Большинство пациентов не имели отдаленных метастазов (M0) и перенесли частичную или радикальную нефрэктомию. Они относились к группе промежуточного (pT2, G4 или наличие саркоматоидного компонента в опухоли, N0M0 или pT3, любой grade, N0M0) или высокого риска рецидива (pT4, любая G, N0M0 или любая pT, любая G, N+M0). У 5,8 % пациентов помимо нефрэктомии было выполнено удаление солитарных мягкотканных метастазов (одновременно с нефрэктомией или в течение 1 года после нее (M1 NED)). Участники исследования получали пембролизумаб в дозе 200 мг (496 человек) или плацебо (498 человек) 1 раз в 3 недели (всего 17 циклов).
Первичной конечной точкой исследования стала выживаемость без признаков заболевания, вторичными точками – общая выживаемость, частота нежелательных явлений, число пациентов, прервавших терапию из-за развития токсических
реакций и др.
Пембролизумаб в адъювантном режиме снизил риск рецидива на 32 %. Двухлетняя выживаемость без признаков заболевания в группе пембролизумаба составила 77,3 %, а в группе плацебо – 68,1 % (отношение рисков рецидива или смерти 0,68; 95 % ДИ 0,53–0,87, р = 0,002).
Разница в общей выживаемости оказалась незначимой. Кумулятивная доля выживших в течение 24 мес. в группе пембролизумаба составила 96,6 %, в группе плацебо – 93,5 % (отношение рисков смерти 0,54; 95 % ДИ 0,30–0,96).
Нежелательные явления III степени тяжести (и выше) в группе пембролизумаба наблюдались почти в два раза чаще, чем в группе плацебо (32,4 % против 17,7 %). Тем не менее случаев смерти, связанных с приемом пембролизумаба, зафиксировано не было.
Российские врачи ждут отдаленных результатов
В российских клинических рекомендациях указано, что адъювантная лекарственная терапия при раке паренхимы почки не рекомендована вне рамок клинических исследований (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1). Целесообразность адъювантной терапии таргетными препаратами изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях, однако ни в одном из них не было продемонстрировано увеличение общей выживаемости.
В западной прессе результаты KEYNOTE-564 называют «началом новой эры» в лечении почечно-клеточного рака. Однако российское врачебное сообщество пока не испытывает большого воодушевления по этому поводу.
«К идее адъювантной терапии почечно-клеточного рака пембролизумабом я отношусь с осторожностью», – сказал фонду «Вместе против рака» д.м.н. Борис Алексеев, заместитель генерального директора по науке НМИЦ радиологии. – Исследования выживаемости без признаков заболевания показали статистически значимый результат, но будет ли аналогичное влияние на общую выживаемость – неизвестно. Следует дождаться отдаленных результатов. Хотя, пожалуй, для пациентов с высоким риском назначение препарата может быть оправданным уже сейчас».
Ведущий научный сотрудник урологического отделения НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина д.м.н. Мария Волкова отметила, что онкологи ждут разработки эффективного адъювантного лечения и успехи иммунотерапии в других областях внушают оптимизм. Но она напомнила, что, согласно рекомендациям ВОЗ, основной целью онкологического лечения является увеличение общей выживаемости, а пембролизумаб пока не продемонстрировал увеличение этого показателя.
«Данные предварительные, разницы в общей выживаемости между группами нет, – подчеркнула Мария
Волкова. – Исходя из этого, российские эксперты, работающие над клиническими рекомендациями по лечению рака почки, решили, что полученных результатов недостаточно, чтобы рекомендовать применение пембролизумаба с этой целью. Разумеется, это не значит, что такой рекомендации не будет в дальнейшем».
Впрочем, по мнению Евгения Ледина, итоги двухлетних наблюдений можно считать вполне обнадеживающими.
Данные, представленные в отчете, действительно «незрелые», пояснил он, однако они достаточно убедительны. Опираясь на них, можно рассчитывать, что адъювантная терапия почечно-клеточного рака пембролизумабом станет новым стандартом лечения: двухлетняя выживаемость без признаков заболевания характеризуется вполне значимым увеличением (по сути, это даст уменьшение на 12 % числа пациентов с прогрессированием в течение первых двух лет). «Данные за 24 месяца – расхождение кривых общей выживаемости в 3 %, – напомнил Евгений Ледин. – Скорее всего, это расхождение будет увеличиваться и дальше, а в конце 2025 года (дата завершения исследования) станет вполне заметным. Разумеется, выживаемость без признаков заболевания – это суррогатная конечная точка при определении эффективности лекарства, но в целом, я думаю, исследование дало хорошие результаты – по крайней мере, меня они обнадеживают».
Повышенная частота побочных эффектов, по мнению онколога, не должна вызывать у онкологов большого опасения.
«В 2017 году, когда иммунопрепараты активно вышли на российский онкологический рынок, мы работали вслепую, опасались токсичности и плохо понимали, как с ней бороться, – рассказал Евгений Ледин. – Сейчас мы чувствуем себя вполне уверенно, так что, полагаю, наличие осложнений при использовании пембролизумаба не будет критерием при оценке целесообразности адъювантного лечения. В своей практике я более опасаюсь побочных эффектов от цитостатической химиотерапии».
Перспективы туманны
В целом врачи крайне заинтересованы в положительных результатах KEYNOTE-564 – и в увеличении общей выживаемости пациентов с почечно-клеточным раком, поскольку, как уже упоминалось выше, несмотря на многочисленные попытки, ни один вариант адъювантной терапии до сих пор не оказался достаточно эффективным при раке почки. При этом поиски препарата, снижающего риск рецидива, ведутся с 80-х годов. В частности, с учетом успеха таргетной терапии метастатического рака почки, проведена серия исследований эффективности адъювантной терапии препаратами, действующими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).
Но, повторим, почти все испытания таргетных препаратов для адъювантной терапии рака почки не достигли первичной конечной точки – улучшения выживаемости без рецидива. Единственное исключение – исследование S-TRAC, в котором был получен положительный результат при использовании сунитиниба (увеличение выживаемости без прогрессирования на 24 % (6,8 года против 5,6 года; отношение рисков рецидива или смерти 0,76; 95 % ДИ 0,59–0,98), однако общая выживаемость не изменилась (отношение рисков смерти 0,92; 95 % ДИ 0,66–1,28). Кроме того, терапия сунитинибом значительно снижала качество жизни, поэтому, несмотря на одобрение препарата для адъювантного применения регулирующими органами США, он не был одобрен в Европе. Тем не менее лекарство иногда используется у пациентов группы высокого риска прогрессирования. «Эффективность такой терапии не впечатляет, к тому же обнаруживается довольно много побочных эффектов, – отметил Евгений Ледин. – Я вообще скептически отношусь к применению ингибиторов тирозинкиназ для адъювантной терапии, однако их приходилось использовать – ничего другого нам не оставалось».
«Хотя данное показание сунитиниба и зарегистрировано в России, сейчас он практически не используется с этой целью ни у нас, ни в других странах, – подчеркивает Мария Волкова. – Именно потому, что было достигнуто увеличение безрецидивной, но не общей выживаемости. К сожалению, результаты KEYNOTE-564 пока ненамного отличаются от этих итогов. Однако механизмы действия иммунной терапии позволяют надеяться, что при длительных сроках наблюдения мы получим иные, более успешные результаты, в отличие от использования препаратов с другими механизмами действия. Иммунотерапия – это стайер. Эти препараты не непосредственно убивают опухолевые клетки, а настраивают нашу иммунную систему против клеток рака почки».
«Клинические испытания пембролизумаба на данном этапе и не предполагают решения вопроса о введении препарата в рекомендации. Исследование направлено лишь на предварительную оценку вероятности спасения жизни. Подождем данных об общей выживаемости и будем делать выводы. Возможно, препарат все-таки войдет в клинические рекомендации, – предполагает Евгений Ледин. – В нашей стране основным критерием введения в них препарата является его эффективность. Жестких экономических расчетов, как, например, в системе здравоохранения Великобритании, где учитывается даже стоимость продления жизни на несколько месяцев, в нашей стране нет. Если препарат покажет себя эффективным адъювантом – он окажется в наших рекомендациях. А тогда и экономический выигрыш определенно будет – ранние стадии рака лечить всегда дешевле, чем запущенную болезнь».
Пембролизумаб – препарат, блокирующий взаимодействие между белком программируемой клеточной смерти PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. В России препарат применяется для лечения немелкоклеточного рака легкого, меланомы, распространенного рака почки, рака головы и шеи, классической лимфомы Ходжкина, уротелиальной карциномы, рака желудка и др. Адъювантная терапия пембролизумабом в настоящее время проводится при меланоме с поражением лимфатических узлов.
Disease-free survival, as assessed by the investigator, is defined as the time from randomization to the first documented local recurrence, distant kidney cancer metastasis(es), or death due to any cause, whichever occurs first.
В исследовании S-TRAC было выявлено увеличение безрецидивной выживаемости на фоне адъювантной терапии сунитинибом у пациентов группы высокого риска прогрессирования. Однако в исследовании ASSURE не подтвердилось увеличение безрецидивной и общей выживаемости на фоне адъювантной терапии сунитинибом или сорафенибом. Противоречие результатов этих исследований и отрицательные результаты рандомизированных исследований применения пазопаниба и акситиниба в адъювантном режиме поставили под сомнение целесообразность адъювантной терапии рака почки с использованием таргетных антиангиогенных препаратов.
- доктор медицинских наук
- профессор
- ученый секретарь Российского общества онкоурологов
- ответственный секретарь журнала «Онкоурология»
- доктор медицинских наук
- модератор рабочей группы РООУ по разработке клинических рекомендаций по раку почки
- доктор медицинских наук
- модератор рабочей группы РООУ по разработке клинических рекомендаций по раку почки
- доктор медицинских наук
- модератор рабочей группы РООУ по разработке клинических рекомендаций по раку почки
13/12/2024, 17:20
