Ранее комбинация дабрафениб + траметиниб получила одобрение FDA для лечения солидных опухолей с мутацией BRAF V600E, в том числе глиом, о чем мы писали ранее.
Общие сведения о глиомах и актуальность вопроса
Глиомы – собирательный термин, объединяющий все диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли, а также другие виды: пилоидную астроцитому, субэпиндимарную гигантоклеточную астроцитому, астробластому и другие опухоли, источником развития которых являются клетки глии. Глиомы относятся к опухолям с выраженным диффузно-инфильтративным ростом, для которых характерно поражение окружающих тканей головного мозга.
Для определения степени злокачественности глиомы используется понятие Grade (степень: от I до IV). Наибольшая злокачественность характерна для глиом IV степени (Grade IV).
В России частота развития опухолей мозга составляет 10 на 100 тыс. населения (с тенденцией к росту заболеваемости), причем более половины из них приходится на внутримозговые опухоли, в первую очередь на глиомы. Из глиальных опухолей чаще всего выявляются глиобластомы (16,7%), а также астроцитомы (17,9%). Злокачественные формы астроцитом в 1,3 раза преобладают над доброкачественными среди мужчин и в 2 раза – среди женщин.
В 2021 году в РФ у мужчин выявлено 3979 случаев злокачественных новообразований головного мозга и других отделов ЦНС, у женщин – 4251 случай (средний возраст – 54,7 лет, оба пола).
Заболеваемость глиомами в мире составляет около 5–10 случаев на 100 тыс. человек в год. Однако в некоторых странах, таких как США и Европейский союз, эта цифра может быть выше из-за более высокой продолжительности жизни и лучшей диагностики опухолей ЦНС.
В целом, на глиомы приходится около 80% от всех злокачественных опухолей головного мозга. Важно отметить, что они являются наиболее распространенными солидными опухолями у детей и ведущей причиной летальных исходов, связанных со злокачественными новообразованиями. К сожалению, для многих подтипов злокачественных опухолей ЦНС в детской популяции до сих пор характерен субоптимальный уровень контроля.
К стандартным лечебным процедурам для пациентов с первичными опухолями ЦНС относится оперативное лечение, радиотерапия и противоопухолевые препараты, которые назначаются междисциплинарной командой специалистов. Однако нынешняя эпоха – это время, когда лечение развивается в сторону более тонкого подхода, а таргетная терапия реализуется для усиления традиционной терапии или, в некоторых случаях, заменяет ее. Одним из представителей данного терапевтического подхода и является ингибитор протеинкиназы дабрафениб, недавно получивший одобрение для применения при глиомах в Европе.
На чем основано решение EMA?
Научной базой для принятия решения об одобрении нового показания к использованию дабрафениба послужили результаты мультицентрового открытого исследования II фазы, где изучалось его применение в комбинации с траметинибом в популяции пациентов детского и подросткового возраста (от 1 года до < 18 лет) с глиомами низкой и высокой степени злокачественности с мутациями BRAF V600.
Так, при глиомах низкой степени злокачественности, по сравнению с химиотерапией, общая частота ответа составила 46,6 и 10,8% соответственно, а выживаемость без прогрессирования – 20,1 и 7,4 месяца соответственно. При глиомах высокой степени злокачественности общая частота ответа составила 56,1%, а продолжительность ответа – 22,2 месяца.
Наиболее частыми побочными эффектами дабрафениба в сочетании с траметинибом были: лихорадка, сыпь, головная боль, рвота, утомляемость, сухость кожи, диарея, кровотечение, тошнота, акнеформный дерматит, нейтропения, боли в животе и кашель.
Таким образом, решение EMA сформулировало новые показания к терапии дабрафенибом:
- глиома низкой степени злокачественности с мутацией BRAF V600E: дабрафениб в комбинации с траметинибом показан для лечения детей в возрасте 1 года и старше, которым требуется системная терапия;
- глиома высокой степени злокачественности с мутацией BRAF V600E: дабрафениб в комбинации с траметинибом показан для лечения детей в возрасте 1 года и старше, которые ранее прошли хотя бы один курс лучевой и/или химиотерапии.
Используется ли дабрафениб при глиомах в РФ?
В Российских клинических рекомендациях по лечению опухолей ЦНС пока не нашло отражение применение дабрафениба. В стандартах медицинской помощи при первичных опухолях ЦНС его использование также не прописывается.
Однако и у нас в стране есть положительный опыт применения дабрафениба в монорежиме и в сочетании с траметинибом для лечения пациентов с глиомами в рамках клинических исследований.
Дабрафениб зарегистрирован в РФ под торговым наименованием «Тафинлар». В инструкции к лекарственному препарату от 03.02.2020 среди показаний возможность применения при глиомах не прописывается. В России зарегистрированными показаниями являются:
- нерезектабельная или метастатическая меланома (монотерапия или комбинация с траметинибом);
- адъювантная терапия при меланоме после тотальной резекции опухоли;
- распространенный немелкоклеточный рак легкого (комбинация с траметинибом).
Дабрафениб входит в перечень ЖНВЛП.
Выделяют:
- глиомы низкой степени злокачественности (low-grade I–II), к которым относятся высокодифференцированные глиомы, включая астроцитому, олигодендроглиому, олигоастроцитому, а также редкие типы опухолей: плеоморфная ксантоастроцитома, субэпиндимарная гигантоклеточная астроцитома, пилоидная астроцитома;
- злокачественные глиомы (high-grade III–IV), куда включают анапластическую астроцитому, анапластическую олигоастроцитому, анапластическую олигодендроглиому, глиобластому.
Дабрафениб представляет собой селективный и обратимый ингибитор RAF-киназ, конкурирующий с АТФ (код АТХ L01EC02), который блокирует RAF-киназы. Онкогенные мутации BRAF приводят к конститутивной активации сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы MAPK (каскад RAS/RAF/MEK/ERK) и участвуют в регуляции клеточного цикла, пролиферации клеток и остановке апоптоза.
Исследование комбинировало две когорты пациентов:
- с нерезектабельными глиомами низкой степени злокачественности, которые требовали системной терапии: применение дабрафениба в комбинации с траметинибом изучалось в сравнении с химиотерапией карбоплатином и винкристином;
- с рефрактерными к лечению или рецидивирующими глиомами высокой степени злокачественности, по поводу которых ранее проводилось стандартное лечение: эта часть исследования была несравнительной.
