Ингибиторы иммунных контрольных точек представляют собой одно из эффективных современных направлений лечения различных типов злокачественных заболеваний, однако их применение ограничено для пациентов, имеющих сопутствующую ВИЧ-инфекцию. У таких пациентов отмечается дисфункция иммунной системы, что ставит большие вопросы об их включении в клинические исследования, особенно при наличии низкого количества CD4+ Т-лимфоцитов и повышенной вирусной нагрузки ВИЧ. Сложность в подборе терапии для таких пациентов наряду с большей уязвимостью перед другими заболеваниями создает дополнительные риски при лечении рака, поэтому положительные результаты клинических испытаний безопасности и эффективности иммунотерапии для ВИЧ-положительных пациентов могут повысить их шансы на выздоровление.
В майском номере журнала Journal of Clinical Oncology опубликованы результаты многоцентрового ретроспективного исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) PD-1, PD-1L, CTLA-4 в терапии злокачественных новообразований у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Основанием для исследования послужил анализ базы данных по использованию ИИКТ у пациентов, живущих с ВИЧ, международного сообщества CATCH-IT.
Новое исследование в деталях
Чаще всего у пациентов встречался немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (28%), гепатоцеллюлярная карцинома (11%) и плоскоклеточный рак органов головы и шеи (10%).
Одним из критериев отбора для когорты А пациентов с подтвержденными диагнозами ВИЧ-инфекции, имеющих солидные опухоли, было применение ранее минимум одной дозы ИИКТ. Причем для лечения данный тип терапии мог применяться в комбинации с другими типами противоопухолевой терапии, включая химиотерапию. Из когорты А для лучшей оценки клинических исходов в когорту В отобрали пациентов с 4 стадией НМРЛ, а также пациентов без ВИЧ-инфекции с таким же онкологическим диагнозом.
Первичной конечной точкой исследования служила общая выживаемость, которая определялась с момента начала использования ИИКТ до наступления смерти. Вторичной конечной точкой стали нежелательные явления, связанные с иммунным статусом пациента.
По результатам исследования, показатели общей выживаемости для людей с ВИЧ-инфекцией в течение 24 месяцев составили 42,3 против 41,5% для людей без ВИЧ-инфекции, а значения выживаемости без прогрессирования опухоли за тот же период оказались равны 17,8 против 18,4% соответственно, что показывает схожую картину выживаемости для обеих групп пациентов.
Частота положительных ответов на терапию в когорте А у пациентов с НМРЛ составила 31%, с гепатоцеллюлярной карциномой – 16%, а наибольшая частота положительных ответов выявлена у пациентов с немеланомным (немеланоцитарным) раком кожи, которая составила 69%.
Схожей оказалась и частота нежелательных реакций: 20 и 22% соответственно, причем нежелательные реакции 3-й степени и выше наблюдались у 12% пациентов с ВИЧ-инфекцией и у 9,1% ВИЧ-отрицательных пациентов.
Таким образом, для пациентов с ВИЧ-инфекцией продемонстрирована схожая эффективность терапии ИИКТ, а также не выявлено значительной иммунологической токсичности.
По словам одного из авторов исследования, онколога Талала Эль Зарифа (Talal El Zarif) из бостонского онкологического института им. Дана-Фарбер (США), результаты проведенной работы показывают, что наличие ВИЧ-инфекции у пациента не должно останавливать врача от принятия решения о включении иммунотерапии ИИКТ в план лечения при наличии соответствующих показаний.
А что же в Российской Федерации?
В РФ использование ИИКТ при нозологических единицах, включенных в проведенное исследование, закреплено в клинических рекомендациях и стандартах оказания медицинской помощи в различных линиях терапии в зависимости от стадии заболевания.
Так, при прогрессирующем гепатоцеллюлярном раке в качестве второй и третьей линии рекомендуется терапия зарегистрированными в РФ моноклональными антителами, блокирующими рецептор PD-1 (ниволумабом или пембролизумабом), а также у пациентов, не переносящих препараты из группы ингибиторов протеинкиназ (мультикиназные ингибиторы) или имеющих противопоказания к терапии этими препаратами (уровень убедительности рекомендаций – B, уровень достоверности доказательств – 2). Ниволумаб и пембролизумаб также входят в стандарты медицинской помощи при данной онкопатологии.
При метастатическом и неоперабельном плоскоклеточном раке кожи в качестве терапии первой линии рекомендуется применение пембролизумаба и ниволумаба (уровень убедительности рекомендаций – B; уровень достоверности доказательств – 3).
Иммунотерапия (в том числе в сочетании с химиотерапией) ингибиторами PD-1 пембролизумабом и ниволумабом, ингибитором PD-L1 атезолизумабом и ингибитором CTLA-4 ипилимумабом также рекомендуется в первой линии лечения диссеминированного НМРЛ. Возможна иммунотерапия ниволумабом, атезолизумабом или пембролизумабом во второй линии после проведения химиотерапии (если ранее иммунопрепараты не назначались). В стандарты помощи при НМРЛ включена иммунотерапия атезолизумабом, ниволумабом, пембролизумабом и дурвалумабом.
Ингибитор PD-1 пролголимаб в 2020 году был одобрен Минздравом России для терапии одного из наиболее агрессивных видов рака: метастатической или неоперабельной меланомы. Пролголимаб входит в клинические рекомендации лечения меланомы кожи и слизистых оболочек, а также в стандарт специализированной медицинской помощи. Препарат доказал эффективность в качестве монотерапии при метастатической меланоме, подтвердил благоприятный профиль безопасности и в настоящее время исследуется при таких онкозаболеваниях, как рак шейки матки и рак легкого.
Что касается лечения онкопациентов с ВИЧ-инфекцией в нашей стране, то согласно приказу Минздрава России от 08.11.2012 №689н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению при заболевании, вызываемом вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)» при выявлении у больного с ВИЧ-инфекцией заболеваний, не требующих нахождения в отделении для лечения больных ВИЧ-инфекцией (в том числе онкологических), лечение и наблюдение больного ВИЧ-инфекцией осуществляется в профильных отделениях или стационарах, имеющих в своем составе выделенные койки для больных ВИЧ-инфекцией, на основе взаимодействия врачей-специалистов с врачом-инфекционистом. При отсутствии выделенных коек наблюдение и лечение соответствующей патологии осуществляется в профильных медицинских организациях на общих основаниях. В стандарте оказания медико-санитарной помощи взрослым лицам с ВИЧ-инфекцией указывается осмотр и консультация врача-онколога с последующим решением вопросов о необходимости обследования для выявления онкопатологии и проведения соответствующего лечения.
Классификация ИИКТ основана на механизме действия препаратов, согласно которому их подразделяют на три группы: ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб), ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб, пролголимаб) и ингибиторы PD-L1 (авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб).
При этом частота положительных ответов на лечение в когорте В была схожей: 28% – для пациентов с ВИЧ-инфекцией и 36% – для пациентов без ВИЧ-инфекции.