Почему терапевтические вакцины нужны
Эксперты указывают, что несмотря на широкое внедрение профилактических вакцин против ВПЧ, такой вакцинацией охвачены не все страны. При этом современные двухвалентные и четырехвалентные вакцины не защищают от других типов ВПЧ, которые ответственны примерно за 30% случаев рака шейки матки. Вызванное же вакцинами снижение заболеваемости ВПЧ-ассоциированным раком будет наблюдаться лишь через несколько десятилетий после массовой иммунизации.
Чем терапевтические вакцины отличаются от профилактических
Профилактические вакцины против ВПЧ эффективно предотвращают многие виды ВПЧ-ассоциированного рака. Однако они защищают лишь тех людей, которые еще не заболели. Это значит, что профилактические вакцины не избавляют пациентов от уже развившейся инфекции и никак не влияют на протекание неоплазии или онкологического заболевания. Терапевтические же вакцины нацелены на элиминацию возбудителя и лечение возникших в результате инфицирования последствий. Именно поэтому они могут в будущем стать настоящим прорывом в борьбе против ВПЧ-ассоциированного рака.
Как действуют терапевтические вакцины
Терапевтические вакцины, как и профилактические, передают организму информацию об антигенах ВПЧ и активируют иммунные клетки против него. Однако если профилактические вакцины используют в качестве целевого антигена поздние белки ВПЧ – L1 и L2 – и индуцируют гуморальный иммунитет, то терапевтические вакцины запускают иммунные процессы с участием цитотоксических Т-лимфоцитов. Такой механизм положен в их основу, так как по наблюдениям для неоплазии в стадии регресса характерна инфильтрация CD8 Т-клетками и повышение уровня CD4 Т-клеток.
Терапевтические вакцины создаются на основе ранних белков ВПЧ – Е6 и Е7, а в более редких случаях – на основе белка Е2. Белки Е6 и Е7 необходимы для возникновения и поддержания злокачественной трансформации. В частности, белок Е6 ингибирует опухолевый супрессор p53 и тем самым тормозит апоптоз клеток, а Е7 приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации за счет подавления супрессора pRb. Белок Е2 работает как «негативный регулятор» белков Е6 и Е7, подавляя их экспрессию и обеспечивая репликацию вируса.
Насколько эффективны терапевтические вакцины
В первую очередь терапевтические вакцины рассматриваются как метод лечения предраковых состояний, таких как интраэпителиальная неоплазия. Но хотя эта идея звучит многообещающе, результаты исследований пока можно оценить скорее как неоднозначные. Тем не менее многие вакцины показали себя как безопасные, а некоторые – как потенциально эффективные.
Например, синтетическая ДНК-вакцина VGX-3100, созданная на основе антигенов Е6 и Е7 ВПЧ 16-го и 18-го типов, изучена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IIb фазы. В группе вакцинированных (107 человек) наблюдался регресс цервикальной интраэпителиальной неоплазии II и III степени в 49,5% случаев. В группе плацебо (36 человек) спонтанный регресс произошел лишь в 30,6% случаев. Кроме того, позже появилась информация, что у 91% (32 из 35) женщин с регрессом плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени после получения вакцины VGX-3100 не была обнаружена ДНК ВПЧ и спустя 18 месяцев после лечения.
Рекомбинантная вакцина GTL001 на основе бактериального вектора Bordetella pertussis в I фазе исследований на мышах с пересаженными опухолевыми клетками дала впечатляющие результаты – в 100% случаев наблюдался регресс опухоли. Но в плацебо-контролируемом исследовании II фазы статистически значимых различий в уровне клиренса ВПЧ между группой пациентов, получивших вакцину GTL001 в комбинации с иммуномодулятором, и группой плацебо не было обнаружено. Частота очагов цервикальной неоплазии высокой степени была одинаковой.
Дальше продвинулись испытания модифицированной вакцины MVA на основе поксвируса – завершилась III фаза. Для этой вакцины в качестве антигена был использован ранний белок Е2 ВПЧ 16-го типа. После шестикратного введения MVA у 89,3% (1051 из 1176) участниц было обнаружено полное исчезновение цервикальной интраэпителиальной неоплазии всех степеней тяжести, а у 83% не выявлялась вирусная ДНК. Есть предположения, что регресс неоплазии стал результатом опосредованной белком Е2 супрессии белков Е6 и Е7.
Так как имеются данные о том, что даже неоплазии высокой степени в некоторых случаях способны разрешаться спонтанно, отсутствие плацебо-контроля в некоторых исследованиях терапевтических вакцин против ВПЧ-ассоциированных заболеваний ставит под сомнение достоверность их результатов.
Потенциально терапевтические вакцины не только нацелены на борьбу с предраковыми состояниями, но и должны стать важной составляющей лечения уже развившихся злокачественных опухолей, в частности рака шейки матки и орофарингеальной плоскоклеточной карциномы. Такие исследования тоже проводятся. Например, исследование ДНК-вакцины ADXS11-011 на основе белков ослабленной бактерии Listeria monocytogene дошло до II фазы. В него вошли пациентки с прогрессирующим раком шейки матки после химио- и (или) радиотерапии. Однако к дизайну исследования есть вопросы: вакцину получали обе группы пациенток (вторая группа, кроме вакцины, получала цисплатин). Непонятно, почему в исследовании не было невакцинированной группы сравнения.
Итак, хотя введение терапевтических вакцин против ВПЧ рассматривается как многообещающая стратегия, делать выводы еще рано. Вероятность победы над ВПЧ-ассоциированным раком с помощью терапевтических вакцин существует, но в широкую практику они, вероятно, войдут еще не скоро.
High grade squamous intraepithelial lesions. Оно включает цервикальную интраэпителиальную неоплазию II и III степени и преинвазивный рак и считается предраковым заболеванием шейки матки.
