Комбинация ниволумаб + AVD при впервые диагностированной классической лимфоме Ходжкина

Введение

На протяжении десятилетий схема ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и модификации BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, винкристин, преднизон, прокарбазин) с последующей лучевой терапией или без нее являлись стандартом лечения взрослых пациентов с классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) [1, 2]. Педиатрические пациенты получали похожие программы с тем же набором химиопрепаратов, но с более широким использованием лучевой терапии [3, 4]. Часть пациентов, не имевших ответа на первичную терапию, могли достичь длительной ремиссии при реализации схем 2­й линии с последующей консолидацией высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [5, 6].

Революционным шагом стал переход к персонализированному подходу, предусматривающему изменение интенсивности терапии на основании результатов промежуточной позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой после 2 циклов химиотерапии (ПЭТ-2) [7]. По результатам исследования RATHL (Response-Adapted Trial) у пациентов с распространенными стадиями кЛХ (IIB–IV или IIA с bulky или вовлечением ≥3 лимфатических регионов) с полным метаболическим ответом после 2 ABVD оказался допустим отказ от блеомицина в последующих циклах терапии. Это позволяет избежать легочной токсичности без ухудшения результатов [8]. По данным исследования HD18 GHSG (German Hodgkin Study Group) для пациентов с распространенными стадиями кЛХ с ПЭТ-2­отрицательным ответом после 2 циклов эскалированного BEACOPP (escBEACOPP) стандартом терапии стали 4 цикла данной схемы вместо 6 или 8 циклов, практиковавшихся ранее [9]. Дальнейший прогресс лечения кЛХ связывают с развитием индивидуализированных подходов по отношению к отдельным группам пациентов и новых методов иммунотерапии [10].

Брентуксимаб ведотин (BV) – таргетный конъюгат анти-CD30 моноклонального антитела и противоопухолевого агента монометилауристатина Е. В 2011 г. BV был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения рецидивирующей кЛХ, в 2015 г. – в качестве консолидирующей терапии после ауто-ТГСК, в 2018 г. – для 1­й линии терапии распространенных стадий кЛХ в комбинации со схемой AVD (доксорубицин, винбластин, дакарбазин) [11]. В исследовании III фазы ECHELON-1 (n = 1334) у пациентов с III–IV стадиями кЛХ схема BV-AVD показала преимущество перед ABVD как по выживаемости без прогрессирования (ВБП) (6­летняя ВБП 82,3 % против 75,4 %; отношение рисков (ОР) 0,68; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,53–0,86), так и по общей выживаемости (ОВ) (6­летняя ОВ 93,9 % против 89,4 %; ОР 0,59; 95 % ДИ 0,40–0,88) [12]. В группе BV-AVD меньшему числу пациентов, чем в случае ABVD, потребовалось проведение 2­й линии терапии, включая высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК, а также, что, несомненно, имеет значение, отмечено снижение частоты вторичных злокачественных опухолей (23 случая против 32). Вдругом ПЭТ-2­адаптированном исследовании III фазы, HD-21 GHSG (n = 1482), схема BrECADD (BV, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, дакарбазин, дексаметазон) показала преимущество по сравнению с escBEACOPP (4­летняя ВБП 94,3 % против 90,9 %; р = 0,035) [13]. Из отрицательных моментов следует отметить, что схемы на основе BV у взрослых оказались относительно более миелотоксичными в сравнении с программой ABVD [12].

Альтернативным подходом к терапии кЛХ является применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ниволумаб, пембролизумаб) [10]. В качестве одного из механизмов, позволяющих клеткам Березовского–Рид–Штернберга уклоняться от иммунологического надзора, рассматривается гиперэкспрессия лигандов рецептора программируемой смерти PD-1, формирующаяся в результате полисомии (5 % случаев) или увеличения копий соответствующих генов в локусе 9p24.1 (gain – 56 %, amp – 36 %) [14]. Результатами взаимодействия таргетных лигандов с рецептором PD-1 наТ-клетках являются анергия последних и подавление противоопухолевого иммунного ответа [15].

Пембролизумаб – гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 на опухолевых клетках и его лигандами (PD-L1, PD-L2) на Т-лимфоцитах [16]. По результатам рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-204 (n = 304) пембролизумаб показал преимущество по сравнению сBV поВБП (ОР 0,65; р = 0,027) и в 2020 г. получил одобрение FDA для монотерапии пациентов с рецидивирующей и рефрактерной кЛХ [17]. Данных о применении пембролизумаба для терапии пациентов с ранее не леченной кЛХ недостаточно [18, 19].

Ниволумаб – еще одно человеческое моноклональное антитело к рецептору PD-1, блокирующее супрессивный сигнальный путь Т-клеток [20]. Первое одобрение FDA ниволумаба для лечения рецидивирующей и рефрактерной кЛХ после предшествующей аутоТГСК и терапии с использованием BV получено в 2016 г. по результатам многокогортного исследования II фазы CheckMate 205 (n = 243) [20, 21]. Позднее в исследовании III фазы SWOG S1826 (n = 970) комбинация ниволумаб + AVD (N-AVD) продемонстрировала преимущество в отношении эффективности и лучшей переносимости по сравнению со схемой BV-AVD у подростков и взрослых с III–IV стадиями впервые диагностированной кЛХ, ранее не получавших лечение [22]. Согласно данным промежуточного анализа 2­летняя ВБП в группе N-AVD составила 92 %, превысив 83 %, полученные в группе BV-AVD (ОР 0,45; 95 % ДИ 0,30–0,65). Схема N-AVD не имеет одобрения FDA и/или Европейского медицинского агентства, но прописана в текущих рекомендациях NCCN 2025 г. (категория I) [23]. Поскольку схема N-AVD рассматривается как возможный стандарт 1­й линии терапии кЛХ, требуется накопление данных по этому режиму, в том числе полученных вне рамок клинических исследований, проводимых фарминдустрией.

Цель исследования – анализ эффективности и безопасности схемы N-AVD в собственной когорте пациентов с впервые диагностированной кЛХ с распространенными стадиями кЛХ (критерии GHSG), получавших этот вариант терапии в реальной клинической практике.

Материалы и методы

В одноцентровое ретроспективное исследование включены данные 26 пациентов с впервые диагностированной кЛХ (14 мужчин, 12 женщин), получивших в период с 03.2023 по 02.2025 терапию по схеме N-AVD в Ленинградской областной клинической больнице. Критерии включения: возраст ≥18 лет; диагноз кЛХ, установленный на основании гистологического и иммуногистохимического исследований биоптата опухолевой ткани; отсутствие предшествующего лечения и функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≤2. Предполагали набор больных с распространенными стадиями кЛХ, определяемыми в соответствии с критериями GHSG: III–IV по Ann Arbor, IIВ с массивным поражением лимфатических узлов средостения (>10 см и/или медиастинально-торакальный индекс ≥1/3) или с экстранодальным поражением (Е-стадия) [24]. Все пациенты до начала терапии подписывали информированное добровольное согласие на возможное использование своих обезличенных данных в научных целях.

Схема N-AVD предусматривала введение ниволумаба в дозе 3 мг/кг (максимально 240 мг), доксорубицина 25 мг/м2 , винбластина 6 мг/м2 и дакарбазина 375 мг/м2 . Все 4 препарата вводили внутривенно в дни 1 и 15 каждые 28 дней. Пациентам с локальной IIВ стадией кЛХ и массивным поражением лимфатических узлов средостения выполняли 4 цикла N-AVD с последующим облучением зон исходного поражения в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр. Пациентам с III–IV стадиями кЛХ после завершения 6 циклов N-AVD в связи с большей распространенностью исходного процесса проводили облучение только резидуальных масс размерами >2,5 см. В связи с тем что по критериям GHSG все включенные в анализ пациенты отнесены к прогностической группе «распространенные стадии», а выборка в целом невелика (n = 26), оценка эффективности терапии выполнена по объединенной группе (IIB–IV).

Лучевую терапию проводили в Лечебно-диагностическом центре Международного института биологических систем им. Березина Сергея (г. Санкт-Петербург) или Российском научном центре радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова (г. Санкт-Петербург).

В качестве первичной контрольной точки выбрана оценка ВБП, которую определяли от даты начала лечения до момента 1­го наблюдения прогрессирования болезни, рецидива или смерти в результате любой причины. Пациенты, о которых было известно, что они живы и не имели признаков прогрессирования, цензурированы на дату последнего контакта. В качестве вторичных контрольных точек рассматривали частоту достижения полной ремиссии (ПР), безопасность, показатели бессобытийной выживаемости (БСВ) и ОВ. БСВ оценивали как временной интервал от начала терапии до даты последнего контакта с больным или возникновения любого отрицательного события, под которым понимали прогрессирование, отсутствие ПР после окончания всей программы лечения, преждевременное прекращение терапии в результате нежелательных явлений (НЯ), рецидив, смерть от любой причины и возникновение любого позднего осложнения лечения, угрожающего жизни больного, включая 2­е злокачественные новообразования. Время для построения кривой ОВ учитывали от даты начала терапии до даты смерти или последнего контакта с больным. Показатели выживаемости рассчитывали по методу Каплана– Майера.

Для оценки эффективности лечения после 2 циклов N-AVD всем больным выполняли ПЭТ/КТ-исследование с 18F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-2). После достижения полного метаболического ответа (Deauville 0–3) дальнейший контроль проводили с помощью ПЭТ/КТ или компьютерной томографии с внутривенным контрастированием с толщиной срезов 0,5 мм. Оценку ответа выполняли с использованием критериев LYRIC (Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria) [25]. Регистрировали все НЯ III–V степеней тяжести, связанные с терапией и возникшие в период от 1­го введения ниволумаба и в течение 30 дней после окончания лечения. Иммуноопосредованные НЯ (иоНЯ) отслеживали в течение 100 дней после последнего введения ниволумаба. НЯ записывали в соответствии с общими терминологическими критериями Национального института рака США v.5.0.

Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения SPSS 26 (IBM Ltd, США). Порог статистической значимости p принят равным 0,05. Срез данных выполнен по состоянию на 3 июня 2025 г.

Результаты

Характеристика больных

Медиана возраста больных на момент начала терапии составила 34,4 (18–84) года. Из 26 пациентов, включенных в анализ, 14 (54 %) были мужского пола. Большинство больных имели исходно хороший соматический статус (0–1 балл по шкале ECOG) – 24 (92,3 %). В соответствии с распространенностью заболевания 7 (26,9 %) пациентов отнесены к IIВ стадии по Ann Arbor, 19 (73,1 %) – к стадиям III–IV. Медиастинальные конгломераты лимфатических узлов обнаружены у 5 (19,2 %) человек. В соответствии с международным прогностическим индексом для распространенных стадий кЛХ (IPS, индекс Hasenclever) низкий риск (0–3 балла) подтвержден у 21 (80,8 %) пациента, высокий (≥4 баллов) – у 5 (19,2 %). Исходные характеристики больных представлены в табл. 1.

На момент подготовки публикации (06.2025) завершили терапию в рамках данного исследования 25 (96,1 %) больных. Один пациент (стадия IVB; IPS 5 баллов) прекратил лечение после 2 циклов N-AVD по собственному решению. Ответ у него не оценен. По телефону установлено, что пациент жив и не имеет явных симптомов болезни. Данный пациент исключен из анализа эффективности.

Анализ эффективности терапии

Информация об объеме проведенного лечения и ответе представлена в табл. 2.

В результате выполнения требуемого числа циклов N-AVD ПР достигли 22 (88,0 %) из 25 пациентов, подлежащих оценке ответа. В 1 (4 %) случае подтверждена частичная ремиссия, в 2 (8 %) – стабилизация болезни. В группе с IIВ стадией консолидирующая лучевая терапия реализована у 6 (85,7 %) из 7 пациентов. В случае III–IV стадий лучевая терапия на резидуальные массы проведена 6 (33,3 %) из 18 пациентов. В общей сложности 6 (24 %) человек получили протонную, 6 (24 %) – дистанционную 3D-конформную лучевую терапию. По окончании всей программы терапии, включая этап лучевой терапии, в ПР находились 24 (96 %) пациента. Одному (4 %) пациенту со стабилизацией болезни после 6 циклов N-AVD этап лучевой терапии не проводился. Через 6 мес после окончания анализируемой терапии у него диагностировано прогрессирование кЛХ и начата терапия 2­й линии.

При медиане наблюдения 11,9 мес (Q25 11,1; Q75 20,8) были живы и оставались под наблюдением все 25 пациентов, оцененных в отношении эффективности.

Показатель 1­летней ВБП составил 95,7 ± 4,3 % (рис. 1). Показатель 1­летней БСВ не отличался от ВБП и составил 95,7 ± 4,3 %.

Особенности реализации обсуждаемой программы лечения иллюстрируются представленными ниже клиническими наблюдениями.

Клинический случай 1

Пациент, студент, 22 лет, в январе 2023 г. во время занятий спортом стал отмечать болевые ощущения в области крестца. К апрелю 2023 г. боли в костях таза значимо усилились и присоединилась одышка при физической нагрузке. Общее состояние оставалось удовлетворительным (сумма баллов по шкале ECOG – 1). Симптомов интоксикации не отмечено. В гемограмме обращали на себя внимание нейтрофильный лейкоцитоз 17,6 × 109 /л и повышение скорости оседания эритроцитов до 43 мм/ч. Активность лактатдегидрогеназы сыворотки – 429 ед/л (норма легкого, вовлечением лимфатических узлов в области гепатодуоденальной связки, подвздошных – справа и слева, селезенки, крестца и правой подвздошной кости. IPS – 3 балла.

Перед началом противоопухолевой терапии выполнены криоконсервация половых клеток и доконтактная профилактика COVID-19 (тиксагевимаб/цилгавимаб). В период с мая по октябрь 2023 г. в Ленинградской областной клинической больнице пациенту проведено 6 циклов N-AVD. Первое введение ниволумаба сопровождалось явлениями крапивницы. На всем протяжении лечения зарегистрирован 1 эпизод нейтропении III степени тяжести. Инфекционных осложнений не отмечено. По данным ПЭТ/КТ после 2 циклов N-AVD (ПЭТ-2) подтвержден полный метаболический ответ (Deauville 2) и купирован оссалгический синдром. После завершения 6 циклов N-AVD ответ сохранялся (рис. 2).

В декабре 2023 г. в Международном институте биологических систем им. Березина Сергея проведен курс протонной лучевой терапии на резидуальный конгломерат лимфатических узлов средостения (СОД 30 Гр). Зарегистрировано осложнение: постлучевой дерматит I степени тяжести. На момент подготовки данной публикации длительность ПР составила 25 мес.

Клинический случай 2

Пациент, 31 года, с декабря 2023 г. стал отмечать слабость, кожный зуд, прогрессирующее снижение массы тела, повышение температуры тела до фебрильных значений и потливость в ночные часы. В апреле 2024 г. пациент обнаружил увеличение надключичного лимфатического узла. По результатам обследования установлен диагноз: кЛХ, нодулярный склероз, IIB стадия по Ann Arbor с поражением шейных, над- и подключичных с обеих сторон и внутригрудных (конгломерат 62 × 63 × 51 мм) лимфатических узлов. IPS – 0 баллов, ECOG – 1 балл.

С июня по сентябрь 2024 г. в Ленинградской областной клинической больнице пациенту проведено 4 цикла терапии N-AVD. Переносимость удовлетворительная, без инфекционных осложнений. После 2 циклов N-AVD (ПЭТ-2) подтвержден полный метаболический ответ (Deauville 3). Полностью регрессировали конституциональные симптомы и кожный зуд. В ноябре 2024 г. в Российском научном центре радиологии и хирургических технологий им. акад. А.М. Гранова пациенту проведен курс дистанционной 3D-конформной лучевой терапии на область первично пораженных медиастинальных (СОД 30 Гр) и шейно-надключичных лимфатических узлов (СОД 20 Гр). Лечение проводилось на линейном ускорителе Elekta Precise с энергией 6 МэВ полями сложной конфигурации с применением индивидуальных фиксирующих и формирующих устройств (рис. 3). Объем плановой терапии выполнен полностью. Отмечались начальные явления лучевого эзофагита. На момент подготовки публикации длительность ПР составила 12,1 мес.

Рис. 2. Ответ на терапию по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), у мужчины с IVA стадией классической лимфомы Ходжкина. На аксиальных изображениях, полученных в дебюте заболевания, показаны: а – интенсивное поглощение 18F-фтордезоксиглюкозы в лимфатических узлах средостения (размеры 98 × 56 × 104 мм; SUVmax = 16,20); б – опухолевые массы, исходящие из крестца (размеры 63 × 45 × 73 мм; SUVmax = 13,82). Результаты ПЭТ/КТ после 6 циклов ниволумаба + AVD: в – уменьшение размеров медиастинальных масс (62 × 28 × 80 мм) без метаболической активности (SUVmax = 1,94); г – опухоль крестца не визуализируется

Рис. 3. Дозиметрический план 3D-конформной лучевой терапии, построенный для пациента с IIB стадией классической лимфомы Ходжкина: а – дозовое покрытие отдельных анатомических областей; б – гистограмма «доза–объем» для исходно вовлеченных медиастинальных (красная линия), шейных (белая линия) и надключичных (оранжевая линия) лимфатических узлов. Органы риска обозначены зеленой (сердце), синей (левое легкое), фиолетовой (правое легкое) и желтой (спинной мозг) линиями

Анализ нежелательных явлений

Нежелательные явления ≥III степени тяжести, зарегистрированные в исследовании, представлены в табл. 3. Миелотоксичность схемы N-AVD относительно ограничена. Случаев анемии и тромбоцитопении III– IV степеней тяжести не зарегистрировано. Почти у половины больных развилась нейтропения III–IV степеней – 12 (46,2 %). Препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на разных этапах назначались 13 (50,0 %) больным. Эпизоды фебрильной нейтропении возникли в 3 (11,5 %) случаях. Пневмония, потребовавшая госпитализации и назначения внутривенных антибиотиков, возникла у 1 (3,8 %) пациента. Из иоНЯ следует отметить 2 случая аутоиммунного тиреоидита. Упациента 19 лет после 5­го цикла N-AVD при выполнении контрольной электрокардиографии выявлена фибрилляция предсердий, брадиаритмический вариант. При детальном обследовании у этого пациента диагностирован манифестный гипотиреоз (повышение уровня тиреотропного гормона в 25 раз от верхней границы нормы и снижение свободного Т4), соответствовавший НЯ III степени тяжести. Нарушение ритма протекало без клинических проявлений, и к следующему курсу терапии синусовый ритм восстановился. У 2­й пациентки, 30 лет, гипотиреоз (II степень тяжести) дебютировал с увеличения массы тела и отеков нижних конечностей. В обоих случаях начата заместительная терапия левотироксином натрия. Еще одним иоНЯ стал острый перикардит (выпот до 600 мл, повышение уровня NT-proBNP в 6 раз от верхней границы нормы), развившийся через 3 мес после последнего введения ниволумаба. Осложнение купировано при иммуносупрессивной терапии (преднизолон, ибупрофен + колхицин).

Обсуждение

Целесообразность использования схемы ABVD в качестве стандарта терапии поздних стадий кЛХ (IIBХ–IV) с высоким IPS подвергается сомнению. Применение upfront ABVD с последующей эскалацией в случае положительных промежуточных результатов ПЭТ/КТ (ПЭТ-2) дает неудовлетворительные результаты. Так, в исследовании RATHL у пациентов с положительным ПЭТ-2-контролем после 2 циклов ABVD в результате интенсификации терапии с помощью эскалированного BEACOPP (escBEACOPP) 3­летняя ВБП составила лишь 67,5 %, а в GITIL HD0607 – 60 % [26, 27]. В исследовании SWOG S0816 показано, что около трети пациентов с положительным статусом ПЭТ-2 после 2 циклов ABVD в итоге имели прогрессирование (5­летняя ВБП 66 %). Проблемой пациентов с положительным ПЭТ-2-контролем в этом исследовании также стал риск вторичных злокачественных новообразований (14 % случаев), что связывают с высокой потребностью реализации в последующем схем 2­й линии, высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК [28].

Другие результаты получаются, если терапия начинается с более интенсивных режимов, чем ABVD, а по результатам ПЭТ-2 предполагается деэскалация. Так, в исследовании LYSA AHL2011 в когорте пациентов, рандомизированных на ПЭТ-адаптированную терапию, большинство (87 %) были ПЭТ-2­отрицательны после первых 2 циклов escBEACOPP и далее получили 4 менее интенсивных цикла ABVD. Оставшиеся 13 % ПЭТ-2­положительных пациентов получали еще 4 цикла escBEACOPP. При медиане наблюдения 67 мес частота вторичных злокачественных новообразований была практически идентичной в обеих когортах и составила 1 и 2 % соответственно [29]. Аналогичные данные приведены в исследовании HD21 GHSG, в котором при ПЭТ-2­отрицательных результатах в группе escBEACOPP проводилась консолидация 2 такими же циклами терапии. При медиане наблюдения 48 мес частота 2 злокачественных новообразований не превысила 2 % [13].

Напрямую сравнивать упомянутые результаты исследований невозможно ввиду разной популяции по возрасту и числу пациентов с высокими баллами по IPS, однако общая тенденция очевидна. Старт терапии с более интенсивных режимов обеспечивает лучшие показатели ВБП, чем при использовании ABVD. Результаты ПЭТ-2 в данной модели служат эффективным инструментом для принятия решений относительно возможности деинтенсификации терапии, что ассоциируется со снижением риска возникновения вторичных злокачественных новообразований.

Несомненно, текущий прогресс в лечении распространенных стадий кЛХ связан с включением в программы терапии иммуноконъюгата BV и ингибиторов иммунных контрольных точек ниволумаба и пембролизумаба [11, 16, 30–32].

Первые результаты применения схемы N-AVD получены в исследовании II фазы CheckMate 205, в котором набрана когорта из 51 пациента с ранее не леченной кЛХ [30]. Критерием включения были распространенные стадии заболевания (III–IV и IIB с факторами риска по GHSG), как и в нашем исследовании. Все пациенты получали 2 цикла монотерапии ниволумабом (4 введения каждые 14 дней) и 6 циклов N-AVD (суммарно 12 введений ниволумаба). Во всех случаях использовалась фиксированная доза 240 мг ниволумаба на 1 введение. Лучевая терапия не предполагалась. Медиана возраста больных на момент начала терапии составила 37 (18–87) лет. Ответ оценен у 46 пациентов. По данным независимого оценочного комитета частота общего ответа составила 93 %, включая 74 % ПР. При минимальном сроке наблюдения 9,4 мес показатель 9­месячной ВБП составил 92 %, ОВ – 98 %. Гипотиреоз или тиреоидит (I–II степени тяжести) как проявление иоНЯ диагностирован в 18 % случаев, гипертиреоз – в 8 %. Самыми частыми неэндокринными иоНЯ были кожная сыпь (6 % случаев) и аутоиммунный гепатит (4 %). Нейтропения III–IVстепеней имела место у 49 % больных, фебрильная нейтропения – у 10 %.

В нашем исследовании набрана сходная когорта из 26 пациентов с распространенными стадиями кЛХ по критериям GHSC с медианой возраста 34 (18–84) года. Частота достижения ПР составила 94 %. При медиане наблюдения около 12 мес показатель 1­летней ВБП составил 95,7 %; ОВ – 100 %. При анализе иоНЯ зарегистрировано 2 (7,7 %) случая гипотиреоза и 1 (3,8 %) – острого перикардита. Нейтропения III– IV степеней имела место у 12 (46,2 %) пациентов, фебрильная нейтропения – у 3 (11,5 %). В целом полученные результаты сходны с таковыми в соответствующей когорте исследования CheckMate 205. Однако следует принимать во внимание различия терапевтического дизайна исследований, делающих полученные результаты лишь условно сопоставимыми. В CheckMate 205 предусмотрено большее число введений ниволумаба – 16 (стадии IIB–IV) против 8 и 12 для стадий IIB и III–IV соответственно в нашей работе. Кроме того, использован разный дозовый режим введения ниволумаба (фиксированная доза 240 мг против 3 мг/кг). Помимо этого, в CheckMate 205 не предполагалась лучевая терапия, тогда как в нашем исследовании ее получила почти половина больных – 12 (48 %). Пациентам со IIB стадией мы облучали зоны первичного поражения, а при стадиях III–IV – резидуальные массы размерами ≥2,5 см.

В рандомизированном исследовании III фазы SWOG S1826 (n = 970) также выполнено сравнение 6 циклов N-AVD и 6 циклов BV-AVD у пациентов с распространенными стадиями кЛХ [22]. Медиана возраста пациентов составила 27 (12–83) лет; 24 % больных были моложе 18 лет, 10 % – старше 60 лет. При медиане наблюдения 12,1 мес показатель 1­летней ВБП в группе N-AVD составил 94 % против 86 % для BV-AVD. При этом в группе N-AVD умерли 4 пациента, включая 3 в результате НЯ, против 11 случаев в группе BV-AVD, включая 7 смертей из-­за НЯ. Более высокая частота осложнений со стороны щитовидной железы (гипотиреоз – 7 %, гипертиреоз – 3 %) зарегистрирована в группе N-AVD в сравнении с 1 % в группе BV-AVD. Частота периферической нейропатии, наоборот, была выше в группе BV-AVD (54 % против 28 %). Лучевую терапию получили <1 % пациентовю

Анализ результатов протоколов CheckMate 205, SWOG S1826 и нашего исследования реальной клинической практики показывает, что схема N-AVD вполне может стать новым стандартом терапии кЛХ как в педиатрической, так и во взрослой гематологии. Интеграция ниволумаба в терапию 1­й линии обеспечивает отличные результаты. Этот режим может быть безопасно назначен как подросткам 12–17 лет, так и лицам старше 60 лет. Однако нельзя сбрасывать со счетов риски аутоиммунной токсичности, включая долгосрочную дисфункцию щитовидной железы и вероятность развития значимой периферической нейропатии. Вопрос модификации лечения анти-PD1 моноклонального антитела на основе результатов промежуточного ПЭТ-2-контроля окончательно не решен. Как известно, при использовании ингибиторов контрольных точек приходится сталкиваться с ложноположительными результатами промежуточной ПЭТ (псевдопрогрессирование), которые иногда бывает трудно интерпретировать, даже используя специально разработанные критерии LYRIC [25].

Заключение

• Предварительные результаты применения схемы N-AVD демонстрируют высокую эффективность при реализации в условиях реальной клинической практики (частота ПР – 94 %, 1­летняя ВБП – 96 %, ОВ – 100 %).
• Применение схемы N-AVD сопряжено с риском развития ряда иоНЯ, требующих соответствующего ориентирования и кооперации гематологов и смежных специалистов.
• Остается открытым вопрос целесообразности консолидирующей лучевой терапии пациентов, получающих N-AVD. Требуются набор дополнительных данных и более длительные сроки наблюдения.