Нейросеть рекомендует
Способность ИИ анализировать огромные объемы данных, оценивая миллионы комбинаций лекарственных препаратов (ЛП) и заболеваний, позволяет исследователям подбирать уже использующиеся в медицине недорогие ЛП, тестировать их по новым показаниям и быстро запускать соответствующие клинические испытания (КИ). Такой подход открывает дополнительные возможности лечения практически любой патологии, включая онкологическую, доступными по цене ЛП, минуя традиционный (зачастую длительный и дорогостоящий) процесс разработки новых молекул.
Когда пациенты со злокачественными новообразованиями (ЗНО) не реагируют на лечение, врачи проводят высокопроизводительное секвенирование для поиска новых биомаркеров ответа на противоопухолевую терапию и резистентности к ней, способных указать на более эффективные ЛП и методы лечения. При этом, по словам Кристины Кёртис, доктора медицинских наук, директора по ИИ и геномике ЗНО Стэнфордского онкологического института, молекулярное профилирование редко проводится при постановке диагноза ЗНО — по двум причинам. Во-первых, это дорогостоящее исследование, а во-вторых, его влияние на результаты лечения еще не доказано. Но для некоторых пациентов оттягивание использования данного инструмента до того момента, когда опухоль распространится на окружающие ткани, может стать упущенным шансом.
Успеть вовремя
Понимая, что упускать возможности лечения в онкологии нельзя ни в коем случае, доктор Кристина Кёртис вместе с коллегами исследовала биомаркеры опухолей пациенток с недавно диагностированным ER+/HER2-раком молочной железы (РМЖ) при помощи машинного обучения (разновидности ИИ, выявляющей закономерности в больших массивах данных). Комплексное молекулярное профилирование объемных образований у таких больных позволило выявить четыре подгруппы женщин с повышенным на 50 % риском рецидива в течение двух десятилетий после постановки диагноза.
Цель исследования состояла также в анализе различных терапевтических стратегий, применяющихся на самой ранней стадии заболевания, чтобы выявить наиболее удачные из них по сравнению со стандартным лечением. «Речь идет о пациентках без рецидивов РМЖ на протяжении десятилетий. У нас есть большой потенциал для улучшения и оптимизации их терапии и мониторинга», — заявила К. Кёртис.
Как же этого добиться? Как уж было сказано выше, при постановке диагноза участницам исследования с ER+/HER2- РМЖ проводили молекулярное профилирование опухолей. Анализ экспрессии генов позволил оценить риск рецидива РМЖ в течение 5 лет. Обучив компьютеры анализировать геномы и транскриптомы опухолевых клеток, исследователи обнаружили характерные молекулярные особенности ЗНО в подгруппах, в том числе отдельные гены с измененным количеством копий. Некоторые из этих геномных изменений присутствовали уже на нулевой стадии — до начала инвазивного роста опухоли. Но заметьте: мы ничего не узнали бы об этом факте без ИИ, который проанализировал огромные объемы данных, чтобы выявить соответствующие биомаркеры и предсказать, на какие из уже существующих ЛП могут отреагировать клетки опухоли.
«Исследования, в которых используются биомаркеры, как правило, оказываются более успешными, — подчеркнула доктор Кёртис. — Однако многие из таких работ не достигают поставленных целей из-за недостаточной аналитической базы, поэтому польза от исследований биомаркеров при помощи ИИ (в частности, машинного обучения) действительно велика».
Самое большое преимущество ИИ состоит в нечеловеческой скорости обработки огромных массивов данных.
Преодоление пропасти
Исследования биомаркеров — лишь один из примеров того, как ученые переосмысливают результаты клинических испытаний с помощью ИИ. Другие методы машинного обучения позволяют проводить более эффективные доклинические исследования или извлекать максимум информации из самых ранних результатов КИ, чтобы продолжить их в успешном направлении. Ведь во время КИ многое может пойти не так. Исследуемые лекарства не работают, вызывают неприятные побочные эффекты, плохо усваиваются или выводятся из организма, не успев оказать необходимое действие. И все это несмотря на годы усилий и миллионы или даже миллиарды долларов, вложенные в препарат еще до начала клинических испытаний!
Эта серьезная и дорогостоящая проблема имеет специальное название — трансляционная пропасть. Речь идет о несоответствии между эффективными доклиническими лабораторными исследованиями и неудовлетворительными результатами испытаний в реальных условиях. «Тестировать препарат на животных — это как подбрасывать монетку, чтобы понять, сработает ли он на людях», — объясняет суть проблемы Ким Брэнсон, доктор медицинских наук, старший вице-президент и генеральный директор отдела ИИ и машинного обучения в GSK (ранее — компания GlaxoSmithKline).
Оказывается, около 30 % препаратов сходят с дистанции уже на первой фазе КИ. Лишь треть лекарств, испытанных во второй фазе, доходит до третьей, и только 25–30 % прошедших третью фазу достигают четвертой. В целом только один из десяти ЛП, выдержавших испытания на животных, успешно преодолевает все фазы КИ и получает одобрение регулирующих органов. ИИ способствует сокращению разрыва между созданием ЛП и его внедрением, экономя разработчикам миллионы долларов и, соответственно, делая препарат более доступным по цене. На ранних стадиях разработки лекарств алгоритмы ИИ помогают ученым сократить множество потенциальных молекул до нескольких наиболее перспективных вариантов.
В качестве примера можно привести платформу ИИ VeriSIM Life, BIOiSIM. Этот инструмент моделирует взаимодействие ЛП с биологическими процессами, помогая быстро спрогнозировать эффективность и токсичность исследуемых веществ. Платформа использует так называемые озера данных, заполненные миллионами отчетов об исследованиях тех или иных фармацевтических субстанций (ФС), включая отрицательные результаты с анализом причин, вследствие которых потенциальное лекарство не прошло предыдущие КИ.
Прогнозы в зависимости от их сложности появляются в течение нескольких минут или часов. Потенциальный препарат оценивают по таким параметрам, как токсичность, возможное воздействие на другие органы, не являющиеся мишенью данного ЛП, и влияние изменений дозировки на эффективность. Исследователям также даются рекомендации об экспериментах на животных и лабораторных опытах с данной ФС, которые необходимо провести.
Доктор медицинских наук Джо Варшни, основатель и генеральный директор VeriSIM Life, поделился такой историей. Одному из клиентов платформы недавно потребовалось оценить тысячи действующих веществ, используемых в онкологии и неврологии, чтобы найти пять наименее токсичных и наиболее эффективных вариантов. Одна из пяти выявленных ФС сейчас проходит первую фазу клинических испытаний. «Мы сэкономили несколько лет и многомиллионные инвестиции в рамках каждой программы исследований такого множества молекул, потому что смогли провести все эти виртуальные эксперименты одномоментно и параллельно», — заявил Варшни.
Усилия подобного рода предпринимаются по всему миру как на базе фармацевтических гигантов, так и в стартапах. Исследователи используют машинное обучение, чтобы, как уже говорилось выше, проанализировать огромные объемы медицинских данных и создать модели для оценки молекулярных свойств потенциальных лекарств. Конечно же, эти модели не идеальны, но тем не менее способны помочь ученым решить, от каких молекул следует отказаться и изучение каких продолжить.
Цифровые двойники
Исследователи также выращивают органоиды — модели пораженных болезнью органов или опухолей. Созданные на основе образцов клеток и тканей реальных пациентов органоиды растут в трехмерном пространстве, а не в плоском, как человеческие клетки. Исследования показывают, как эти органоиды реагируют на разные препараты, их дозировки и комбинации ЛП с течением времени. Ученые собирают данные о геноме, изучая генетические и молекулярные особенности опухолей и профили иммунной системы. Органоиды также подвергают молекулярной визуализации, которая позволяет оценить, как лечение влияет на динамику белкового метаболизма. Затем накопленные результаты можно будет сопоставить с клинической (общей) визуализацией опухоли у пациента, а также с динамикой ее морфологии и метаболизма во время лечения.
Эти данные используются для создания цифрового биологического двойника, или виртуальной презентации заболевания каждого пациента. При помощи таких моделей, проанализировав всю полноту собранной клинико-диагностической информации, алгоритмы ИИ способны спрогнозировать влияние тех или иных вариантов лечения на больных или их группы, что обеспечивает гораздо более релевантные результаты, чем модели на животных. Таким образом, при назначении терапии начинает учитываться неоднородность пациентов. У каждого из них свои индивидуальные особенности, но обычно при разработке препаратов эти различия не принимаются во внимание.
Более того, создание препаратов для малых групп пациентов с редко встречающимися генетическими вариантами опухолей до последнего времени было экономически нерентабельно, а потому неосуществимо. Вложить миллиарды и получить препарат, который, возможно, спасет или продлит жизни нескольким онкологическим пациентам? Или не спасет и не продлит, ведь скорее всего из-за астрономической стоимости лекарства никто из больных воспользоваться этим шансом не сможет. Благодаря ИИ сегодня вполне реально вести разработки лекарств для одного-единственного человека, поскольку цена вопроса и длительность поиска существенно сокращаются. У больного появляется шанс дожить до появления первой дозы препарата, созданного для него лично, и оплатить курс лечения. Это ли не чудо!
