Прогнозирование исходов у пациентов с анемией при злокачественных новообразованиях

Анемия — распространенное осложнение злокачественных новообразований (ЗНО), которое негативно влияет на продолжительность и качество жизни онкологических пациентов и снижает эффективность противоопухолевого лечения [1]. В патогенетическом аспекте анемия является следствием угнетения эритро-цитарного ростка в костном мозге опухолью, дефицита железа при кровопотере и нарушении феррокинетики, а также ятрогении — миелотоксического воздействия противоопухолевых лекарственных препаратов [2]. С одной стороны, прогностически неблагоприятные исходы анемии при ЗНО определяются степенью ее выраженности, т. е. гипоксемией, а также гипоксией и ишемией органов и тканей, снижением устойчивости организма к инфекционным агентам [3]. С другой стороны, изначальное состояние онкологического больного и нежелательные явления, возникающие на фоне противоопухолевой терапии, еще в большей степени ослабляют защитные функции организма [4]. Таким образом, мультикаузальность анемии вызывает трудности в теоретическом прогнозировании наиболее вероятного исхода заболевания и обусловливает актуальность изучения эффективности различных способов лечения с точки зрения их влияния на выживаемость и затраты системы здравоохранения.

Особенностью статистического учета неблагоприятных, в том числе летальных, исходов у пациентов с анемией, развившейся на фоне ЗНО, является их соотносимость с опухолями как причинным фактором. Это обусловливает негативное влияние данной патологии на целевые значения национального проекта «Продолжительная и активная жизнь» (федеральный проект «Борьба с онкологическими заболеваниями»).

Согласно данным Росстата ЗНО продолжают оставаться одной из ведущих причин преждевременной смертности населения нашей страны [5]. Истинные причины смерти онкологических больных с сопутствующими заболеваниями при современном состоянии медицинской помощи далеко не всегда связаны непосредственно с распадом опухоли, метастазами в жизненно важных органах и кахексией. Чаще всего причинами смерти пациентов групп риска являются осложнения, в том числе обусловленные кардио-, га-стро-, гепато-, нефротоксичностью противоопухолевого лечения, а также анемия при ЗНО.

Цель исследования — проанализировать факторы, определяющие прогноз у пациентов с анемией при ЗНО и разработать методический подход к прогнозированию неблагоприятных, в том числе летальных, исходов у таких больных в 3- и 5-летние периоды наблюдения.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

• установить факторы (предикторы), определяющие неблагоприятный прогноз для жизни пациентов с анемией при ЗНО;
• оценить степень влияния выявленных факторов на формирование неблагоприятного, в том числе летального, исхода;
• оценить степень влияния совокупности предикторов на формирование неблагоприятного, в том числе летального, исхода;
• разработать методический подход к прогнозированию исходов у пациентов с анемией при ЗНО.

Материалы и методы

Проанализированы документация по оказанию медицинской помощи пациентам с анемией при ЗНО и реестр счетов на оплату услуг медицинских работников по обязательному медицинскому страхованию (ОМС). Предметом исследования явились факторы, определяющие неблагоприятный исход у пациентов с данной патологией.

Проведено когортное ретроспективное исследование. Из генеральной совокупности выделена группа пациентов с анемией при ЗНО, которым оказана медицинская помощь (из базы страховых случаев страховой медицинской организации ООО «АльфаСтрахова-ние — ОМС»). Период наблюдения составил 5 лет: с 2019 по 2024 г.

В исследовании оценивали среднеотдаленные и отдаленные исходы в сроки 3 и 5 лет после установления диагноза «анемия при ЗНО» соответственно. Начальная точка исследования — с января 2019 г. по декабрь 2019 г., промежуточная и конечная точки — через 36 и 60 мес после начальной точки исследования соответственно.

Для формирования группы пациентов использованы критерии включены и исключения. К критериям включения отнесены:

• возраст пациентов от 18 до 60 лет;
• наличие впервые установленного диагноза ЗНО (код заболевания по международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) С00-С81);
• наличие установленного диагноза «анемия при ЗНО» (код заболевания по МКБ-10 D63.0);
• назначение в I квартале 2020 г. лекарственной противоопухолевой терапии по поводу ЗНО;
• непрерывность страхования в одной страховой медицинской организации, осуществляющей деятельность в сфере ОМС;
• проведение экспертизы качества медицинской помощи по случаям оказания онкологической и гематологической помощи в течение периода наблюдения.

Критерии исключения из исследования:

• нарушения при установлении диагнозов ЗНО и «анемия при ЗНО», ненадлежащее качество противоопухолевой терапии, выявленные в ходе экспертизы качества медицинской помощи;
• наличие анемии любой этиологии в анамнезе в период ранее 1 года до момента установления диагноза ЗНО;
• наличие хотя бы одного эпизода коронавирусной инфекции в периоде наблюдения.

Генеральная совокупность пациентов с анемией при ЗНО, застрахованных в ООО «АльфаСтрахование — ОМС» в 2019 г., составила 2054 человека (с учетом величины страхового поля можно экстраполировать данные на Российскую Федерацию: ~20,5 тыс. человек).

Критериям включения и исключения удовлетворял 1551 пациент из генеральной совокупности.

Для оценки факторов, определяющих исход у пациентов с анемией при ЗНО, больные разделены по бинарному принципу (подгруппы с благоприятным и неблагоприятным исходами). При этом под неблагоприятным исходом понималось недостижение запланированного результата лечения: смерть пациента, прогрессирование имеющегося заболевания, возникновение нового заболевания вследствие осложнений анемии при ЗНО, рецидив ЗНО, возникновение осложнений противоопухолевой терапии, обусловленных кардио-, нефро-, гастро-, гепатотоксичностью). Всего в исследование включены 14 336 случаев оказания медицинской помощи 1551 пациенту:

• при 3-летнем периоде наблюдения — 525 (33,8 %) пациентов с благоприятным и 1026 (66,2 %) пациентов с неблагоприятным исходами;
• при 5-летнем периоде наблюдения — 302 (19,5 %) пациента с благоприятным и 1249 (80,5 %) пациентов с неблагоприятным исходами.

Подгруппы благоприятного и неблагоприятного исходов сопоставимы по критериям включения и исключения. В исследование вошли 1360 (87,7 %) пациентов с анемией легкой степени, 138 (8,9 %) — с анемией среднетяжелой (умеренной) степени, 53 (3,4 %) — с анемией тяжелой степени.

Минимальный объем выборки определяли с помощью номограмм Альтмана. Для статистической обработки данных использовали методы непараметрической статистики (х2-критерий). Оценка факторов, определяющих неблагоприятный прогноз для жизни пациентов с анемией при ЗНО, проведена путем расчета диагностического коэффициента по А. Вальду и коэффициента информативности по С. Кульбаку (!) [6].

Для анализа сочетанного влияния нескольких факторов на исход рассчитывали показатель накопленной информативности (!н) путем сложения показателей информативности каждого из наличествующих факторов.

Результаты

Исследование проведено в 4 этапа в соответствии с очередностью решения поставленных задач.

На 1-м этапе установлены факторы, определяющие исход анемии при ЗНО по данным проведенного обзора литературы. Оценивали:

• стадию ЗНО;
• степень тяжести анемии при ЗНО;
• изначальное состояние организма пациента (наличие и тяжесть течения сопутствующих и конкурирующих заболеваний);
• лечение анемии при ЗНО по схемам, описанным в клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях» [7].

Поскольку из исследования исключены все случаи ненадлежащего оказания онкологической помощи (эксперты качества медицинской помощи во всех исследуемых случаях признали противоопухолевую терапию надлежащей), то качество противоопухолевого лечения не оценивалось.

На 2-м этапе исследования проведен расчет встречаемости отобранных факторов (предикторов благоприятного и неблагоприятного исходов), а также диагностического коэффициента по А. Вальду и коэффициента информативности по С. Кульбаку в сроки 3 и 5 лет (табл. 1) по каждому из них. Чем выше уровень информативности, тем выше влияние оцениваемого фактора на исход. Различия в значениях этих показателей по всем факторам были статистически значимыми (р <0,05).

На 3-м этапе исследования мы оценили силу совокупного влияния нескольких предикторов на исход. Это важно для установления причинно-следственных связей, выбора дальнейшей тактики ведения пациентов, а также необходимо для проведения экспертиз качества медицинской помощи для определения ведущего фактора, обусловливающего неблагоприятный, в том числе летальный, исход [8].

При анализе степени совокупного влияния на исход сразу нескольких факторов необходимо учитывать, что в таком случае показатели информативности необходимо складывать. Получается показатель Jн. Он вычисляется по формуле: Jн = (J1 + … + Jn).

Таким образом, для каждого случая оказания медицинской помощи мы определили 2 ключевых показателя — Jн предикторов и исход анемии при ЗНО — за периоды наблюдения.

Если пациенту с ЗНО назначалось лечение анемии несколькими лекарственными препаратами, то для расчета Jн использовали значение J одного из них — с наименьшим показателем информативности.

Мы разделили больных с различными показателями вероятности формирования неблагоприятных исходов за 3- и 5-летние периоды на группы наблюдения в зависимости от Jн. Для этого использовали метод бинарной логистической регрессии.

В табл. 2 представлены диапазоны значений Jн предикторов, которые определяют различную вероятность формирования неблагоприятного исхода (т. е. определяют прогноз заболевания). Для определения границ неблагоприятных исходов расчет границ показателей 1н проведен методом бинарной логистической регрессии (для статистической значимости 95 %).

Приведем пример расчета вероятности формирования неблагоприятного исхода. Пациенту с ЗНО II стадии (для 3-летнего периода наблюдения J1 = 0,287) и анемией средней степени тяжести J2 = 1,765) в период госпитализации с проведением противоопухолевой терапии назначена схема лечения анемии с использованием препаратов железа (J3 = 1,960). Согласно данным, представленным в табл. 1, 1н предикторов рассчитывался следующим образом: Jн = 0,287 + 1,765 + 1,960 = 4,012.

Согласно данным, приведенным в табл. 2, вероятность формирования неблагоприятного исхода в течение 3 лет составляет 61—80 % (4,012 входит в интервал 2,199-6,866).

Вероятность неблагоприятного исхода в 5-летнем периоде наблюдения рассчитывалась, исходя из значений информативности тех же предикторов в соответствии с данными, представленными в табл. 1: Jн = 1,793 + 4,465 + 4,136 =10,394.

Согласно данным, приведенным в табл. 2, вероятность формирования неблагоприятного исхода в течение 5 лет определяется более чем в 80 % случаев (10,394 >9,750).

Назначение эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭСП) в 3-летней перспективе (на примере схем лечения с использованием эпоэтина альфа — J = (—)0,168) вместо препаратов железа ^ = 1,960) приведет к снижению Jн: Jн = 4,012–1,960 ± 0,168 = 1,884.

В этом случае пациент перейдет из группы выше среднего риска вероятности формирования неблагоприятного исхода (риск от 61 до 80 %) в группу среднего риска (риск от 41 до 60 %) (1,884 входит в интервал 0,818—2,198).

В соответствии с аналогичными расчетами для 5-летней перспективы (1н = 7,928) можно спрогнозировать снижение вероятности неблагоприятного исхода до 61—80 %.

Для проверки прогностической значимости расчета 1н мы использовали рандомизированную выборку из 200 пациентов с анемией при ЗНО, у которых заранее был известен исход в 3- и 5-летних периодах наблюдения (табл. 3).

Для условных интервалов вероятности формирования неблагоприятного исхода фактические значения показателей 1н укладывались в 25 % средних величин (37,5 %; 62,5 %н ).

Таким образом, данная методика с высокой вероятностью позволяет прогнозировать исход заболевания в зависимости от различных вариантов сочетания предикторов. В этом случае применение математического моделирования становится возможным для предсказания наиболее вероятных вариантов исходов анемии при ЗНО с точностью до 95,5 и 95 % для 3- и 5-летних периодов наблюдения соответственно.

На 4-м этапе исследования стало возможным сформировать методический подход к прогнозированию исходов у пациентов с анемией при ЗНО. Он включает следующую последовательность действий лечащего врача (онколога, гематолога, терапевта, врача общей практики):

1) оценка наличия предикторов благоприятного/неблагоприятного исхода (см. табл. 1);

2) расчет /н имеющихся предикторов (суммирование показателей информативности предикторов с учетом знаков вещественных чисел);

3) соотнесение полученного значения /н предикторов с числовыми границами показателей вероятности формирования неблагоприятного исхода (см. табл. 2);

4) внесение предложений по изменению тактики ведения пациента на мультидисциплинарный консилиум врачей-специалистов по профилю хронических заболеваний для улучшения прогноза — путем коррекции факторов неблагоприятного исхода.

Таблица 2. Числовые границы показателей вероятности формирования неблагоприятного исхода при различных значениях показателя накопленной информативности (Jн) совокупности предикторов

Таблица 3. Результаты оценки совпадения фактического исхода анемии с прогнозируемым при злокачественных новообразованиях

Обсуждение

Формирование неблагоприятных, в том числе летальных, исходов у пациентов с анемией при ЗНО может осуществляться по патогенетическим векторам, связанным с прогрессированием как ЗНО, так и гипоксии и ишемии жизненно важных органов, т. е. через формирование органной недостаточности.

Наличие сопутствующих хронических заболеваний у пациентов определяет патогенетический сценарий развития жизнеугрожающих осложнений, что дает возможность применять сценарный подход к прогнозированию неблагоприятных исходов [9]. Это важно для оценки необходимости интенсификации лечения: определения сроков начала лечения анемии, в том числе совместно с проведением противоопухолевой терапии, а также для установления оптимальной периодичности диспансерного наблюдения, необходимости консультаций и консилиумов врачей-специалистов.

В системе менеджмента качества представляется важным снизить вероятность формирования неблагоприятного, в том числе летального, исхода не менее чем на 20 % в 3-летней и не менее чем на 10 % — в 5-летней перспективах [10].

Среди предпринимаемых мер по управлению качеством медицинской помощи — изменение тактики лечения анемии. Например, прогностически более благоприятно:

• назначение ЭСП, чем препаратов железа или переливание компонентов крови;
• лечение анемии в период госпитализации пациента с проведением противоопухолевой терапии, чем после ее завершения;
• применение схемы лечения с эпоэтином альфа, чем схем с дарбэпоэтином альфа и эпоэтином бета. Улучшению прогноза может способствовать назначение схемы лечения с ЭСП уже в период госпитализации пациента параллельно с проведением противоопухолевой терапии. В таком случае вероятность неблагоприятного исхода снизится. Так, для схемы лечения с эпоэтином альфа:
• если лечение анемии при ЗНО начато в период госпитализации пациента с проведением противоопухолевой терапии, то информативность /1 = (—)0,168;
• если лечение анемии начато после завершения госпитализации пациента с проведением противоопухолевой терапии, то информативность /2 = 0,582 (/2 — /1 = 0,582 — (—)0,168 = 0,750).

Для улучшения прогноза консилиум может принять решение об интенсификации лечения заболеваний-предикторов неблагоприятного исхода. Указанные мероприятия по управлению качеством медицинской помощи снизят значение /н предикторов, что позволит повысить шансы на благоприятный исход.

У пациентов с тяжелой анемией своевременность начала лечения имеет прогностически большее значение (Jн = 0,750 + 5,102), чем у пациентов с анемией средней (Jн = 0,750 + 1,507) и легкой (Jн = 0,750 + 0,213) тяжести (табл. 4). В табл. 5 представлены усредненные значения Jн (с учетом показателей информативности всех оцениваемых параметров) в зависимости от степени тяжести анемии и примененных методов лечения, а в табл. 4 — фактические значения частоты реализации неблагоприятного исхода.

Согласно данным, приведенным в табл. 4, частота неблагоприятных исходов при анемии средней степени тяжести уменьшается в зависимости от момента начала лечения: если оно начато в период проведения противоопухолевой терапии, то это повышает шансы на благоприятный исход на 4,1—5,5 % при 3-летнем периоде наблюдения и на 3,5—4,8 % при 5-летнем периоде наблюдения при использовании схем лечения с ЭСП по сравнению с терапией анемии после завершения противоопухолевого лечения.

В наибольшей степени риск неблагоприятного исхода снижается при применении схемы лечения анемии с эпоэтином альфа: если оно начато в период госпитализации пациента с проведением противоопухолевой терапии, то неблагоприятный исход в 3- и 5-летних периодах наблюдения возникает в 66,1 и 79,5 % случаев соответственно. При таком лечении риск неблагоприятных, в том числе летальных, исходов в сроки 3 и 5 лет ниже на 15,3 и 12,8 % соответственно, чем при использовании схемы лечения с препаратами железа, и на 13,8 и 12,5 % соответственно, чем при назначении заместительных трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови.

Значительные различия в прогностических показателях между группами ЭСП и препаратов железа и заместительных трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови связаны с фармакодинамическими особенностями назначаемых в каждом случае препаратов. Так, у пациентов с анемией при ЗНО с угнетенным эритропоэзом применение ЭСП обусловлено патогенетически и способствует прерыванию вектора патологического процесса. Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание гемоглобина без переливания донорских эритроцитов [11].

Гемотрансфузии в большинстве случаев показаны при острых кровопотерях при обширных хирургических вмешательствах, т. е. при острых постгеморрагических анемиях, и не должны входить в рутинную практику медицинских организаций. Переливание донорских эритроцитов при анемии непостгеморрагического ге-неза является неэффективным, кратковременным и симптоматическим лечением, что обусловливает возникновение дополнительных рисков для здоровья пациентов, связанных с самой процедурой переливания компонентов крови, а это не отвечает требованиям безопасности медицинской деятельности [12].

Назначать препараты железа целесообразно в дополнение к ЭСП и только при анемии смешанной этиологии — в таком случае дефицит железа у пациентаможет быть сформирован еще до дебюта онкологического заболевания. Ошибки в выборе препаратов для лечения анемии при ЗНО связаны с неправильной дифференциальной диагностикой (диагноз «железодефицитная анемия» может ошибочно устанавливаться без исследования сывороточного железа или при его известных нормальных значениях).

Предложенный способ оценки степени влияния предикторов на формирование неблагоприятного исхода может быть использован в клинической и экспертной практике в качестве инструмента прогнозирования, а также для обоснования плана лечения и необходимости его изменения. Целесообразно учитывать методику индивидуальной стратификации рисков при составлении порядков оказания медицинской помощи и клинических рекомендаций. Это позволит обосновать тактику ведения больных с анемией при ЗНО, повысить качество и продолжительности их жизни, что соответствует целям национального проекта «Продолжительная и активная жизнь» (федеральный проект «Борьба с онкологическими заболеваниями»).

Заключение

Установлены факторы, определяющие неблагоприятный прогноз для жизни пациентов с анемией при ЗНО. Среди них наибольшее значение в 3- и 5-летней перспективах имеют стадия опухолевого процесса, степень тяжести анемии, а также наличие хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, почек и сердца (наибольшие показатели информативности).

Благоприятный исход чаще наблюдался при назначении ЭСП (наименьшие показатели информативности). Их применение в период проведения противоопухолевой терапии обусловливает увеличение частоты благоприятных исходов до 5,5 и 4,8 % в сроки 3 и 5 лет соответственно.

Оценка степени совокупного влияния предикторов на исход у конкретного больного анемией при ЗНО может проводиться путем расчета показателя /н (сложения значения показателей информативности предикторов) для 3- и 5-летних периодов наблюдения соответственно. Последующее соотнесение полученного значения с вероятностным интервалом позволит рассчитать вероятность неблагоприятного, в том числе летального, исхода в 3- и 5-летней перспективах.

Результаты использования методического подхода к прогнозированию исходов у пациентов с анемией при ЗНО с расчетом /н показали совпадение фактического и прогнозируемого исходов при анемии при ЗНО для 3- и 5-летних периодов наблюдения с точностью до 95,5 и 95 % соответственно.

Применение такого подхода позволяет обосновать необходимость своевременности назначения, а также изменения схемы лечения данной патологии, в том числе в рамках мероприятий системы менеджмента качества медицинской помощи. При формировании очередности задач по изменению терапии анемии при ЗНО необходимо учитывать, в первую очередь, пациентов с более высокими значениями стратификации риска неблагоприятного исхода.