и микросателлитных повторов ДНК (методом ПЦР) или иммуногистохимическое исследование с целью выявления дефицита белков системы репарации неспаренных оснований. Это необходимо для определения оптимальной схемы таргетной терапии. При подозрении на рак в рамках наследственного синдрома молекулярно-генетическое тестирование может быть расширено.
Различные режимы химиотерапии назначают в зависимости от резектабельности метастатических очагов и наличия тех или иных мутаций в генах. Добавление к терапии бевацизумаба может быть эффективным в случае наличия мутации RAS или при мутации BRAF и отсутствии MSI.
На настоящий момент трифлуридин/типирацил не зарегистрирован в России, однако его исследования в нашей стране проводились (см. выше). В качестве комплексного лечения метастатического КРР он одобрен для применения в других странах ЕАЭС – Казахстане, Беларуси, Армении и Кыргызстане, – а также Японии, США, Европейском союзе.
Таким образом, применение комбинации трифлуридина/типирацила с бевацизумабом демонстрирует дополнительные преимущества в виде увеличения продолжительности жизни без значимых побочных эффектов, что открывает новые возможности в лечении метастатического КРР.
Контроля опухоли удалось достичь у 60% пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 месяца, а двухмесячная выживаемость без прогрессирования – 52% (95% ДИ 1,8–7,4 месяца). Медиана общей выживаемости составила 11 месяцев (95% ДИ 5,2–16,8 месяца). Среди нежелательных явлений, связанных с лечением, чаще всего отмечалась нейтропения, тошнота, рвота, анемия, слабость. В большинстве случаев выявлены осложнения 1–2 степени (среди нежелательных явлений 3–4 степени чаще всего возникала нейтропения, у 3 пациентов зафиксирована фебрильная нейтропения 3 степени).
Кроме этого, препарат применяется для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода, ранее получивших не менее 2 циклов химиотерапии с использованием фторпиримидинов, платины, таксанов или иринотекана и, при необходимости, таргетную анти-HER2/neu-терапию.
При отсутствии наиболее часто встречающихся мутаций возможно проведение дополнительного исследования гена Her2. В случае использования аналогов пиримидинов или иринотекана перед проведением химиотерапии может быть рекомендовано оценить наличие полиморфизма генов DPYD и UGT1A1 соответственно ввиду высокой токсичности этих препаратов.
При исходно резектабельных очагах после оперативного лечения рекомендуют проведение химиотерапии по схеме FOLFOX (оксалиплатин, кальция фолинат, фторурацил), XELOX (оксалиплатин, капецитабин), аналоги пиримидинов в монорежиме. Для повышения резектабельности применяют «тройную комбинацию» FOLFOXIRI (иринотекан, оксалиплатин, кальция фолинат, фторурацил). Режимы FOLFIRI (иринотекан, кальция фолинат, фторурацил), FOLFOX, FOLFOXIRI в сочетании с цетуксимабом или панитумумабом используют при потенциально резектабельных метастатических очагах, отсутствии мутаций RAS и BRAF и без MSI (микросателлитной нестабильности).
