Медицинские, финансовые и юридические вопросы лечения рака мочевого пузыря – в фокусе внимания экспертов

Собравшиеся 15 ноября в конференц-зале ЦВК «Экспоцентр» эксперты и слушатели школы, а также присоединившиеся к онлайн-трансляции специалисты обсудили современные клинические, правовые и финансовые аспекты ведения больных раком мочевого пузыря (РМП).

Модераторами встречи стали Алексей Трякин, д.м.н., заведующий отделением химиотерапии № 2 НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, и Полина Габай, к.ю.н., адвокат, вице-президент фонда «Вместе против рака», учредитель компании «Факультет медицинского права». Приглашенными экспертами были Борис Алексеев, д.м.н., профессор, заместитель генерального директора по науке НМИЦ радиологии, ученый секретарь Российского общества онкоурологов; Баходур Камолов, к.м.н., президент фонда «Вместе против рака», исполнительный директор Российского общества онкоурологов; Олег Гладков, д.м.н., заслуженный врач РФ, директор ООО «Эвимед» (Челябинск); Дмитрий Михайленко, к.м.н., доцент, заведующий кафедрой онкогенетики ИВиДПО Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова; Михаил Пирогов, д.э.н., профессор кафедры инновационного медицинского менеджмента Академии постдипломного образования ФНКЦ ФМБА России. Клинические случаи представили Максим Головащенко, к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена; Ирина Шевчук, к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела онкоурологии НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина; Лариса Королева, онколог клиники «Эвимед».

Приветствуя слушателей, Баходур Камолов и Полина Габай подчеркнули актуальность обсуждения текущих клинических рекомендаций и их проектов: это позволит избежать проблем на местах после того, как новые документы станут обязательными к исполнению. Организаторы мероприятия анонсировали продолжение серии данных экспертных обсуждений.

Модератор школы Алексей Трякин также обратил внимание слушателей на уникальность мероприятия по охвату вопросов. Клинические рекомендации – по существу, обязательный для использования в медицинской практике документ – имеют сложную структуру и не всегда оказываются понятными для рядовых врачей, в том числе потому, что постоянно обновляются. «Общественность мало вовлечена в обсуждение проектов клинических рекомендаций, – отметил модератор. – Бывает, что какие-то важные “вести с полей” поступают ретроспективно». Резюмируя, он пригласил участников школы к активному обсуждению.

С обзорным докладом выступил перед собравшимися Борис Алексеев. Кратко остановившись на вопросах эпидемиологии заболевания, факторах риска, он подробно осветил современные подходы к классификации рака мочевого пузыря и подчеркнул, что объединение I и II стадий, которое мы видим в канцер-регистре, не годится для РМП. Он также подчеркнул, что современная гистологическая система оценки злокачественности РМП (2004) не лучше в прогностическим плане, чем старая классификация (1973). Среди мышечно-неинвазивных опухолей было уделено много внимания раку in situ, ввиду его особой злокачественности. Были рассмотрены современные подходы к диагностике с анализом их достоинств и недостатков. Так, цитологическое исследование мочи, которое применяется достаточно редко из-за высоких требований к квалификации персонала и вариабельной чувствительности, все же представлено как перспективный метод. Были рассмотрены и основные способы оперативных вмешательств при локализованных формах РМП, а также освещены возможности фотодинамической диагностики и других высокотехнологичных методов (NBI,  SPIES, оптическая когерентная томография), которые позволяют оптимизировать проведение трансуретральной резекции (ТУР). Подробно были представлены способы оценки риска рецидива и подчеркнута необходимость внутрипузырного введения химиопрепаратов всем пациентам в течение первых 6 часов после операции (еще до получения результатов гистологического исследования). Докладчик коснулся проблем БЦЖ-терапии (низкая комплаентность пациентов, высокая частота осложнений). Рассматривался вопрос об органосохраняющих операциях при мышечно-инвазивном РМП: Борис Алексеев рекомендовал выполнять их только по крайне строгим показаниям в исключительных случаях. Он описал преимущества расширенной тазовой лимфодиссекции по сравнению со стандартной, дал оценку применяемым методам деривации мочи после радикальной цистэктомии и рассказал о частоте послеоперационных осложнений. Далее были представлены современные схемы лекарственной терапии, в том числе неоадъювантной и адъювантной иммунотерапии при локализованных формах РМП, критерии назначения лучевой терапии в качестве метода послеоперационного ведения пациента. Были рассмотрены особенности ведения пациентов по тримодальной схеме (лекарственная терапия + облучение + хирургия) как рекомендуемого способа органосохраняющего лечения.

Слева направо: Б.Ш. Камолов, к.м.н., президент фонда «Вместе против рака»; П.Г. Габай, к.ю.н., вице-президент фонда «Вместе против рака», учредитель компании «Факультет медицинского права»; Б.Я. Алексеев, д.м.н., заместитель генерального директора по науке НМИЦ радиологии

В ходе обсуждения доклада эксперты прокомментировали возможности применения новых экспериментальных схем неоадъювантной терапии и общие ограничения к использованию этого этапа лечения больных.

Далее собравшимся были представлены два клинических случая ведения пациентов с локализованными формами РМП.

Максим Головащенко привел из своей практики пример лечения пациента с локализованным РМП, который относился к группе высочайшего риска и у которого  после отказа от цистэктомии произошло бурное прогрессирование и отдаленное метастазирование в течение нескольких месяцев. Эксперты подчеркнули, что рак in situ характеризуется неблагоприятным прогнозом, цистэктомия пациенту была абсолютно показана, а альтернатива – внутрипузырное введение гемцитабина – была бы лечением офф-лейбл на тот момент.

Ирина Шевчук представила клинический случай РМП, который оказался случайной интраоперационной находкой во время вмешательства по поводу злокачественного новообразования предстательной железы. После резекции трижды выявлялись рецидивы опухоли, проводилась ТУР, назначались митомицин С и БЦЖ-терапия. В итоге продолжительность жизни после постановки диагноза составила 77 мес., и пациент скончался от не связанных с РМП причин. Эксперты указали, что из-за низкой доступности вакцины БЦЖ-пациенты не всегда могут получить оптимальную по длительности терапию, а также отметили сложность ведения больных с синхронным раком органов мочеполовой системы, а именно ограниченные возможности лучевой терапии.

Тему современных подходов к лечению продолжил Олег Гладков. Его доклад был посвящен вопросам лекарственной терапии распространенных и метастатических форм рака. Вначале он подробно осветил противопоказания к назначению препаратов платины и соответствующую стратификацию пациентов: на тех, кому может быть назначен цисплатин, тех, кому цисплатин противопоказан, но могут быть назначены иные препараты платины, и тех, кому полностью противопоказаны любые препараты платины. Докладчик подробно описал способы подбора терапии исходя из соматического состояния пациентов и потенциального отклика на лечение современными иммунотерапевтическими препаратами (например, экспрессии PD-L1), привел результаты современных клинических исследований (IMvigor130, IMvigor211, Javelin Bladder 100, KEYNOTE-052, CheckMate 274), на основании которых во врачебную практику внедряются новые лекарства и комбинации препаратов. Был затронут важный вопрос о необходимости определения экспрессии PD-L1 для пациентов с противопоказаниями к назначению цисплатина. В сообщении были представлены альтернативные препараты для 1-й и 2-й линий терапии, а также затронуты вопросы регистрации новых препаратов 3-й линии, а эволюция лекарственной терапии уротелиальной карциномы была отражена на специальной схеме. Докладчик отметил, что в России препараты 3-й линии должны скоро появиться, но пока их нет. В заключение он привел схему лекарственной терапии, предусмотренную практическими рекомендациями RUSSCO.

О.А. Гладков, д.м.н., директор ООО «Эвимед» (Челябинск); А.А. Трякин, д.м.н., заведующий отделением химиотерапии № 2 НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

По завершении доклада эксперты обсудили тонкости назначения иммунотерапевтических препаратов в разных линиях терапии у разных категорий пациентов. Олег Гладков обратил внимание на трудности подбора терапии при наличии прогрессирования опухолевого процесса на фоне химиотерапии. Борис Алексеев выразил опасение, что определение уровня экспрессии PD-L1 может не оправдать надежд как критерий для назначения иммунотерапевтических препаратов. «У нас релевантных предикторов и факторов ответа на терапию нет. К сожалению», – констатировал он.

Далее опыт лечения распространенного РМП представила Лариса Королева. До обращения в клинику пациент имел в анамнезе мышечно-инвазивный РМП, по поводу которого подвергался неоднократным ТУР с последующим введением митомицина С после первой и вакцины БЦЖ после следующих. В дальнейшем у него были выявлены метастазы в подвздошной кости, забрюшинном пространстве и органах малого таза. Проводилась высокодозная химиотерапия, лечение иммуноонкологическими препаратами, лучевая терапия. Заболевание постепенно прогрессировало и завершилось летальным исходом спустя несколько лет после дебюта. При анализе случая эксперты отметили ошибки в тактике ведения пациента на начальных этапах болезни, когда при мышечно-инвазивном процессе применялись нерадикальные методы хирургического лечения, и обсудили тонкости назначения современных иммунотерапевтических препаратов, в частности авелумаба, в качестве поддерживающей терапии, а также возможность более быстрой деэскалации дозы золедроновой кислоты после окончания циклов химиотерапии для снижения риска побочных эффектов.

Затем слово было передано Дмитрию Михайленко. Он рассказал о генетике РМП, возможностях и перспективах проведения молекулярно-генетических исследований при лечении пациентов с РМП и провел анализ проекта новых клинических рекомендаций в части медико-генетического консультирования. В частности, были рассмотрены вопросы неинвазивной диагностики рака путем выявления точечных мутаций в клетках из осадка мочи методом ПЦР; показания к тестированию на наличие семейных синдромов (например, синдрома Линча);  подходы к формированию прогностических критериев на основе данных генной диагностики. Отдельно был затронут вопрос о возможности внесения в клинические рекомендации FGFR-тестирования для назначения эрдафитиниба пациентам с FGFR-ассоциированным раком, прогрессирующим на фоне терапии препаратами платины. Докладчик коснулся вопросов о необходимости оценки мутационной нагрузки с целью определения эффективности терапии, о возможности персонифицированной терапии рака в России и в мире, о подходах к ведению пациентов, у которых исчерпаны возможности терапии. Говоря о включении молекулярно-генетических методов диагностики в клинические рекомендации, Дмитрий Михайленко заметил: «Мы находимся сейчас с вами в середине пути, который приведет к тому, что государство будет обязано платить за то лечение, которое назначается в рамках клинических рекомендаций. Это будет документ, который повлечет финансовые последствия, и эксперты регулятора будут очень придирчиво оценивать те рекомендации, которые мы внесем в проект обновления».

Д.С. Михайленко, к.м.н., заведующий кафедрой онкогенетики ИВиДПО Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова

Завершил клиническую часть мероприятия доклад Бориса Алексеева о трех существенных изменениях, внесенных в проект новых клинических рекомендаций Минздрава по лечению РМП. Он коротко представил результаты научных исследований CheckMate 274, IMvigor130 и Javelin Bladder 100, на основании которых эти изменения будут внесены. Это касается иммунотерапевтических препаратов – ниволумаба, атезолизумаба и авелумаба, преимущество которых продемонстрировано перед имеющимися схемами терапии определенных форм РМП. В исследовании CheckMate 274 оценена эффективность ниволумаба в адъювантной терапии мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы у пациентов с высоким риском рецидива после радикальной цистэктомии. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в общей выборке была выше в группе ниволумаба, чем в группе плацебо (медиана 21,0 и 10,9 мес. соответственно), а в выборке пациентов с экспрессией PD-L1 ⩾ 1 % различия были еще более выраженными (медиана в группе ниволумаба не достигнута, а в группе плацебо составила 10,8 мес.). В IMvigor130 был испытан атезолизумаб в лечении пациентов с местно-распространенным неоперабельным и метастатическим уротелиальным раком (в комбинации со стандартной химиотерапией и самостоятельно). Медиана ВБП в группе атезолизумаба в комбинации с химиотерапией  составила 8,2 мес., а в группе химиотерапии в сочетании с плацебо – 6,3 мес. У пациентов с отсутствием прогрессирования на фоне индукционной терапии добавление атезолизумаба снижало риск смерти на 40 %. Общая выживаемость у них достигла 28,2 мес. Javelin Bladder 100 – это исследование, которое изменило международную практику. Участники исследования – пациенты с неоперабельным местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком без прогрессирования на фоне индукционной терапии препаратами платины. Им назначали авелумаб в качестве поддерживающей терапии. В группе авелумаба оказалась выше не только ВБП (медиана 3,7 мес. против 2,0 в группе сравнения), но и общая выживаемость (21,4 и 14,3 мес. соответственно), риск смерти снизился на 31 %, а через 12 мес. терапии 71 % пациентов оставались живы. На основании этих результатов и сформулирован ряд поправок к проекту новых клинических рекомендаций нового пересмотра. Во-первых, предлагается включить следующее положение: «рекомендуется проведение адъювантной терапии #ниволумабом пациентам со стадией pT2-4N0/+M0R0 независимо от статуса PD-L1 и проведения НХТ (уровень убедительности рекомендаций – А, уровень достоверности доказательств – 2)». Во-вторых, представлены альтернативные схемы лечения РМП, в которые предлагается включить атезолизумаб. Он рекомендован и пациентам, которым назначены препараты платины, в частности цисплатин, и тем, у кого их использование ограничено. В-третьих, предложено проведение поддерживающей монотерапии авелумабом у пациентов с метастатическим процессом при достижении контроля над опухолью после 4–6 курсов химиотерапии препаратами платины.

В ходе дискуссии эксперты еще раз обсудили необходимость массовой оценки экспрессии PD-L1 для выделения подгруппы пациентов, которым назначение иммунотерапевтических препаратов может принести наибольшую пользу.

А.А. Трякин, д.м.н., заведующий отделением химиотерапии № 2 НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина; Б.Ш. Камолов, к.м.н., президент фонда «Вместе против рака»

Юридическая часть мероприятия началась с доклада Полины Габай о правовых особенностях оказания онкопомощи в 2022 году. Она проанализировала действующий правовой статус документов различного уровня, применяемых при оказании медицинской помощи: клинических рекомендаций, стандартов, порядков оказания медицинской помощи – и указала на целесообразность оперирования клиническими рекомендациями как фактически обязательным к исполнению документом. Хотя они не являются нормативно-правовыми актами, но служат основой для формирования стандартов медпомощи и содержат критерии оценки ее качества. Она подчеркнула, что хотя недавно федеральное законодательство было изменено, чтобы ввести поэтапный (до 2024 года) переход к оказанию медицинской помощи на основе клинических рекомендаций, связано это во многом с неготовностью самих клинических рекомендаций по неонкологическим заболеваниям. Далее в докладе были подробно рассмотрены расхождения между текстом клинических рекомендаций, стандартов медпомощи и схем лекарственной терапии, имеющихся в группировщике КСГ: они касаются перечня медицинских услуг, списков препаратов, режимов, схем, доз и др. В частности, целый ряд лекарственных препаратов для лечения мышечно-инвазивного рака, указанный в клинических рекомендациях, не попал в стандарты (например, доксорубицин, метотрексат, винбластин, филграстим). Последние два используются в схемах MVAC и DD-MVAC, указанных в клинических рекомендациях, при этом остальные препараты из этих схем в стандарт внесены. Особо был поставлен вопрос об унификации терминологии (генерализованный, метастатический, распространенный РМП), поскольку ее отсутствие привело к выпадению ряда препаратов при переносе схем лечения из клинических рекомендаций в стандарты. Некоторую надежду специалисты возлагают на скорое обновление номенклатуры медицинских услуг, утвержденной приказом Минздрава России от 13.10.2017 № 804н, проект которой в настоящее время активно готовится. Однако существуют опасения, что ряд методик молекулярно-генетических исследований не будет включен в приказ, а затем и в стандарты медицинской помощи в связи с законодательными ограничениями на использование оборудования и реагентов, не прошедших регистрацию на территории России. Также докладчик выразил недоумение по поводу отсутствия в клинических рекомендациях положений, обязывающих врача выбирать рекомендации с максимально возможным уровнем убедительности рекомендаций и достоверности доказательств.

Слева направо: Д.С. Михайленко, к.м.н., заведующий кафедрой онкогенетики ИВиДПО Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова; О.А. Гладков, д.м.н., директор ООО «Эвимед» (Челябинск); А.А. Трякин, д.м.н., заведующий отделением химиотерапии № 2 НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина; Б.Ш. Камолов, к.м.н., президент фонда «Вместе против рака»; П.Г. Габай, к.ю.н., вице-президент фонда «Вместе против рака», учредитель компании «Факультет медицинского права»; Б.Я. Алексеев, д.м.н., заместитель генерального директора по науке НМИЦ радиологии; М.В. Пирогов, д.э.н., профессор Академии постдипломного образования ФНКЦ ФМБА России

Полина Габай подчеркнула, что должно быть как можно скорее устранено несоответствие критериев оценки качества медицинской помощи, описанных в клинических рекомендациях и приказе от 10.05.2017 № 203н. Далее она обратила внимание слушателей на непрозрачность формул расчета частоты оказания тех или иных медицинских услуг в стандарте медицинской помощи. В частности, количество консультаций онколога оказалось меньше единицы, следовательно, в стандарте подразумевается, что прием врача-онколога проводится не в 100 % случаев. Были проанализированы и изменения законодательства, касающиеся применения LDT-тестов. Остро стоит проблема применения лекарственных препаратов офф-лейбл. Она требует незамедлительного решения, поскольку тормозит принятие целого ряда стандартов медпомощи.

Обсуждая доклад, эксперты коснулись проблемных организационных вопросов разработки рекомендаций и стандартов и отметили, что есть много мелких технических недочетов, которые попали в итоговый текст документа и нуждаются в коррекции.

«Я надеюсь, что по результатам сегодняшнего мероприятия мы соберем [все поправки] вместе, создадим рабочую/техническую группу, и далее эти изменения лягут в основу уже нового проекта клинических рекомендаций, а ряд замечаний будет направлен в Минздрав для внесения в стандарт медицинской помощи», – подвела черту под обсуждением юридических вопросов Полина Габай.

М.В. Пирогов, д.э.н., профессор Академии постдипломного образования ФНКЦ ФМБА России

С финальным докладом на мероприятии выступил Михаил Пирогов. Он осветил вопросы мирового опыта расчета стоимости медицинских услуг, рассказал об особенностях российской реализации схемы финансирования здравоохранения и предложил методику расчета, использующуюся в компьютерной программе собственной разработки.

Подвел итоги работы научно-практической школы «Рак мочевого пузыря: медицина, финансы, право» Баходур Камолов. Он обсудил с экспертами ряд профессиональных вопросов, возникших по ходу работы школы, и выразил слова благодарности собравшимся.

Б.Ш. Камолов, к.м.н., президент фонда «Вместе против рака»; П.Г. Габай, к.ю.н., вице-президент фонда «Вместе против рака», учредитель компании «Факультет медицинского права»

Между докладами эксперты школы обсудили некоторые вопросы, в том числе поступившие от зрителей:

• о методе дифдиагностики локализованного РМП категорий Т1 и Т2 в рутинной практике. Это должно быть гистологическое исследование операционного материала с последующим повторным хирургическим вмешательством (так называемым second look), если это будет необходимо;
• о системах для пролонгированного высвобождения лекарств. Борис Алексеев рассказал о ведущихся исследованиях систем для пролонгированного введения гемцитабина, но подчеркнул, что в клинической практике такие еще не применяются;
• о том, не следует ли запретить проведение радикальной цистэктомии центрам и специалистам, не имеющим достаточного опыта. Этот вопрос вызвал бурное обсуждение, поскольку, с одной стороны, необходимо обеспечить высокое качество хирургической помощи, которое обеспечивает обычно достаточный опыт выполнения операций, а с другой – законодательный запрет приведет к снижению доступности этих вмешательств для пациентов в тяжелом состоянии, поскольку уменьшится количество учреждений, имеющих право на проведение таких операций. В настоящее время такого запрета нет, и, по мнению экспертов, он будет скорее вреден, чем полезен;
• о включении в клинические рекомендации терапии пембролизумабом у пациентов с раком in situ. Борис Алексеев и Алексей Трякин привели пример исследования, в котором у пациентов с БЦЖ-рефрактерным раком in situ был получен эффект от терапии пембролизумабом;
• о частоте использования тримодального подхода. Лучевая терапии при опухолях мочевого пузыря применяется не так часто, как было бы возможно. Все же чаще выполняется радикальная цистэктомия, однако, как отметил Борис Алексеев, при правильном отборе пациентов эффективность этих методов сопоставима.

Вниманию участников встречи также были представлены специально подготовленные видеоролики, в первом из них освещались вопросы эпидемиологии РМП в России и в мире, а также меры по оптимизации ведения национального канцер-регистра, в частности: определение правового статуса национального федерального канцер-регистра и его региональных сегментов;  создание национальных рекомендаций по ведению канцер-регистра, соответствующих международным рекомендациям; включение канцер-регистра в ЕГИСЗ, внесение соответствующих изменений в нормативную базу. Второй видеоролик содержал результаты анализа государственных закупок в сфере лекарственного обеспечения терапии РМП за 9 месяцев 2021 года. Из него следует, что, хотя по количеству закупаются больше препараты платины, по затратам во много раз дороже обходятся клиникам иммунотерапевтические препараты. При этом они являются в основном оригинальными импортными лекарствами, в то время как препараты для химиотерапии более чем на 80 % – отечественные. Это обусловливает импортозависимость российской онкологии при ведении тяжелых пациентов с распространенным и метастатическим процессом.