Современные рекомендации предусматривают несколько вариантов терапии метастатической или нерезектабельной меланомы у пациентов с мутацией BRAF V600. В документах не указано, какой из них лучше использовать для начала терапии, и какой – для ее продолжения в случае прогрессирования заболевания. Недавно завершенное РКИ III фазы DREAMseq продемонстрировало один из возможных вариантов оптимальной последовательности схем системной терапии у таких пациентов.
Описание исследования
Результаты DREAMseq исследователи из Группы по изучению рака ECOG-ACRIN представили 16 ноября 2021 года на серии пленарных заседаний ASCO. Они сравнили эффективность двух вариантов лечения:
- двойная иммунотерапия ниволумабом и ипилимумабом в качестве 1-й линии и последующее, при прогрессировании заболевания, лечение комбинацией таргетных препаратов дабрафениб и траметиниб;
- обратная последовательность назначения схем.
Первый вариант лечения привел к значительному повышению 2-летней общей выживаемости по сравнению с обратной последовательностью лечения. Разница в 2-летней общей выживаемости при старте лечения с двойной иммунотерапии составила 20 % (72 % против 52 %).
Частота побочных эффектов III степени и выше в группе иммунотерапии в 1-й линии составила 60 %, в группе таргетной терапии – 52 %. Побочные эффекты V степени были выявлены у 2 пациентов из группы ниволумаба и ипилибумаба в 1-й линии и у 1 пациента, получавшего дабрафениб и траметиниб в качестве терапии 2-й линии.
С июля 2015 года по 16 июля 2021 года в исследование было включено 265 пациентов из 300 запланированных. При четвертом промежуточном анализе, когда 59 % пациентов находились под наблюдением в течение 2 лет с момента включения в исследование, Комитет по мониторингу безопасности данных ECOG-ACRIN отметил значимые различия в эффективности между группами. В итоге комитет рекомендовал прекратить включение пациентов в исследование и опубликовать результаты.
«Это на самом деле интересное исследование. Мы получили еще одно подтверждение того, что в ряде случаев лучше начинать лечение больных с мутацией в BRAF V600 с комбинированной иммунотерапии, а не с таргетной терапии», – прокомментировал работу к.м.н. Игорь Самойленко, старший научный сотрудник, врач-онколог хирургического отделения онкодерматологии № 12 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Он добавил, что это исследование подтверждает практические наблюдения многих специалистов: «По поводу комбинированной иммунотерапии скажу, что двойная терапия и раньше демонстрировала некоторые преимущества перед одним лекарством у ряда пациентов, в том числе с мутацией BRAF V600. У этих пациентов и раньше назначали двойную терапию».
По мнению Майкла Б. Аткинса (Michael B. Atkins), главного исследователя DREAMseq, полученные результаты должны изменить клиническую практику и позволяют считать двойную иммунотерапию ниволумабом и ипилимумабом с последующей, при прогрессировании, терапией комбинацией дабрафениб + траметиниб предпочтительным подходом к лечению больных метастатической меланомой с мутацией V600 в гене BRAF.
Приведут ли новые данные к изменениям клинической практики в России?
Игорь Самойленко напомнил, что практика во многом определяется тем, насколько государство может позволить себе дорогие схемы лечения. Комбинация ниволумаб + ипилимумаб может стоить дороже альтернатив. Однако онколог отметил, что, по его опыту, в 2020 и 2021 годах такое лечение было доступным: эти препараты получало большинство пациентов, которым их назначали.
Ниволумаб и ипилимумаб входят в перечень ЖНВЛП на 2021 и 2022 годы.
Если рассчитать тариф, согласно которому система ОМС возмещает стоимость лечения ниволумабом и ипилибумабом, схемы могут оказаться дефицитными. Однако это не означает, что ЛПУ не может назначить эти лекарства. Наоборот, регулятор подчеркивает, что медучреждение не должно делать выбор, исходя из финансовых соображений. В представлении регулятора ЛПУ должно обязательно применить дефицитную схему в интересах пациента, поскольку потом при назначении других, профицитных схем этот дефицит будет компенсирован и в целом расходы и доходы ЛПУ окажутся в балансе. Но подчеркнем, что это – представление регулятора. К сожалению, медицинские организации иногда сообщают об обратном – тарифы покрывают далеко не все виды лечения, что вынуждает при назначении лекарств отталкиваться не только от клинических соображений, но и от маржинальности схем.
Комментируя DREAMseq, доктор Кейт Флахерти (Keith Flaherty) из Гарвардской медицинской школы отметил, что исследование дает важную информацию тем онкологам, которые взвешивают именно эти две альтернативы стартовой терапии – ингибитор BRAF + ингибитор MEK или блокатор PD1 + блокатор CTLA4. Оно не будет влиять на решения специалистов, выбравших монотерапию блокаторами PD1 в 1-й линии.
Игорь Самойленко указал, что комбинация блокатора PD1 и блокатора CTLA4 может работать лучше, чем монотерапия блокатором PD1, но ценой этого повышения эффективности становится бо́льшая частота побочных эффектов. Однако это не сюрприз, а скорее рабочий момент: «Что касается профиля безопасности, любое лекарство имеет побочные эффекты, и задача состоит в том, чтобы их вовремя распознать и минимизировать».
Побочные эффекты III-IV степени при применении комбинации ниволумаб + ипилибумаб встречались у 59 % пациентов, получавших эту комбинацию, согласно исследованию CheckMate 067, по результатам которого FDA одобрило ее для нерезектабельной или метастатической меланомы. При монотерапии ниволумабом их частота составила 21 %.
Варианты 1-й линии системной терапии метастатической или нерезектабельной меланомы кожи у пациентов с мутацией V600 в гене BRAF
Действующие российские | Рекомендации** ASCO |
Комбинация ингибиторов протеинкиназ BRAF и МЕК (вемурафениб + кобиметиниб, дабрафениб + траметиниб) | вемурафениб + кобиметиниб |
Комбинация МКА-блокатора PD1 и МКА-блокатора CTLA4 (ниволумаб + ипилимумаб с поддерживающей терапией ниволумабом) | ипилимумаб + ниволумаб с поддерживающей монотерапией нимолумабом |
Монотерапия МКА-блокатором PD1 (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб) | ниволумаб |
Монотерапия ингибиторами протеинкиназ BRAF, если недоступны другие опции (вемурафениб, дабрафениб) | – |
– | энкорафениб + биниметиниб |
*Клинические рекомендации «Меланома кожи и слизистых оболочек»
Спонсором исследования выступал Национальный институт рака (NCI). Он заключил соглашение c Novartis Pharmaceuticals о совместных исследованиях и разработках дабрафениба и траметиниба соглашение о сотрудничестве с Bristol Myers Squibb для исследования ипилимумаба и ниволумаба. DREAMseq проводила Группа по изучению рака ECOG-ACRIN при участии других сетевых групп, финансируемых NCI: Альянса клинических испытаний в онкологии, NRG Oncology и Сети исследований рака SWOG.
Примерная стоимость лечения по схеме: ниволумаб 1 мг/кг в 1-й день + ипилимумаб 3 мг/кг в 1-й день; цикл 21 день (sh0604) на примере Тверской области
Стационар | Тариф, руб. | Реальная стоимость лечения, руб. | Разница, руб. |
Круглосуточный | 822 858,19 | 936 464,07 | −113 605,88 |
Дневной | 468 164,1 | 933 593,90 | −465 429,8 |
- кандидат медицинских наук
- член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы (Меланома Pro)
- кандидат медицинских наук
- член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы (Меланома Pro)
- кандидат медицинских наук
- член правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы (Меланома Pro)
