«Стабилизационные» курсы химиотерапии при злокачественных трофобластических опухолях высокого риска резистентности

Введение

Злокачественные трофобластические опухоли (ЗТО) – редкие новообразования, ассоциированные с беременностью [1, 2]. Агрессивное течение, низкая частота встречаемости и недостаточный уровень онкологической настороженности часто приводят к запоздалой диагностике этих новообразований, что повышает риски неблагоприятных исходов, связанных с прогрессированием опухолевого процесса и осложнениями специфического лечения [3, 4]. Быстрая реализация эффекта системной противоопухолевой терапии может приводить к гибели большого количества пролиферирующих опухолевых клеток, развитию биохимических и макроскопических признаков синдрома распада опухоли: повреждению почек и ассоциированным электролитным расстройствам, кровотечениям, а также другим осложнениям [5, 6].

Есть данные об эффективности использования так называемых «стабилизационных» низкодозовых курсов химиотерапии (ХТ) в раннем периоде проведения специфического лечения, использование которых направлено на подавление активной пролиферации опухолевых клеток и поэтапной химической редукции опухолевой массы [5, 7]. Однако успешность данного подхода была продемонстрирована в первую очередь при герминогенных неоплазиях, которые своей биологической природой отличаются от ЗТО [8, 9]. Влияние проведения «стабилизационных» курсов химиотерапии на отдаленные результаты лечения пациенток изучено недостаточно, имеются сообщения о рисках ухудшения выживаемости. В данной работе проведен ретроспективный анализ опыта НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина по лечению пациенток с высоким и сверхвысоким риском формирования лекарственной резистентности с применением «стабилизационных» и полнодозовых курсов лекарственной противоопухолевой терапии.

Материалы и методы

В данном одноцентровом ретроспективном исследовании проанализированы результаты лечения пациенток, получавших лечение по поводу распространенных ЗТО в период с января 2000 г. по декабрь 2023 г. Критерии включения: возраст старше 18 лет, морфологически или клинически подтвержденный диагноз ЗТО высокого (≥7 баллов по шкале FIGO) или сверхвысокого (≥12 баллов по FIGO) риска лекарственной резистентности [10]. Клинически диагноз мог быть установлен в соответствии со стандартными критериями в случае, если морфологическая верификация опухоли была сопряжена с высокими рисками осложнений или состояние пациентки требовало незамедлительного начала ХТ. В исследование не включались данные пациенток с верифицированными «редкими» подтипами ЗТО (трофобластическая опухоль плацентарного ложа или эпителиоидная трофобластическая опухоль) [11]. Все больные получали многокомпонентные режимы ХТ в качестве инициального лечения. Пациентки, получившие до включения в исследование какуюлибо системную противоопухолевую ХТ, в том числе моноХТ метотрексатом, дактиномицином или нестандартные режимы лечения, не были включены в анализ. В качестве исследуемой группы выбраны пациентки с высоким или сверхвысоким риском лекарственной резистентности, которым по причине высокого риска осложнений противоопухолевой терапии проводили «стабилизационные» курсы ХТ. Наиболее часто использовалась схема этопозид 100 мг/м2 день 1, 2 + цисплатин 20 мг/м2 день 1, 2 каждые 7 дней; пациентки получали от 2 до 4 курсов по данной схеме. После завершения этапа «стабилизационной» ХТ больным проводили стандартную многокомпонентную ХТ в режимах EMA/EP, EMA/CO или BEP. В контрольную группу включены пациентки, которые получили только полнодозовые режимы ХТ без «стабилизационного» этапа. В обеих группах ХТ проводили до нормализации концентрации в плазме крови β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), оценку динамики которой в процессе лечения выполняли еженедельно с последующим проведением 3–4 консолидирующих курсов ХТ. Дополнительно оценивали наличие клинически значимых кровотечений на момент начала противоопухолевой терапии, под которыми понималось наличие кровотечения любой локализации, требующего назначения медикаментозной терапии, проведения инвазивных манипуляций или трансфузии компонентов крови.

Эффективность противоопухолевой терапии, помимо определения концентрации β-ХГЧ в плазме крови, оценивали по показаниям инструментальных методов обследования (компьютерная или магнитно-резонансная томография или ультразвуковое исследование), при этом критерием достижения полного ответа на терапию считалась нормализация концентрации β-ХГЧ в плазме крови длительностью ≥28 дней вне зависимости от сохранения или регрессии опухолевых очагов. Хирургическое лечение в объеме удаления первичной опухоли или метастатических очагов проводили только в случае наличия жизнеугрожающих осложнений, не купируемых консервативно. Пациенткам с метастатическим поражением центральной нервной системы могли дополнительно назначать лучевую терапию на область резидуальных опухолевых очагов.

Медиану наблюдения рассчитывали с использованием обратного метода Каплана–Майера. Первичная конечная точка исследования – выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую определяли как промежуток времени от начала специфического противоопухолевого лечения до прогрессирования, формирования лекарственной резистентности либо смерти от любой причины. Общая выживаемость (ОВ) и частота достижения полного ответа на терапию были вторичными конечными точками данного исследования. Выживаемость анализировали в соответствии с методом Каплана–Майера и с помощью log-rank-теста. Для сравнения качественных признаков использовали χ2 -тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2 × 2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Дополнительно запланировано проведение регрессионного анализа методом Кокса для определения влияния различных факторов на выживаемость пациенток. Во всех случаях использован 95 % доверительный интервал и двусторонний p. Статистическую обработку и анализ полученных данных проводили с помощью программных пакетов R и RStudio.

Результаты

Всего в исследование включены 70 пациенток с ЗТО, из них 21 (30 %) получила «стабилизационную» ХТ перед проведением основного этапа лечения. Клинические характеристики больных представлены в табл. 1. Можно отметить, что у существенно большего числа пациенток в группе «стабилизационной» ХТ отмечались симптомы опухолевого процесса: общий статус по шкале ECOG составил ≥2 баллов у 11 (52 %) пациенток в сравнении с 6 (12 %) в группе контроля, чаще отмечалось наличие клинически значимых кровотечений из половых путей, медиана концентрации β-ХГЧ в плазме крови была существенно выше. Также в исследуемой группе чаще встречалось метастатическое поражение центральной нервной системы.

Таблица 1. Клинические характеристики пациенток

Медиана наблюдения составила 54,6 мес (95 % доверительный интервал 45–70,5). За указанный период прогрессирование заболевания было зарегистрировано у 10 пациенток. По результатам исследования медиана ВБП не была достигнута ни в одной из групп пациенток, 1-летняя ВБП составила 81 % (95 % доверительный интервал 66–99) в группе «стабилизационной» ХТ и 90 % (95 % доверительный интервал 82–99) – в группе контроля, различия не были статистически значимыми (отношение рисков 1,63, 95 % доверительный интервал 0,46–5,80; p = 0,447), хотя отмечалась некоторая тенденция к повышению риска прогрессирования в группе «стабилизационной» ХТ. Кривые Каплана–Майера по ВБП пациенток представлены на рис. 1.

Рис. 1. Кривые Каплана–Майера выживаемости без прогрессирования

Полный эффект ХТ в виде нормализации концентрации β-ХГЧ отмечен у 16 (77 %) и 43 (88 %) пациенток в группе «стабилизационной» ХТ и контрольной группе соответственно (p = 0,231). Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп пациенток, показатель 3-летней ОВ составил 95 % в исследуемой и 98 % в контрольной группе; в связи с малым количеством событий (n = 3) формальный статистический анализ по данной конечной точке не проводился.

С целью уточнения наличия независимого влияния различных факторов на отдаленные результаты лечения пациенток с точки зрения ВБП был выполнен регрессионный анализ, результаты которого представлены в табл. 2. Так как только метастатическое поражение центральной нервной системы и стадия опухолевого процесса оказались значимыми в однофакторном анализе, а эти факторы являются тесно связанными друг с другом, многофакторный анализ не проводили.

Таблица 2. Регрессионный анализ Кокса факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения

Обсуждение

Результаты данного исследования продемонстрировали отсутствие статистически значимых различий в ВБП и ОВ в группах пациенток со «стабилизационными» курсами ХТ и без них. Однолетняя ВБП составила 81 % в исследуемой группе по сравнению с 90 % – в контрольной (p = 0,447). У большинства пациенток в обеих группах отмечена полная биохимическая регрессия опухолевого процесса. Подчеркнем, что в группе «стабилизационной» ХТ такие цифры были достигнуты, несмотря на массивную распространенность опухолевого процесса и наличие симптомов и/или осложнений заболевания у большинства включенных в нее пациенток.

В качестве первичной конечной точки в нашем исследовании оценивалась 1-летняя ВБП. Такой временной период оценки ВБП был выбран в связи с тем, что вследствие уникальных биологических особенностей течения ЗТО наибольшее количество событий происходит именно в течение 1 года после лечения. Достижение контроля заболевания в течение этого времени указывает на низкие риски последующего прогрессирования опухолевого процесса, характеристика кривых Каплана–Майера в нашем исследовании также это подтверждает. Абсолютные отдаленные результаты лечения с точки зрения ВБП и ОВ, отмеченные в данном исследовании, подчеркивают потенциальную курабельность ЗТО даже при массивной распространенности опухолевого процесса.

Ряд авторов изучали проблему лечения распространенных ЗТО при проведении индукционной ХТ. C. Alifrangis и соавт. в 2013 г. опубликовали результаты 15-летнего опыта лечения этой патологии в клинике Charing Cross Hospital (Великобритания, 1995–2010 гг., n = 140). Там с 1995 г. перед лечением по стандартной схеме EMA/CO пациенток с повышенными рисками смерти вследствие распространенности процесса начали использовать режим индукционной ХТ этопозид + цисплатин (n = 33). Такая практика позволила снизить риск ранней смерти пациенток из-за осложнений лечения с 7,2 до 0,7 %. При этом репортированная частота прогрессирования опухолевого процесса или формирования лекарственной резистентности составила 21 % и достоверно не различалась в группах больных с наличием «стабилизационной» ХТ и без нее [7]. Результаты нашего исследования сопоставимы с полученными C. Alifrangis и соавт. S. Patel и соавт. в 2020 г. опубликовали итоги лечения 37 пациенток с ЗТО высокого или сверхвысокого риска лекарственной резистентности, из которых 7 (19 %) получили «стабилизационную» ХТ. Ремиссия опухолевого процесса отмечена у 5 (71 %) из них [12]. В силу редкости патологии какие-либо крупные и/или проспективные исследования по проблеме отсутствуют.

Мы не включали в исследование пациенток, ранее получавших какую-либо системную противоопухолевую терапию. Это уменьшило потенциальную популяцию для проведения анализа, однако, по нашему мнению, позволило снизить разнородность сравниваемых групп за счет исключения пациенток с ранее проведенным неадекватным лекарственным лечением или с формированием лекарственной резистентности к моноХТ метотрексатом или дактиномицином, которые могут использоваться для лечения ЗТО низкого риска.

Естественными ограничениями нашего исследования являются небольшой размер выборки и ретроспективный характер. Размер выборки мог ограничить мощность исследования и не позволить выявить различия в выживаемости пациенток. Отмеченная тенденция к ухудшению ВБП пациенток в группе «стабилизационной» ХТ не позволяет полностью исключить негативный эффект использования низких доз противоопухолевой терапии. Однако с учетом значимо большего количества пациенток с осложненным и симптомным течением опухолевого процесса в этой группе наиболее вероятно, что именно эти факторы, а также большая распространенность онкологической патологии послужили причиной наблюдаемой тенденции. Нумерические различия в ВБП и ОВ пациенток оказались невелики, а малый размер выборки ограничил возможность проведения многофакторного анализа для уточнения независимого влияния анализируемых ковариат на результаты лечения.

Как и в опубликованных ранее работах, ретроспективный характер исследования не позволяет делать окончательные выводы о наличии причинно-следственных связей наблюдаемых различий, следует учитывать возможное влияние иных предполагаемых и неидентифицированных факторов. Тем не менее проведение проспективных и/или рандомизированных исследований в данной области представляется невозможным в связи с редкостью изучаемой патологии и тем, что начало лечения полнодозовой ХТ в ряде случаев несет риски тяжелых, в том числе фатальных, осложнений лечения.

Заключение

Таким образом, результаты данного ретроспективного исследования показали отсутствие достоверного влияния проведения «стабилизационных» курсов ХТ на отдаленные результаты лечения пациенток с ЗТО высокого и сверхвысокого риска лекарственной резистентности. Проведение такой ХТ должно рассматриваться при лечении пациенток с повышенными рисками осложнений опухолевого процесса и/или лекарственной терапии.