HER2DX – созданный в 2020 году первый многофакторный прогностический геномный тест, объединяющий оценку клинических и генетических особенностей ранних стадий HER2-положительного РМЖ. Он валидирован и доказал свою эффективность в нескольких работах (1, 2). Анализ включает оценку размеров опухоли, наличие регионарных метастазов, уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs), молекулярный подтип опухоли, уровень экспрессии 13 индивидуальных генов, возможность прогнозирования рецидива, полного патоморфологического ответа (ППО), а также долгосрочной выживаемости.
HER2DX уже позволил предсказать ППО после неоадъювантной терапии трастузумабом, трастузумабом и лапатинибом, а также трастузумабом и пертузумабом без химиотерапии у пациенток с ранней стадией HER2-положительного РМЖ. У пациенток поздних стадий заболевания применяются такие препараты, как трастузумаб эмтанзин (T-DM1) и трастузумаб дерукстекан (T-DXd). Но данных, касающихся прогнозирования ППО, пока не так много. Предположительно, новый метод измерения уровня мРНК HER2 поможет определить, кто из пациенток с распространенным HER2-положительным РМЖ лучше ответит на терапию T-DM1 и другие препараты анти-Her-2 терапии.
В исследовании участвовали 87 пациенток с HER2-положительным распространенным РМЖ, принимавших T-DM1. Период наблюдения в среднем составил 35,8 месяца. Общая частота ответа составила 46%, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 5,8 месяца, медиана общей выживаемости (ОВ) – 24,3 месяца. HER2DX показал, что экспрессия мРНК ERBB2 (HER2) колебалась в 5,1 раза между самым низким и самым высоким квартилями. Высокая экспрессия наблюдалась у 70,2% пациентов, средняя – у 19,5%, низкая – у 10,3%. Высокая экспрессия гена ERBB2 была в значительной степени связана с общей частотой ответа как непрерывная переменная с использованием заранее определенных пороговых значений с отношением шансов 5,29 (p = 0,003).
Многофакторный анализ показал, что среди пациенток, получавших T-DM1 в качестве терапии первой-третьей линии, экспрессия ERBB2 была связана с лучшими показателями ВБП (ОР 0,70; p < 0,001) и ОВ (ОР 0,75; p = 0,005). Эти результаты не зависели от уровней HER2, статуса гормональных рецепторов, возраста, наличия метастазов в головном мозге, а также линии терапии.
Для дальнейшего подтверждения своих выводов исследователи изучили образцы опухолей 91 пациентки, принимавшей трастузумаб и лапатиниб в ходе исследования III фазы EGF104900. 19,8% из них имели низкий уровень экспрессии HER2 по данным HER2DX. Уровень мРНК был связан с лучшей ВБП (ОР 0,81; p < 0,001) и лучшей ОВ (ОР 0,85; p = 0,006).
«Результаты нашего исследования показывают, что пациентки с низким уровнем экспрессии мРНК, по данным HER2DX, имеют крайне плохой ответ на терапию T-DM1 и плохие результаты выживаемости», – рассказывает главный автор исследования Алекс Прат (Aleix Prat), д.м.н., врач отделения трансляционной геномной и таргетной терапии солидных опухолей Института биомедицинских исследований Августа Пи и Суньера (Испания). – HER2DX предоставляет три ключевых вида информации: риск рецидива заболевания, вероятность ответа на неоадъювантную системную терапию, а также точные уровни экспрессии гена HER2. Это позволяет пациентам и врачам выбрать правильное системное лечение и его стратегию».
В сопроводительной редакционной статье эксперты поддерживают дальнейшее развитие HER2DX. Они уточняют, что в результате появления новых анти-HER2-агентов (T-DXd, тукатиниб) схемы лечения пациентов усложняются. И, конечно, возникает вопрос, сможет ли HER2DX помочь стратифицировать этот сложный ландшафт и предоставить точную информацию для персонализации лечения, выбора наиболее подходящего анти-HER2-агента и оптимизации терапевтического ответа.
Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа HER2 и ингибитора полимеризации тубулина DM1. В 2013 году лекарство одобрено FDA для лечения HER2-положительного РМЖ в странах Европы и США, зарегистрирован препарат и в России. В исследованиях EMILIA и TH3RESA T-DM1 показал увеличение общей выживаемости у пациенток с HER2-положительным РМЖ, которые уже ранее проходили лечение заболевания. T-DM1 также на 50% снижал риск рецидива или смерти у пациенток с остаточным инвазивным РМЖ после завершения неоадъювантной терапии – по сравнению с монотерапией трастузумабом.
Трастузумаб дерукстекан (T-DXd), разработанный для улучшения характеристик имеющихся конъюгатов, по сравнению с T-DM1, имеет более высокое соотношение лекарственного средства к антителу (примерно 8:1 и 3-4:1 соответственно); более стабилен в плазме и избирательно расщепляется катепсинами, которые активируются в опухолевых клетках; оказывает мощное цитотоксическое действие на соседние опухолевые клетки независимо от экспрессии мишени. T-DXd показал эффективность у пациенток с HER2-положительным метастатическим РМЖ после лечения T-DM1. В исследовании DESTINY-Breast03 риск прогрессирования заболевания или смерти от любой причины был ниже среди пациенток, принимавших в качестве терапии второй линии T-DXd, в сравнении с T-DM1. При этом необходимо отметить, что количество нежелательных явлений (включая интерстициальные заболевания легких) у этого препарата значительно выше, чем у T-DM1 (об этом мы писали ранее), а в реальной практике онкологов все еще звучат вопросы об оптимальной последовательности лечения этими препаратами.
10/12/2024, 11:28
