Введение
Множественная экзостозная болезнь (МЭБ, коды по Международной классификации генетических болезней (OMIM) – OMIM#133700, OMIM#133701, OMIM#600209) – наследственное заболевание, ассоциированное с патогенными вариантами в генах EXT1 (8q24.11), EXT2 (11р11.2) и EXT3 (19р) с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью, особенно среди мужского населения [1, 2]. Семейные формы заболевания встречаются в 80 % случаев. Средняя частота его развития составляет 1 случай на 50 тыс. населения, однако среди коренных жителей острова Гуам (чаморро) МЭБ диагностируется гораздо чаще [3]. В Российской Федерации данная патология наиболее распространена в Якутии (8,9 случая на 100 тыс. населения) [4, 5].
Первое упоминание о МЭБ принадлежит французскому хирургу Алексису Бойеру (Alexis Boyer), который в 1814 г. описал семейный случай множественных экзостозов [6]. Тип наследования МЭБ установлен исследователями под руководством Роберта Круза (Robert Krooth), которые в 1961 г. представили клиническое наблюдение 21 пациента с данным заболеванием, проживающего на острове Гуам [7].
Развитие палеонтологических методов, а также совершенствование молекулярно-генетической диагностики позволили выявить патогенные варианты в гене EXT1 у 2 человек из средневекового захоронения в Баллиханне (графство Донегол, Ирландия). В обоих случаях наблюдались множественные экзостозы по всему скелету, при этом останки Sk197 датированы 689–975 гг. н. э., а останки Sk331 – 1031–1260 гг. н. э. [8].
Как правило, МЭБ манифестирует в детском возрасте в виде множественных остеохондром, развивающихся преимущественно в области метафизов и диафизов длинных трубчатых костей, в том числе ребер, значительно реже в патологический процесс вовлекаются лопатки, позвонки, кости таза и основания черепа [9]. Механизм образования остеохондром до сих пор неясен, но предположительно связан с эктопией хрящевой пластинки роста. Закрытие зон роста костей обычно сопровождается прекращением формирования новых экзостозов. В связи с этим увеличение количества экзостозов наблюдается в периоды активного роста ребенка и завершается после 18 лет. В отличие от МЭБ вторичные остеохондромы могут развиваться вследствие повреждения эпифизарной пластинки в результате травм, операций или облучения [10].
Согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) диагностические критерии МЭБ включают наличие у пациента 2 и более остеохондром в области метафиза длинных костей по данным рентгенографии, а также патогенного варианта в гене EXT1/2 и/или отягощенного семейного анамнеза [11].
Злокачественная трансформация при МЭБ описана еще в 1886 г. [12]. К 1960 г. сообщалось о 26 случаях хондросаркомы (ХС) у пациентов с МЭБ, а J.D. Knight и соавт. представили 3 случая ХС в одной семье [13].
На данный момент известны более 100 случаев МЭБ со злокачественными новообразованиями (ЗНО). По данным крупных исследований, частота малигнизации остеохондром составляет от 0,38 до 10 % [14, 15]. В подавляющем большинстве случаев встречаются ХС, также в литературе приводятся единичные описания остеосаркомы, фибросаркомы, веретеноклеточной саркомы, саркомы Юинга, атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли и неходжкинской лимфомы [16–21]. Как правило, развитие ЗНО приходится на 20–40 лет, в то время как у детей малигнизация остеохондром практически не наблюдается [22]. На основании этого скрининговые исследования для пациентов с МЭБ рекомендованы с 20 лет [23], в то время дети и подростки должны находиться под динамическим наблюдением ортопеда.
Лечение пациентов с МЭБ предполагает хирургическое удаление экзостозов при выраженном болевом синдроме, значительной деформации костей и суставов, а также развитии осложнений (пневмо- и гемоторакс, дисфагия, компрессия сосудисто-нервных пучков и внутренних органов и др.). В 2018 г. начато клиническое исследование таргетной терапии МЭБ, однако уже в 2020 г. оно было прекращено в связи с ранним закрытием зон роста у детей [9, 24]. Представляем клинические наблюдения лечения МЭБ при сопутствующих ЗНО. Все пациенты проходили обследование и получали терапию в Научноисследовательском институте детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова (НИИ ДОГ) Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина.
Клиническое наблюдение 1
Пациент М., 17 лет, родился от 3-й физиологично протекавшей беременности. С 3 лет наблюдался у ортопеда по поводу множественных экзостозов. В 16 лет появились боли в лопаточной области, однако к врачу пациент не обращался. В 17 лет при прохождении планового медицинского осмотра по данным флюорографии выявлено новообразование в первом межреберье справа, а также очаг обызвествления в области правой лопатки.
Для уточнения диагноза ребенок госпитализирован в НИИ ДОГ. По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлены множественные выросты костно-хрящевой ткани неоднородной структуры, исходящие из обеих лопаток, поперечных отростков и тел грудных позвонков, обеих ключиц, проксимальных метадиафизов обеих плечевых костей и ребер (рис. 1). Наибольший из них располагался по медиальной поверхности правой лопатки и имел размер 6,3 × 3,6 × 4,5 см. При дообследовании также выявлены множественные костные деформации конечностей (рис. 2). По данным радиоизотопной диагностики максимальная остеометаболическая активность отмечалась в областях образования правой лопатки, правой малоберцовой и большеберцовой костей.
Пациенту выполнена биопсия очага в области правой лопатки. Морфологически верифицирована вторичная ХС на фоне остеохондромы I степени анаплазии (атипии). С учетом низкой степени злокачественности специальное противоопухолевое лечение показано не было, рекомендовано радикальное хирургическое удаление зоны малигнизации, в связи с чем выполнена субтотальная резекция правой лопатки с опухолью.
Далее проведено поэтапное хирургическое лечение: краевая резекция левой плечевой, левой большеберцовой, правых большеберцовой и малоберцовой костей. По данным гистологического исследования в пределах исследованного материала морфологическая картина соответствует остеохондроме.
Рис. 1. Компьютерная томография органов грудной клетки пациента М. Множественные выросты костно-хрящевой ткани в области лопаток (указаны стрелками)
Рис. 2. Рентгенография костей нижних конечностей пациента М. Множественные экзостозы (указаны стрелками)
В связи с МЭБ пациент получил консультацию генетика. Установлено, что у отца и старшего брата больного также есть множественные экзостозы (рис. 3).
Старший брат пациента получал поэтапное хирургическое лечение с 7-летнего возраста – удаление экзостозов левой голени (рис. 4). В 21 год ему выполнены корригирующая остеотомия костей левой голени (остеосинтез с использованием аппарата Елизарова), остеотомия левой подвздошной кости, а также удален костно-хрящевой экзостоз. По результатам гистологического исследования диагностирована хондросаркома левой подвздошной кости, G2 .
Рис. 3. Родословная пациента М. с указанием результатов сегрегационного анализа. I-1 – брат (mt); I-2 – сестра (wt); I-3 – пациент
(mt); II-1 – отец (mt). МЭБ – множественная экзостозная болезнь
По решению онкологического консилиума в связи с промежуточной степенью злокачественности, проведением радикального хирургического вмешательства и отсутствием диссеминации процесса дальнейшее лечение не проводилось. В настоящее время пациент находится под динамическим наблюдением, признаков рецидива не выявлено.
В связи с отягощенным семейным анамнезом, а также результатами осмотра пациенту рекомендовано молекулярно-генетическое исследование. По данным секвенирования клинического экзома в 1-м экзоне гена EXT1 (chr8:118110410) выявлен патогенный вариант c.637C>T (ENST00000378204.6, p.Gln213Ter, rs2130042549) в гетерозиготном состоянии, приводящий к преждевременному образованию стоп-кодона в 213-м положении. При проведении сегрегационного анализа у старшего брата и отца выявлен аналогичный вариант в гене EXT1 (см. рис. 3).
Таким образом, пациенту установлен диагноз «МЭБ, ассоциированная с герминальным вариантом c.637C>T в гене EXT1, семейная форма с передачей по отцовской линии, манифестация в виде экзостозов с 3 лет». Больному и его родственникам предложено находиться под динамическим наблюдением у ортопеда и онколога, а также даны рекомендации по планированию семьи с учетом возможности передачи патогенного варианта в гене EXT1 по наследству.
Рис. 4. Множественные экзостозы верхних конечностей у старшего брата пациента М.
Клиническое наблюдение 2
Пациент И., 14 лет, от 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания на 7-м месяце. Семейный анамнез наследственными синдромами и онкологическими заболеваниями не отягощен (рис. 5).
С 3 лет пациент наблюдался у ортопеда по поводу множественных экзостозов (рис. 6). С 6 лет больному проводилось этапное хирургическое лечение: коррекция локтевой косорукости, этапные резекции экзостозов лопатки, правой лучевой кости, костей правой голени. Последняя операция выполнена в возрасте 11 лет – удаление экзостоза нижней трети левого бедра и нижней трети правой большеберцовой кости.
Рис. 5. Родословная пациента И. с указанием результатов сегрегационного анализа: пациент (mt), его мать (wt)
В 12 лет пациента стали беспокоить боли в левой плечевой кости. По месту жительства выполнен электрофорез с непродолжительным положительным эффектом. Вскоре болевой синдром возобновился, появились ночные боли, для купирования которых проводилась симптоматическая терапия, которая не дала эффекта. В ходе дальнейшего наблюдения выявлен отек в области левого плеча. Для уточнения диагноза проведено дополнительное обследование. По данным КТ левой верхней конечности выявлены остеомиелит нижней трети левого плеча, флегмона мягких тканей. По результатам магнитнорезонансной томографии левой верхней конечности обнаружено новообразование средней и нижней третей левой плечевой кости с выраженной периостальной инфильтрацией мягких тканей плеча. Пациенту установлен предположительный диагноз «остеосаркома, лимфаденопатия подмышечных лимфатических узлов и лимфатических узлов мягких тканей плеча».
Для уточнения диагноза и определения тактики лечения пациент госпитализирован в НИИ ДОГ, где выполнена открытая биопсия мягких тканей плеча. По данным цитологического исследования обнаружено обилие опухолевых элементов ЗНО, вероятнее всего, гемопоэтической природы, расположенных разрозненно, с округлыми ядрами, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, выраженной базофилией цитоплазмы. Цитологический состав более всего соответствует лимфопролиферативному заболеванию. Дополнительно выполнено иммуногистохимическое исследование. При использовании пробы EWSR1 Break Apart FISH Probe Kit в 90 % опухолевых клеток обнаружена транслокация участка 22q12, характерная для семейства саркомы Юинга/PNEТ.
На 1-м этапе проведены 6 курсов неоадъювантной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме VDI (винкристин, ифосфамид, доксорубицин) согласно протоколу лечения саркомы Юинга СЮ-2017 для группы высокого риска. Далее выполнена резекция дистального отдела левой плечевой кости с замещением дефекта эндопротезом локтевого сустава.
В послеоперационном периоде пациент получил 8 курсов адъювантной ПХТ по схеме VAC (винкристин, актиномицин D, циклофосфамид) в рамках протокола СЮ2017. В связи с полным эффектом – IV степень лекарственного патоморфоза по Г. А. Лавниковой – лучевая терапия не проводилась.
В ходе контрольного обследования через 1 год после завершения специального лечения диагностирован рецидив. По данным КТ органов грудной клетки в X сегменте правого легкого выявлено очаговое уплотнение размером до 4 мм, на междолевой плевре, в IV и VIII сегментах – очаги размером до 1 мм, паракардиально в V сегменте – очаг размером до 2 мм. В прикорневых отделах паракардиально справа, вблизи основания среднедолевого бронха, обнаружен очаг размером 8 мм, в VIII–IX сегментах левого легкого, в кортикальных отделах, визуализировано 3 очага – каждый размером 1 мм.
Пациенту проведено хирургическое лечение – удаление экзостоза/хондромы правой бедренной кости и крестца. По данным гистологического исследования выявлен местастаз саркомы Юинга. Также выполнены торакотомия, атипичная резекция I, II и VI сегментов правого легкого. По данным гистологического исследования в легком отмечается очаговое разрастание злокачественной мелкокруглоклеточной опухоли с интраальвеолярным распространением и сосудистой инвазией. По результатам иммуногистохимического исследования в опухолевых клетках выявлена диффузная мембранная экспрессия CD99. Заключение: метастаз саркомы Юинга в ткани легкого. По данным миелограммы, взятой из 4 точек, обнаружено метастатическое поражение костного мозга.
Рис. 6. Рентгенография костей верхних конечностей пациента И. Множественные экзостозы (указаны стрелками)
По жизненным показаниям пациенту проведены 10 курсов противорецидивной ПХТ по схеме VIrTem (винкристин, иринотекан, темодал). С учетом положительной экспрессии GD2-рецепторов на 37,3 % опухолевых клеток выполнены 6 курсов иммунотерапии моноклональным анти-GD2-антителом динутуксимабом бета, а также лучевая терапия на область рецидива в костях скелета в суммарной дозой дозе 55,2 Гр и на легкие крупнопольно в суммарной дозе 15 Гр.
В связи с МЭБ пациент получил консультацию генетика с последующим выполнением молекулярно-генетического исследования. По данным секвенирования клинического экзома в каноническом сайте сплайсинга 8-го экзона гена EXT1 (Chr8:117812962) выявлен ранее не описанный вариант c.1633-1G>C в гетерозиготном состоянии. По критериям Американского колледжа медицинской генетики и геномики (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) этот вариант классифицируется как вероятно патогенный (PM4, PP3, PS2). По данным сегрегационного анализа у матери аналогичный вариант в гене EXT1 не обнаружен (см. рис. 5), у отца проведение такого исследования не представлялось возможным в связи с его смертью.
Таким образом, установлен окончательный диагноз: МЭБ, ассоциированная с герминальным de novo вариантом c.1633-1G>C в гене EXT1, манифестация в виде экзостозов с 3 лет, саркомы Юинга левой плечевой кости Т2N0M0 в 12 лет. Через 2 мес после завершения противорецидивного лечения, в июне 2025 г.,зарегистрирован 2-й рецидив заболевания. В настоящее время по решению консилиума пациент получает терапию ингибитором протеинкиназ кабозантинибом по месту жительства. Поэтапное лечение больного кратко представлено на рис. 7.
Рис. 7. Этапы диагностики и лечения пациента И. ПХТ – полихимиотерапия; аПХТ – адъювантная полихимиотерапия; нПХТ – неоадъювантная полихимиотерапия; ВБП – выживаемость без прогрессирования, ИТ – иммунотерапия, ЛТ – лучевая терапия
Обсуждение
Согласно Международной базе данных патогенных вариантов генов человека (HGMD v. 2021.1) среди пациентов с МЭБ в большинстве этнических групп преобладают патогенные варианты в гене EXT1 [9]. В представленных нами случаях у пациентов также выявлены мутации в этом гене: c.637C>T (p.Gln213Ter, rs2130042549) и c.1633-1G>C.
Вариант EXT1 (c.637C>T), описанный в первом наблюдении, встречается в мировой литературе. Так, C. Fusco и соавт. описали клинический случай лечения пациента с аналогичной мутацией, МЭБ и нарушением интеллекта [25]. Стоит отметить, что ни у одного из 3 пациентов с данным вариантом в семье из представленного нами клинического наблюдения 1 нарушений когнитивных функций выявлено не было.
Вариант EXT1 (c.1633-1G>C) ранее не был описан, однако по критериям ACMG он может быть отнесен к патогенным вариантам (PM4, PP3, PM6). С учетом отсутствия «горячих точек» при МЭБ при генетической диагностике пациентов новые варианты выявляют довольно часто. Таким образом, представленные нами данные могут быть включены в мировой регистр пациентов с МЭБ.
Развитие ЗНО при МЭБ наблюдается редко. По данным D. Dahlin и соавт., проанализировавших данные 272 пациентов, максимальный риск злокачественной трансформации составдяет 10 % [15]. При этом наиболее часто малигнизации подвергаются остеохондромы в области лопатки, костей таза, а также проксимального отдела плечевой и бедренной костей [26]. По данным M. Gnoli и соавт., средний возраст развития ХС составляет 34 года [27], однако в том же исследовании 30 % пациентов с ХС были моложе 30 лет (включая 7 подростков 13–18 лет), что демонстрирует необходимость проведения скрининговых мероприятий в более ранней возрастной группе. Некоторые авторы считают, что у носителей мутаций в гене EXT1 наблюдается более высокий риск развития ЗНО [23]. В клиническом наблюдении 1 у обоих сыновей диагностирована ХС в местах наиболее частых локализаций трансформированных остеохондром – в областях подвздошной кости (пациент I-1) и лопатки (пациент I-3) (см. рис. 3). Манифестация опухолей наблюдалась в возрасте 17 лет и 21 года соответственно, что также подтверждает важность онкологической настороженности при ведении подростков и молодых взрослых с МЭБ. Единственный случай развития саркомы Юинга на фоне предшествующей остеохондромы у 13-летнего мальчика с МЭБ описан в 2014 г. [19]. Представленный нами случай подобного сочетания является вторым: саркома Юинга диагностирована в 12 лет и отличается агрессивным течением с развитием 1-го рецидива через 1 год после завершения специального лечения и 2-го – через 2 мес после завершения противорецидивного лечения.
Несмотря на выраженные фенотипические особенности для последующего планирования беременности с учетом высокого риска передачи патогенных вариантов в генах EXT1/2 по наследству (50 % случаев), в соответствии с требованиями ВОЗ необходима верификация диагноза МЭБ с использованием методов ДНК-тестирования. В настоящее время широко используется пренатальная и преимплантационная диагностика, что дает возможность пациентам с МЭБ иметь здорового ребенка.
Заключение
Установление диагноза МЭБ у детей требует динамического наблюдения не только для своевременной диагностики осложнений и решения вопроса о хирургическом лечении, но и с целью выявления злокачественной трансформации остеохондром. Представленные клинические наблюдения демонстрируют развитие ЗНО у пациентов с МЭБ в молодом возрасте, а описанный случай саркомы Юинга расширяет спектр возможных опухолей. Вышеперечисленное обусловливает необходимость повышения осведомленности онкологов и ортопедов о МЭБ и рисках злокачественной трансформации при данной патологии.
1. Pacifici M. Hereditary multiple exostoses: new insights into pathogenesis, clinical complications, and potential treatments. Curr Osteoporos Rep 2017;15(3):142–52. DOI: 10.1007/s11914-017-0355-2
2. Francannet C., Cohen-Tanugi A., Le Merrer M. et al. Genotypephenotype correlation in hereditary multiple exostoses. J Med Genet 2001;38(7):430–4. DOI: 10.1136/jmg.38.7.430
3. Raskind W.H., Conrad E.U. 3rd, Matsushita M. et al. Evaluation of locus heterogeneity and EXT1 mutations in 34 families with hereditary multiple exostoses. Hum Mutat 1998;11(3):231–9. DOI: 10.1002/ (SICI)1098-1004(1998)11:3<231::AID-HUMU8>3.0.CO;2-K
4. Яковлева А.Е., Данилова А.Л., Гуринова Е.Е. и др. Изучение множественной экзостозной хондродисплазии в Республике Саха (Якутия). Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова 2016;3(4):114–7. Yakovleva A.E., Danilova A.L., Gurinova E.E. et al. The study of multiple exostatic chondrodysplasia in the Republic of Sakha (Yakutia). Vestnik Severo-Vostochnogo federal’nogo universiteta im. M.K. Ammosova = Bulletin of the Northeastern Federal University named after M.K. Ammosov 2016;3(4):114–7. (In Russ.).
5. Яковлева А.Е., Петухова Д.А., Голикова П.И. и др. Случай множественной экзостозной хондродисплазии в якутской семье, обусловленной редкой мутацией в гене EXT2. Медицинская генетика 2019;18(12):25–33. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.12.25-33 Yakovleva A.E., Petukhova D.A., Golikova P.I. et al. A case of multiple exostatic chondrodysplasia in a Yakut family caused by a rare mutation in the EXT2 gene. Medicinskaya genetika = Medical Genetics 2019;18(12):25–33. (In Russ.). DOI: 10.25557/2073-7998.2019.12.25-33
6. Boyer A. Trait des maladies chirurgicales et des operations qui leur conviennent. Paris: The author & Migneret, 1814. (In French).
7. Krooth R.S., Macklin M.T., Hilbish T.F. Diaphysial aclasis (multiple exostoses) on Guam. Am J Hum Genet 1961;13(3):340–7.
8. Jackson I., Mattiangeli V., Cassidy L.M. et al. Millennium-old pathogenic Mendelian mutation discovery for multiple osteochondromas from a Gaelic Medieval graveyard. Eur J Hum Genet 20023;31(2):248–51. DOI: 10.1038/s41431-022-01219-2
9. Bukowska-Olech E., Trzebiatowska W., Czech W. et al. Hereditary multiple exostoses-a review of the molecular background, diagnostics, and potential therapeutic strategies. Front Genet 2021;12:759129. DOI: 10.3389/fgene.2021.759129
10. Jaffe N., Ried H.L., Cohen M. et al. Radiation induced osteochondroma in long-term survivors of childhood cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9(5):665–70. DOI: 10.1016/0360-3016(83)90232-8
11. Masino F., Montatore M., Carpentiere R. et al. Hereditary multiple exostoses with a giant osteochondroma degenerated into chondrosarcoma. Radiol Case Rep 2024;19(8):2943–9. DOI: 10.1016/j.radcr.2024.04.012
12. Webber O. Zur Geschichte des Enchondroms namentlich in Bezug auf dessen hereditäres Vorkommen und secundäre Verbreitung in inneren Organen durch Embolie. Virchows Arch Path Anat 1866;35:501–24. (In German). DOI: 10.1007/BF01960750
13. Knight J.D. Sarcomatous change in three brothers with diaphysial aclasis. Br Med J 1960;1(5178):1013–5. DOI: 10.1136/bmj.1.5178.1013
14. Legeai-Mallet L., Munnich A., Maroteaux P. et al. Incomplete penetrance and expressivity skewing in hereditary multiple exostoses. Clin Genet 1997;52(1):12–6. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1997.tb02508.x
15. Dahlin D.C., Unni K.K. Bone tumors: General aspects and data on 8,547 cases. 4th edn. Springfield: Charles C. Thomas Pub., 1986.
16. Willms R., Hartwig C.H., Böhm P. et al. Malignant transformation of a multiple cartilaginous exostosis – a case report. Int Orthop 1997;21(2):133–6. DOI: 10.1007/s002640050136
17. Zoccali C., Ferrraresi V., Rossi B. et al. Intermediate grade vertebral osteosarcoma in a patient affected by a sacral chondrosarcoma and hereditary multiple exostosis. Minerva Med 2015;106(2):115–7.
18. Matsuno T., Ichioka Y., Yagi T. et al. Spindle-cell sarcoma in patients who have osteochondromatosis. A report of two cases. J Bone Joint Surg Am 1988;70(1):137–41. DOI: 10.2106/00004623-198870010-00025
19. Marrero Barrera P.A., Marrero Ortiz P.V. Ewing sarcoma superimposed on a previous osteochondroma in multiple osteochondromatosis. Orthopedics 2014;37(4):e403–6. DOI: 10.3928/01477447-20140401-65
20. Wu Q., Xiao B.O., Li L.I., Feng L.I. Atypical teratoid/rhabdoid tumor with hereditary multiple exostoses in an 18-year-old male: a case report. Oncol Lett 2015;10(3):1561–4. DOI: 10.3892/ol.2015.3389
21. Neben K., Werner M., Bernd L. et al. A man with hereditary exostoses and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma of the bone. Ann Hematol 2001;80(11):682–4. DOI: 10.1007/s002770100379 22. Sonne-Holm E., Wong C., Sonne-Holm S. Multiple cartilaginous exostoses and development of chondrosarcomas – a systematic review. Dan Med J 2014;61(9):A4895.
23. Fei L., Ngoh C., Porter D.E. Chondrosarcoma transformation in hereditary multiple exostoses: a systematic review and clinical and cost-effectiveness of a proposed screening model. J Bone Oncol 2018;13:114–22.
24. Inubushi T., Lemire I., Irie F. et al. Palovarotene inhibits osteochondroma formation in a mouse model of multiple hereditary exostoses. J Bone Miner Res 2018;33(4):658–66. DOI: 10.1002/jbmr.3341
25. Fusco C., Nardella G., Fischetto R. et al. Mutational spectrum and clinical signatures in 114 families with hereditary multiple osteochondromas: insights into molecular properties of selected exostosin variants. Hum Mol Genet 2019;28(13):2133–42. DOI: 10.1093/hmg/ddz046 26.Ihssan H.H., Kaoutar M., Chaimae L. et al. Hereditary exostosis: an unexpected malignant transformation in a pediatric patient. Radiol Case Rep 2024;20(1):722–6. DOI: 10.1016/j.radcr.2024.10.060
27. Gnoli M., Gambarotti M., Righi A. et al. Secondary peripheral chondrosarcoma in multiple osteochondromas: a retrospective singleinstitution case series. Orphanet J Rare Dis 2024;19(1):63. DOI: 10.1186/s13023-023-03006-8
