Эффективность комбинации авелумаба и акситиниба в зависимости от степени распространения метастатического почечноклеточного рака

Введение

Заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) растет во всем мире и, соответственно, увеличивается число случаев метастатического ПКР (мПКР) [1]. Иммунотерапия произвела революцию в лечении этого заболевания, дав надежду на увеличение выживаемости пациентов [2]. Исследование III фазы JAVELIN Renal 101 стало ключевым в этом контексте, продемонстрировав потенциальные преимущества комбинации антитела к лиганду программированной клеточной смерти 1 (PD-L1) авелумаба с ингибитором тирозинкиназы акситинибом в качестве 1-й линии терапии мПКР. В группе пациентов, получавших данную комбинацию, наблюдалось значительное увеличение частоты объективных ответов (ЧОО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с теми, кто получал стандартную терапию сунитинибом, в том числе в группе с экспрессией PD-L1 [3, 4]. Россия стала одним из лидеров набора пациентов в данное исследование, и комбинация была одобрена в стране в 2021 г. [5].

В свете многообещающих результатов проспективных исследований растет интерес к оценке реальной эффективности иммунотаргетной терапии при повседневном применении. Целью российского исследования RAVE-Renal была оценка эффективности и безопасности комбинации авелумаба и акситиниба у пациентов с метастатическим раком почки, ранее не получавших терапию, в реальной практике. Первые результаты исследования продемонстрировали сопоставимую эффективность комбинации в общей популяции с данными регистрационного исследования [6]. Так, медиана ВБП составила 14,9 мес, ЧОО – 44,3 %. Пациенты комбинацию переносили удовлетворительно: в общей когорте нежелательные явления любой степени тяжести наблюдались в 79,2 % случаев, III степени и выше – в 19,2 % [7]. Наиболее серьезными нежелательными явлениями были иммунный колит, артериальная гипертензия и инфузионная реакция.

Также известно, что популяция пациентов реальной практики считается гетерогенной и с бόльшим количеством неблагоприятных факторов по сравнению с пациентами, включенными в проспективные исследования. Одним из таких факторов является степень распространения заболевания – поражение метастазами в более 2 органах, а также наличие очагов неблагоприятной локализации – в печени и костях [8–10].

Цель настоящего подгруппового анализа исследования RAVE-Renal – изучение эффективности авелумаба в комбинации с акситинибом в зависимости от степени распространения мПКР.

Материалы и методы

Дизайн исследования и проводимое лечение

RAVE-Renal было многоцентровым, неинтервенционным, амбиспективным исследованием, которое состояло из проспективной и ретроспективной частей. В ретроспективную часть допускалось включение не более 50 % от общего числа пациентов в исследовании при условии, что они соответствовали критериям включения, описанным ранее [6].

Пациенты получали авелумаб в фиксированной дозе 800 мг внутривенно каждые 2 нед и акситиниб в дозе 5 мг перорально 2 раза в день. Снижение дозы авелумаба не допускалось, в то время как снижение дозы акситиниба до 3 мг или 2 мг, а также увеличение его дозы до 7 мг или 10 мг 2 раза в день допускалось на основе переносимости и клинической оценки. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или других критериев прекращения участия. Авторы не имели доступа к информации, которая могла бы идентифицировать отдельных участников во время или после сбора данных.

Исследование RAVE-Renal соответствовало принципам, изложенным в Хельсинкской декларации, и получило одобрение исследовательской группы. Все пациенты дали письменное информированное согласие на получение иммунотаргетной терапии в рамках рутинной практики.

Конечные точки и оценка

Первичными конечными точками были медиана ВБП и ЧОО. Вторичные конечные точки включали медиану общей выживаемости (ОВ), 1-летнюю ОВ и безопасность. Текущий подгрупповой анализ основывался на оценке медианы ВБП и ЧОО в когортах пациентов с метастазами в печени, костях, а также с метастазами в 2 и более органах. Сравнение проводили с когортой пациентов, не имеющих перечисленные неблагоприятные факторы.

Прогрессирование заболевания оценивали рентгенологически и клинически, при этом изменения в терапии и смерть также служили маркерами прогрессирования заболевания. Последующие оценки проводили каждые 8 (±2) нед с использованием компьютерной томографии до подтверждения прогрессирования заболевания, последнего визита или даты смерти. Ответ на лечение определяли в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Нежелательные явления классифицировали в соответствии с CTCAE 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Общие терминологические критерии для нежелательных явлений). В исследовании также изучали переключение с терапии 1-й линии на терапию последующей линии. Переход на следующую линию лечения определяли как изменение терапии изза прогрессирования заболевания или токсичности. У некоторых пациентов иммуногистохимическую экспрессию PD-L1 оценивали в образцах опухолей с использованием клона SP263 (Ventana Medical Systems).

Статистический анализ

Окончательный анализ эффективности и безопасности включал всех пациентов, которые получили хотя бы одну дозу авелумаба и акситиниба. Исходные характеристики пациентов и схемы лечения были обобщены с использованием описательной статистики, включая средние значения, медианы и пропорции. Количественные данные были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение, а непараметрический тест Манна–Уитни использовали для анализа переменных, отличающихся от нормального распределения, с оценкой взаимосвязи между ними.

Время выживания рассчитывали от начала лечения до даты смерти (для ОВ) либо до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине (для ВБП). Показатель 1-летней выживаемости определяли как процент пациентов, проживших 12 мес после начала лечения. Кривые выживания были получены с использованием метода Каплана–Майера. Ассоциации между результатами и клиническими или демографическими факторами были оценены с помощью анализов Каплана–Майера и log-rank-теста.

Все представленные значения p были двусторонними, причем p p <0,05 считали статистически значимым. Анализы проводили в пределах 95 % доверительного интервала (ДИ). Все статистические процедуры выполняли с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics Base v.22.0 (SPSS, Inc., США).

Результаты

Характеристика общей популяции пациентов

Всего в исследовании приняли участие 125 пациентов из 13 центров. Медиана наблюдения составила 16,1 мес. Проспективно в исследование были включены 70 (56 %) пациентов. Характеристика пациентов подробно описана в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика общей популяции пациентов (n = 125)

*Данные риска по IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium, Международный консорциум по лечению метастатического рака почки) доступны у 106 пациентов.

На момент начала лечения авелумабом и акситинибом медиана возраста пациентов составляла 61 (37–74) год, при этом 31 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Среди 106 пациентов с оцененным риском по критериям IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium, Международный консорциум по лечению метастатического рака почки) 34 % относились к группе благоприятного прогноза, 49 и 17 % – к группам промежуточного и неблагоприятного прогноза соответственно. Наиболее распространенным гистологическим подтипом ПКР был светлоклеточный рак, выявленный в 98 % случаев. Нефрэктомию в анамнезе имели 82 % участников.

У большинства (77 %) пациентов отмечалось поражение 2 и более органов, включая метастазы в легких (73 %), лимфатических узлах (42 %), костях (24,3 %), печени (15,7 %) и головном мозге (3 %).

Эффективность терапии

На момент последнего сбора данных в общей популяции ЧОО составила 44,3 % (95 % ДИ 32,5–56,1), в том числе у 3 (2,5 %) пациентов получен полный ответ, у 51 (41,8 %) – частичный. Кроме этого, у 60 (49,1 %) пациентов наблюдалась стабилизация заболевания, у 8 (6,6 %) – прогрессирование. Медиана ВБП в общей популяции составила 14,9 мес (95 % ДИ 11,72–19,08). Однофакторный анализ выявил значимую разницу в медиане ВБП между пациентами с благоприятным и промежуточным/плохим прогнозами по критериям IMDC. У пациентов с благоприятным прогнозом медиана ВБП составила 28,2 мес по сравнению с 10,0 мес в группе промежуточного и плохого прогноза (p = 0,03). Результаты были подтверждены в многофакторном анализе (отношение шансов 3,22; 95 % ДИ 1,93–5,9). Поэтому в текущем анализе для взвешенной оценки влияния степени распространения заболевания на ВБП и ЧОО группа благоприятного прогноза, способная изменить истинное значение ВБП, была исключена. Таким образом, параметры эффективности анализировали у 70 пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом.

Кроме этого, у пациентов с анамнезом нефрэктомии медиана ВБП была выше (16,0 мес) по сравнению с теми, у кого не было предшествующей нефрэктомии (5,1 мес; p = 0,02). Если время от постановки диагноза до лечения метастатического заболевания составляло менее 1 года, медиана ВБП была ниже и составила 6,5 мес по сравнению с 17,6 мес в когорте с более длительным временным интервалом, однако эта разница не достигла статистической значимости (p = 0,06). Также анализ не выявил существенных различий в ВБП на основе других характеристик, включая возраст (<65 против ≥65; p = 0,61) и пол (p = 0,46).

Медиана ВБП у пациентов с метастазами в костях составила 6,5 мес (95 % ДИ 2,1–15,8) по сравнению с 15,0 мес (95 % ДИ 11,8–18,2) в группе без костных метастазов; различия оказались статистически незначимыми (p = 0,16) (рис. 1, а). Однако ЧОО была статистически значимо выше в группе пациентов без метастазов в костях – 43,4 % по сравнению с 23,5 % (p = 0,0148).

Медиана ВБП у пациентов с метастазами в печени составила 17,6 мес (95 % ДИ 4,1–31), в группе без поражения печени – 15,0 мес (95 % ДИ 11,4–18,6); различия также были статистически незначимыми (p = 0,651) (рис. 1, б). ЧОО в этих подгруппах составила 45,5 и 37,3 % соответственно (p = 0,847).

Рис. 1. Анализ выживаемости без прогрессирования (ВБП) по методу Каплана–Майера в подгруппах с наличием: а – метастазов в костях; б – метастазов в печени

Различий в медиане ВБП между группой пациентов с ≥2 органами, пораженными метастазами, и группой с 1 пораженным органом не отмечалось: 13,0 мес (95 % ДИ 1,8–24,6) и 15,0 мес (95 % ДИ 11–19) соответственно (p = 0,495) (рис. 2). Ответ на терапию наблюдался у 40 % пациентов с 1 пораженным органом и у 36,7 % пациентов с ≥2 пораженными органами (p = 0,383). В табл. 2 суммированы данные о ВБП и ЧОО в подгруппах.

Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из подгрупп, показатель 1-летней ОВ в общей популяции составил 71,2 %. У пациентов, у которых не выявлено
прогрессирование заболевания к моменту последнего наблюдения, зафиксирована значительно более длительная ОВ по сравнению с теми, у кого отмечалось прогрессирование заболевания (медиана ОВ не была достигнута против 18,7 мес; p = 0,004).

Рис. 2. Анализ выживаемости без прогрессирования (ВБП) по методу Каплана–Майера в подгруппах пациентов с метастазами в 1 или 2 и более органах

Таблица 2. Медиана выживаемости без прогрессирования и ответ на терапию в подгруппах

Обсуждение

Целесообразность комбинации иммунотерапии и таргетной терапии анализировалась в нескольких исследованиях. Главными доводами в пользу комбинированного подхода считаются синергизм, при котором терапевтические потенциалы ингибитора контрольной точки дополняются активностью ингибитора тирозинкиназы, приводя к суммированному эффекту [11, 12], возможность влияния с помощью иммунной активации на механизмы резистентности к таргетным препаратам, связанным с появлением новых мутаций, особенно в новых метастазах [13, 14], а также потенциальное воздействие таргетного препарата на устойчивость к ингибитору контрольной точки, генерируемую микроокружением опухоли [15, 16]. Следовательно, в клинических исследованиях представляется важным анализ влияния иммунотаргетной терапии на метастазы при разной степени распространения заболевания с вовлечением различных органов.

В исследовании RAVE-Renal впервые в реальной практике проводилась оценка эффективности комбинации авелумаба и акситиниба в зависимости от степени распространения заболевания и поражения печени и костей.

Во-первых, результаты терапии в общей популяции RAVE-Renal весьма схожи с данными, полученными в 2 других исследованиях реальной практики – британском (n = 130) [17] и японском J-DART (n = 48) [18]. Так, медианы ВБП в 3 исследованиях составили 14,9; 15,3 и 13,5 мес соответственно. Ни в одном из исследований медиана ОВ не достигнута.

Во-вторых, число пораженных органов не повлияло на эффективность комбинации авелумаба и акситиниба. Даже в случае большого распространения заболевания медиана ВБП достигла 13 мес. Такая же тенденция была продемонстрирована в рандомизированном исследовании JAVELIN Renal 101: при поражении 2, 3 и ≥4 органов медиана ВБП составила 15,2; 11,0 и 11,5 мес соответственно [3]. По данным исследования RAVE-Renal, в группах с разным числом метастатически измененных органов ЧОО достоверно не различалась и была в переделах 40 %, что снова сопоставимо с данными рандомизированного исследования, в котором зафиксирована частота в 44–61 %.

В-третьих, вовлечение печени и костной системы – изначально неблагоприятных сайтов метастазирования – не отразилось достоверно на показателях ВБП, что не было описано в исследовании JAVELIN Renal 101 и исследованиях реальной практики [17–19]. При этом стоит отметить, что у пациентов без метастазов в костях наблюдался наилучший ответ на терапию комбинацией авелумаба с акситинибом, при этом ВБП была статистически одинаковой в обеих группах. Что касается ЧОО при метастазах в печени, в целом в исследовании RAVE-Renal показатели (45,5 %) были схожи с описанными ранее для пембролизумаба и ленватиниба (55,6 %) [20]. Для других видов иммунотаргетной терапии данный параметр не оценивался.

Ранее описанный профиль безопасности свидетельствует об удовлетворительной переносимости авелумаба в комбинации с акситинибом [6, 21].

Таким образом, результаты исследования RAVE-Renal подчеркивают эффективность и безопасность авелумаба и акситиниба в реальной российской практике, подтверждая данные рандомизированного исследования JAVELIN Renal 101 и других исследований реальной практики.

Заключение

С учетом отсутствия различий в эффективности терапии комбинацией авелумаба и акситиниба в сложной группе пациентов с распространенным заболеванием и поражением печени и костей можно сделать вывод об универсальности комбинации и целесообразности ее использования вне зависимости от этих факторов.