С приветственным словом к участникам рабочего совещания обратился председательствующий – депутат Государственной Думы, научный руководитель НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева академик РАН, профессор Александр Румянцев. Он подчеркнул важность правового регулирования для развития клеточной терапии в России, а также обозначил повестку встречи.
Клинический опыт: основа основ
Практическим опытом проведения терапии CAR-T поделились специалисты научных медицинских центров: заместитель генерального директора – директор Института молекулярной и экспериментальной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева д.м.н. Михаил Масчан, генеральный директор НМИЦ гематологии, главный внештатный специалист-гематолог Минздрава России д.м.н. Елена Паровичникова, заведующая научной лабораторией трансплантологии отдела биотехнологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой к.м.н. Марина Попова.
Михаил Масчан представил обзорный экскурс в историю развития терапии CAR-T, рассмотрел существующие принципы и модели производства CAR-T-клеток, подчеркнув, что индустриальный и академический форматы являются не взаимоисключающими, а комплементарными. Эксперт подчеркнул, что с 2018 по 2022 год в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева терапию CAR-T по индивидуальным показаниям при неизлечимых формах острого лимфобластного лейкоза прошли более 100 пациентов. По оценкам Михаила Масчана, в мире в этом году число пациентов, прошедших терапию коммерческими продуктами CAR-T, вероятно, перейдет черту в 10 тысяч.
«CAR-T – это не волшебная таблетка, – предупреждает Михаил Масчан, – это технологически сложный в производстве продукт и это сложное в клиническом применении лекарство, требующее большой подготовки центров, которые такую терапию проводят».
Эксперт назвал три основные причины отставания развития CAR-T в отдельных странах, в том числе в России. Первостепенен вопрос доступа к технологиям при академическом изготовлении CAR-T. Опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева демонстрирует, что этот вопрос вполне решаемый, и в медицинские центры можно «перенести» технологии изготовления CAR-T, которые позволяли бы достичь такого же качества, как и при индустриальном производстве. Второй барьер – это финансирование, а третий – нормативная база.
«Самый дискуссионный вопрос для нормативного регулирования заключается в том, чем считать CAR-T – технологией или лекарством, – рассуждает Михаил Масчан. – На мой взгляд, CAR-T – это и технология, и лекарство. Лекарством его нужно считать в контексте индустриального производства, технологией – поскольку академическое изготовление необходимо для клинических исследований».
В рамках своего выступления Елена Паровичникова представила два клинических случая введения аутологичных CAR-T взрослым пациентам с лимфомой, в результате чего у них наступила ремиссия. Мнение об основной проблеме рассматриваемой сферы у главного внештатного гематолога совпало с позицией предыдущего спикера – это правовая база. «Без легализации академических CAR-T, без либерализации нормативного регулирования развития медицины у нас не будет», – подытожила Елена Паровичникова.
Марина Попова поделилась петербургским опытом проведения терапии CAR-T. В НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой благодаря сотрудничеству с НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева CAR-T удалось применить у пациента с резистентным острым лимфобластным лейкозом с рецидивом после двух трансплантаций. После введения CAR-T пациент находится в ремиссии больше года. Также в институте получен опыт наблюдения и лечения пациентов, прошедших терапию CAR-T за рубежом.
Кроме того, Марина Попова рассказала о разработках самого НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой в этой сфере: «Мы объединились с НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова и пошли по тому же пути, что и НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, наладив изготовление CAR-T “на месте”. Нам удалось провести валидацию производственной технологии, мы получили шесть прототипов продуктов и были готовы в начале 2022 года к проведению клинического исследования, однако сейчас этот проект приостановлен». Также врач сообщила, что в настоящее время институт сотрудничает с новосибирскими коллегами, осуществляя масштабное производство российского вектора CD-19.
«Мы прочувствовали, что изготовление CAR-T возможно в академическом формате. Для того чтобы в нашей стране большая часть пациентов получила доступ к этой новой технологии, очень важно развивать академическое направление, упрощать регуляторную базу и задействовать как можно больше центров к разработкам CAR-T», – резюмировала Марина Попова.
Нормативное регулирование: из первых рук
Директор Департамента науки и инновационного развития здравоохранения Минздрава России д.б.н. Игорь Коробко открыл обсуждение нормативной базы, регулирующей проведение терапии CAR-T. Он напомнил, что с 2016 до 2021 года проведение клеточной терапии было урегулировано параллельно в двух плоскостях – федеральным законом «О биомедицинских клеточных продуктах» (далее – федеральный закон №180-ФЗ) и решением Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) №78, поскольку по выбору заявителя регистрация лекарственного препарата могла осуществляться либо в соответствии с Решением ЕЭК, либо в соответствии с законодательством государства-члена ЕАЭС.
Чтобы четко определить, что субстанция, которая является лекарственным препаратом на основе соматических клеток, не является биомедицинским клеточным продуктом и не подпадает под регулирование федерального закона №180-ФЗ, Минздравом был подготовлен законопроект, который, по сообщениям Игоря Коробко, будет внесен в Правительство в ближайшее время.
Кроме того, предстоит урегулировать возникающий вопрос донорства биологического материала. «Вероятнее всего, нужно имплементировать те нормы о донорстве, которые есть в федеральном законе №180-ФЗ, в российское законодательство в части донорства биоматериала для производства или изготовления лекарственных препаратов на основе соматических клеток и препаратов тканевой инженерии», – поделился планами по усовершенствованию нормативной базы Игорь Коробко.
Также представитель регулятора обратился к участникам рабочего совещания с просьбой представить свое видение законодательных изменений, дающих возможность применять в Российской Федерации незарегистрированные высокотехнологические лекарственные препараты, изготавливаемые на нестандартизированной (нерутинной) основе в стационаре для конкретного пациента.
«Нужно ли проведение доклинических исследований в таких случаях? Нужно ли изготавливать и применять препараты в одной и той же медицинской организации или можно эти вещи «разнести», обеспечив обязательную безопасность продукта и его качество? В какой форме и в каких объемах нужно требовать [от медицинских организаций] соблюдение требований GMP?», – очертил только небольшой круг вопросов, требующих решения, Игорь Коробко.
С комментарием относительно направления, по которому должно пойти нормативное урегулирование клеточной терапии, выступил директор Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН чл.-корр. РАН, д.б.н. Андрей Васильев. «Отнесение клеточных продуктов к лекарственным средствам – это не очень корректный подход, – заявил бывший директор Департамента научного проектирования Минздрава России. – Мне представляется, что их следует все-таки относить к биомедицинскому клеточному продукту, и федеральный закон №180-ФЗ может регулировать как индустриальную, так и госпитальную модель». Андрей Васильев высказался категорично: если аллогенные клеточные продукты могут быть отнесены каким-то образом к лекарственным средствам, то аутологичные рассматриваться как лекарственные средства не должны.
Законопроектная деятельность: видение фонда
Продолжила дискуссию вице-президент фонда «Вместе против рака», адвокат, к.ю.н. Полина Габай, сообщив, что все-таки в настоящее время уже взят курс на внесение тех изменений, которые предполагают имплементацию в национальное законодательство норм решения ЕЭК. «Федеральный закон №180-ФЗ, может быть, и неплох, но не надо забывать, что он вступил в силу в 2017 году, является крайне тяжеловесным, под него были приняты десятки подзаконных актов, при этом за 5 лет существования закона было выдано всего 3 лицензии на производство биомедицинских клеточных продуктов».
Полина Габай прокомментировала подготовленный Минздравом законопроект, которым предлагается исключить из регуляторики федерального закона №180-ФЗ лекарственные препараты на основе соматических клеток. Кроме того, в рамках доклада были рассмотрены положения другого законопроекта, предусматривающие внесение изменений в федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» в части приведения в соответствие с правом ЕАЭС. Законопроектом предлагается включить в закон определение понятий «лекарственный препарат на основе соматических клеток» и «высокотехнологичный лекарственный препарат», а также предлагается дать новое определение понятию «генотерапевтический лекарственный препарат», согласованное с решением ЕЭК.
Законопроект также предусматривает изменение особенностей ввода в гражданский оборот лекарственных препаратов, в том числе высокотехнологичных. Кроме того, исключается обязанность производителей по маркировке высокотехнологичных лекарственных препаратов, соответствующих установленным условиям.
«Данный законопроект ожидаемый и правильный, – заключила Полина Габай, – однако законопроекты не решат всей системы вопросов, необходимо предусмотреть дополнительное подзаконное регулирование, в частности учесть особенности высокотехнологичных лекарственных препаратов при разработке постановления Правительства, регламентирующего порядок ввода в гражданский оборот лекарственных препаратов».
Переходя к рассмотрению вариантов урегулирования академического направления CAR-T, вице-президент фонда подчеркнула, что для разработки и изготовления академических CAR-T однозначно необходимо отдельное регулирование, отличное от правил, по которым будут производиться и применяться коммерческие препараты CAR-T. Причем данные правила не должны препятствовать развитию технологий.
Полина Габай предложила рассмотреть вопрос о внесении изменений в ст. 13 федерального закона «Об обращении лекарственных средств», которые бы предусматривали, что государственной регистрации не подлежат высокотехнологичные лекарственные препараты, изготовленные на нестандартизированной (нерутинной) основе в медицинских организациях для применения у конкретного пациента. Кроме того, следует обеспечить эквивалентность требований, предъявляемых к прослеживаемости серий и партий лекарственных препаратов и к фармаконадзору.
Реализация данного предложения также потребует подзаконного регулирования. Поэтому Полина Габай предложила рассмотреть возможность разработки нормативных правовых актов, утверждающих порядок изготовления и применения незарегистрированных высокотехнологических лекарственных препаратов, а также порядок выдачи разрешения на такое изготовление и применение.
В рамках своего выступления эксперт также подняла вопрос о патентовании академических CAR-T. В гражданском законодательстве определены действия, не являющиеся нарушением исключительного права на изобретение, в частности использование изобретения для проведения научного исследования или для нужд, не связанных с предпринимательской деятельностью. «Однако когда мы выходим за пределы клинических исследований, встает вопрос, можно ли рассматривать эти исключения как применимые к академическим CAR-T в ситуации потокового проведения терапии пациентам в медицинских центрах», – рассуждает Полина Габай.
Крайне важным является вопрос финансирования терапии CAR-T. Вице-президент фонда поддерживает мнение о том, что терапию CAR-T следует внести в перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи, не включенных в базовую программу обязательного медицинского страхования (перечень ВМП-2).
Доклад Полины Габай в части госпитального исключения прокомментировал Михаил Масчан: «Для нас критически важно сделать так, чтобы мы могли лечить не от случая к случаю отдельных пациентов без угрозы попасть под какие-либо юридические последствия, а чтобы мы могли этот механизм использовать для проведения академических клинических испытаний, в рамках которых во всем мире сотни пациентов получили жизнеспасающую терапию».
Критериальность академического изготовления и донорство биоматериалов
Партнер, руководитель практики фармацевтики, медицины и биотехнологий компании Dentons Сергей Клименко с опорой на собственный анализ действующего законодательства и опыт его практического применения определил новые темы для дискуссии. «У нас есть возможность коснуться не только вопросов донорства биологических материалов, но и, например, биобанкинга, который у нас в стране никак не урегулирован, – напомнил эксперт. – Нам нужно задуматься об урегулировании биомедицинских научных исследований в принципе».
По мнению юриста, необходимо как можно быстрее организовать работу по подготовке проектов нормативных правовых актов, которые позволили ли бы реализовать Решение ЕЭК. Форму такой имплементации на подзаконном уровне Сергей Клименко видит в актах Правительства, считая этот вопрос предметом межведомственной компетенции. В первую очередь, нужно определить критерии отнесения к тем технологиям, которые будут применяться в рамках госпитальных исключений, в частности такой показатель, как «нерутинная основа». Изготовление и применение клеточных препаратов в академическом формате может осуществляться только в рамках одной медицинской организации, но встает вопрос, может ли частный оператор помогать организовать изготовление на базе клиники? Сергей Клименко считает это возможным в том случае, если сам пациент находится «в периметре» медицинской организации.
Все эксперты сошлись во мнении, что для имплементации евразийских норм в национальное право требуется внесение изменений в федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». Однако возникла дискуссия относительно того, в какой закон нужно включать положения о донорстве биоматериалов для целей клеточной терапии: должно ли это рассматриваться в качестве донорства компонентов крови и, соответственно, подпадать под регулирование федерального закона «О донорстве крови и ее компонентов» или нет.
Финансирование: пути возможные и не очень
Эксперт Всероссийского союза пациентов Алексей Федоров детально остановился на финансовой стороне вопроса: «Пути финансирования академического CAR-T (в отличие от его нормативного регулирования) более-менее понятны: госпитальные CAR-T идеально подходят под ВМП-2 по всем своим критериям».
По мнению юриста, сложнее обстоят дела с определением вектора финансирования для коммерческих препаратов. Спикер определил три ключевых критерия инновационных препаратов, которые требуют особого подхода к финансированию: высокая стоимость, ограниченность клинических данных и неопределенность долговременности эффекта. Очевидно, что из всех возможных путей финансирования таких препаратов наиболее реальным вариантом является финансирование за счет федерального бюджета.
«На начальном этапе финансирование в рамках клинической апробации возможно, – рассуждает Алексей Федоров, – однако это не системный элемент здравоохранения, позволяющий стабильно обеспечивать доступность терапии для пациентов. Подходящим вариантом является финансирование по перечню ВМП-2, поскольку оно предполагает квотирование, позволяющее рассчитать количество медицинских вмешательств исходя от бюджета. Не факт, что клиническая апробация и ВМП-2 – это лучшее решение для таких препаратов, но это то решение, которое не требует каких-либо законодательных изменений и которое можно реализовать уже со следующего года».
Эксперт также исключил в качестве возможных вариантов финансирования программу 14 высокозатратных нозологий (поскольку это амбулаторная программа) и фонд «Круг добра» (который обеспечивает пока только детей).
Алексей Федоров описал зарубежный опыт, указав на то, что во многих странах для подобного рода препаратов существует отдельное фондовое финансирование на период до включения в систему возмещения. Кроме того, в отношении препаратов для клеточной терапии в мировой практике очень активно используются механизмы рассрочек платежей или разделения затрат: государство не платит за препарат, если ответ на него у пациента не получен, тем самым не допуская неэффективных расходов на дорогостоящую терапию.
«На сегодняшний день российская контрактная система не готова к подобного рода моделям, – рассуждает Алексей Федоров. – В то же время, если для финансирования инновационных препаратов будет создан отдельный «буферный» фонд, то, не будучи связан рамками того же закона о закупках, фонд сможет подобные модели использовать. Кроме того, мы говорим о необходимости изменения законодательства, и то, что в законодательстве нет какой-то полезной для государства нормы, это всего лишь вектор для дальнейшего движения, а не препятствие».
Взаимодействие государства и бизнеса: взгляд сверху
Директор Департамента развития фармацевтической и медицинской промышленности Минпромторга России Дмитрий Галкин посвятил свое выступление опыту разработок клеточных препаратов в фармпромышленности. В частности, эксперт рассказал о текущем статусе вывода на российский рынок «Кимрайи» – первого в мире коммерческого препарата CAR-T, сообщив, что препарата на рынке пока нет, поскольку компания долго пыталась определиться, по какому пути пойти – установленному для биомедицинских клеточных продуктов или для лекарств.
Представитель Минпромторга также отметил, что помимо компании «Генериум», которая получила первую лицензию на производство биомедицинских клеточных продуктов и наладила производство хрящевого имплантата, в настоящее время трансфером технологий онкологического профиля активно занимается компания «Скопинфарм» совместно с Институтом биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова и Институтом Скриппс (США).
Кроме того, Дмитрий Галкин рассказал про прошлогодний опыт выдачи грантов учреждениям, главным условием которой было наличие индустриального партнера. Было выдано 15 грантов, два из которых были направлены на разработку соматических лекарственных препаратов. Директор департамента Минпромторга привел и другой пример: с 2018 года существует венчурный фонд с государственным участием «ФармМед Инновации», с участием которого в том числе были реализованы проекты по биомедицинским клеточным продуктам.
Планы и перспективы
Подводя итоги, председательствующий рабочего совещания Александр Румянцев отметил, что по результатам мероприятия будет принято решение, согласованное со всеми его участниками. Этот документ будет подготовительным к проведению более широкого мероприятия осенью 2022 года. «Мы заинтересованы в том, чтобы эти поправки в федеральный закон №61-ФЗ и сопряженные акты были приняты, это абсолютно реально», – заключил Александр Румянцев.
В марте 2022 года в решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» были внесены изменения, позволяющие применять такие незарегистрированные препараты в случаях и порядке, предусмотренных законодательством государств-членов.
Была введена категория высокотехнологических лекарственных препаратов, изготавливаемых на нестандартизированной (нерутинной) основе и применяемых на территории того же государства-члена в стационаре в целях исполнения индивидуального медицинского назначения лекарственного препарата, специально изготовленного для отдельного пациента.
Постановление Правительства РФ от 21.12.2020 №2187 «Об утверждении Правил предоставления в 2021 году грантов в форме субсидий из федерального бюджета бюджетным учреждениям на реализацию проектов по разработке лекарственных препаратов и медицинских изделий»: «индустриальный партнер» – юридическое лицо, осуществляющее производственную деятельность в области фармацевтической и (или) медицинской промышленности и заинтересованное в коммерческом использовании разработанных лекарственных препаратов и (или) медицинских изделий, полученных в рамках проекта.
- академик РАН
- доктор медицинских наук
- профессор
- член Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- научный руководитель ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
- доктор медицинских наук
- профессор
- главный внештатный специалист гематолог Минздрава России
- кандидат медицинских наук
- доцент кафедры гематологи, трансфузиологии, трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО имени профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России
- доктор медицинских наук
- профессор
- главный внештатный специалист гематолог Минздрава России
- доктор медицинских наук
- профессор
- главный внештатный специалист гематолог Минздрава России
- кандидат медицинских наук
- доцент кафедры гематологи, трансфузиологии, трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО имени профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России
- кандидат медицинских наук
- доцент кафедры гематологи, трансфузиологии, трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО имени профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России
- кандидат медицинских наук
- доцент кафедры гематологи, трансфузиологии, трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО имени профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России
- член-корреспондент РАН
- доктор биологических наук
- заведующий кафедрой эмбриологии биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова
- член-корреспондент РАН
- доктор биологических наук
- заведующий кафедрой эмбриологии биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова
- кандидат юридических наук
- учредитель юридической фирмы «Факультет медицинского права»
- доцент кафедры инновационного медицинского менеджмента и общественного здравоохранения Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России
- член рабочей группы по онкологии, гематологии и трансплантации Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- кандидат юридических наук
- учредитель юридической фирмы «Факультет медицинского права»
- доцент кафедры инновационного медицинского менеджмента и общественного здравоохранения Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России
- член рабочей группы по онкологии, гематологии и трансплантации Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- кандидат юридических наук
- учредитель юридической фирмы «Факультет медицинского права»
- доцент кафедры инновационного медицинского менеджмента и общественного здравоохранения Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России
- член рабочей группы по онкологии, гематологии и трансплантации Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- кандидат юридических наук
- учредитель юридической фирмы «Факультет медицинского права»
- доцент кафедры инновационного медицинского менеджмента и общественного здравоохранения Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России
- член рабочей группы по онкологии, гематологии и трансплантации Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- кандидат юридических наук
- учредитель юридической фирмы «Факультет медицинского права»
- доцент кафедры инновационного медицинского менеджмента и общественного здравоохранения Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России
- член рабочей группы по онкологии, гематологии и трансплантации Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- кандидат юридических наук
- учредитель юридической фирмы «Факультет медицинского права»
- доцент кафедры инновационного медицинского менеджмента и общественного здравоохранения Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России
- член рабочей группы по онкологии, гематологии и трансплантации Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- кандидат юридических наук
- учредитель юридической фирмы «Факультет медицинского права»
- доцент кафедры инновационного медицинского менеджмента и общественного здравоохранения Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России
- член рабочей группы по онкологии, гематологии и трансплантации Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- академик РАН
- доктор медицинских наук
- профессор
- член Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- научный руководитель ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
- академик РАН
- доктор медицинских наук
- профессор
- член Комитета Госдумы РФ по охране здоровья
- научный руководитель ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
