Методы коррекции гепатотоксичности в клинической практике

Введение

Гепатотоксичность (ГТ) – прямое повреждение клеток печени (гепатоцитов), блокада метаболических процессов в печени, вызванные чужеродными веществами (ксенобиотиками), или состояние, развившееся вследствие опухолевого поражения, иммуносупрессии, вирусных гепатитов, дефицита поступления питательных веществ. Частным случаем ГТ является лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) – острое или хроническое повреждение гепатоцитов, вызванное лекарственными препаратами, биологически активными добавками или растительными соединениями.

Печень – одна из самых крупных желез внешней секреции организма. Она обеспечивает большую часть катаболизма ксенобиотиков, попадающих в организм с пищей или из окружающей среды, благодаря своему ферментативному аппарату, анатомическому расположению и обильному кровоснабжению. Этот процесс, называемый детоксификацией, направлен на то, чтобы сделать эти ксенобиотики более гидрофильными, облегчить их выведение из организма. Однако эти особенности печени делают ее мишенью для всякого рода токсичных соединений [1]. Действительно, несмотря на то что большинство реакций катаболизма приводят к образованию менее токсичных веществ, чем исходная молекула, эти изменения довольно часто вызывают образование более токсичных метаболитов.

Высокая чувствительность печеночной паренхимы к действию лекарств объясняется тем, что этот орган является первым на пути метаболизма ксенобиотиков.

В основе развития лекарственных повреждений печени лежат сложные процессы биохимических трансформаций и тканевых ответов организма. Различают 2 основных механизма повреждающего действия медикаментов: токсический, который, в свою очередь, делится на прямой и непрямой, и идиосинкразический.

Прямое поражение основано на образовании большого количества токсичных субстанций и высокореактивных молекул при участии ферментных систем, которые усиливают перекисное окисление липидов в мембранах, что, в свою очередь, сопровождается повышением их проницаемости, нарушением баланса клеточных ионов, снижением уровня аденозинтрифосфа, нарушением жизненно важных функций и, как следствие, развитием некроза клеток [2]. Данный механизм цитолиза клеток печени дозозависим и является причиной большинства острых и хронических лекарственных гепатитов. Прямое токсическое действие на гепатоциты характерно лишь для небольшого числа лекарственных веществ. В большинстве случаев ГТ обусловлена влиянием метаболитов этих препаратов, которые образуются в результате их биотрансформации ферментными системами организма [3]. Токсический эффект реализуется через следующие механизмы:

• непосредственная индукция апоптоза;
• образование токсичных метаболитов в реакциях 1-й фазы (опосредовано цитохромами P450), приводящих к усилению перекисного окисления липидов в гепатоцитах, результатом чего является нарушение структур мембран клетки и как результат – некроз;
• митохондриальные дисфункции;
• нарушение кальциевого обмена в клетке, увеличение внутриклеточной концентрации ионов Ca2+, которое приводит к разрыву клеточной стенки и ее лизису.

Непрямой механизм ГТ связан с низкой селективностью лекарственных препаратов (например, цитостатиков). На фоне имеющегося повреждения гепатоцитов вследствие прямого токсического эффекта снижается активность монооксигеназ (особенно цитохрома P450), что приводит к нарушению процесса биотрансформации лекарственных средств. В результате в организме накапливаются токсичные метаболиты, которые оказывают дополнительное повреждающее действие на гепатоциты. Таким образом, формируется патологический замкнутый цикл: первоначальное повреждение → снижение ферментативной активности → нарушение метаболизма → накопление токсичных метаболитов → усиление повреждения гепатоцитов → дальнейшее снижение ферментативной активности. Этот механизм обратной связи и представляет собой так называемый порочный круг патогенеза [4].

Идиосинкразический механизм – индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, которая не зависит от дозы, не связана с фармакологическим действием препарата и может проявляться различными патологическими состояниями, такими как аллергические реакции, нарушения функции отдельных органов (например, печени) или систем организма.

Примеры лекарственных препаратов, ассоциированных с разными механизмами ГТ, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Примеры лекарственных препаратов по каждому механизму токсического поражения печени

Вероятность лекарственного поражения печени также определяется следующими факторами:

• немодифицируемые факторы риска – возраст, пол, фоновые заболевания печени, сопутствующие хронические заболевания, беременность, количество принимаемых препаратов в целом, состояние микросомальной окислительной системы цитохрома Р450 и ее генетический аспект – наличие у пациентов мутантных генов «сверхактивных (быстрых)», «экстенсивных (активных)» и «медленных» метаболизаторов лекарственных препаратов [5];
• модифицируемые факторы, зависящие от препаратов, – суточная дозировка, длительность и кратность приема, метаболический профиль, липофильность, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, одновременное употребление алкоголя, диета, курение и токсины.

Клинико-морфологически реакции ГТ по направленности действия подразделяют на следующие группы: цитотоксические (стеатоз, некроз), холестатические (задержка желчевыделения, желтухи) и смешанные.

Клинические признаки определяются морфологическим вариантом и тяжестью поражения. Самым типичным симптомом является дискомфорт, чувство тяжести в правом подреберье, также могут беспокоить тошнота и рвота, снижение аппетита, иногда наблюдается чередование запоров и диареи. Общие симптомы ГТ представлены слабостью, головной болью, повышением температуры тела, образованием сосудистых звездочек, появлением синяков. Системная токсичность лекарственных препаратов проявляется неврологическими симптомами.

По характеру течения ГТ может быть представлена острым или хроническим поражением печени, по тяжести поражения – варьировать от бессимптомного и незначительного повышения уровня печеночных ферментов по данным биохимического анализа крови до развития фульминантной печеночной недостаточности.

Диагностика

Лекарственно-индуцированное поражение печени – диагноз исключения. Перед постановкой диагноза необходимо изучить анамнез пациента, в том числе эпидемиологический, его наследственность, уточнить наличие сопутствующих патологий, вредных привычек, факт приема лекарственных препаратов, трав и биологически активных добавок, их переносимость и длительность приема. На этапе лабораторной диагностики основными методами являются клинический и биохимический анализ крови для определения типа повреждения печени, общий анализ мочи, коагулограмма, оценка уровня α-фетопротеина, вычисление значения R – отношения уровня аланинаминотрансферазы к верхней границе нормы или уровня щелочной фосфатазы к верхней границе нормы для определения типа гепатотоксического повреждения: гепатоцеллюлярный (R ≥5), смешанный смешанный (2 <R <5) или холестатический (R ≤2).

С целью дифференциальной диагностики Американской коллегией гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology, ACG) был разработан алгоритм обследования (рис. 1), позволяющий точно определить характер повреждения и установить связь с приемом лекарственного препарата [6].

Рис. 1. Алгоритм обследования при подозрении на идиосинкразическое лекарственное поражение печени (ИЛПП) в соответствии с Рекомендациями Американской коллегии гастроэнтерологов. УЗИ ОБП – ультразвуковое исследование органов брюшной полости; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АЛТвгн – верхняя граница нормы АЛТ; ЩФ – щелочная фосфатаза; ЩФвгн – верхняя граница нормы ЩФ; HCV – вирус гепатита C; HEV – вирус гепатита E; CMV – цитомегаловирус; EBV – вирус Эпштейна–Барр

В соответствии с данным алгоритмом следует исключить острый вирусный гепатит, т. е. определить специфические антитела вирусных гепатитов А, В и С (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV, HCV RNA). Для исключения аутоиммунного гепатита требуется оценить серологические маркеры (ANA, AMA, SMA, anti-LKM, уровень IgG). Если в анамнезе есть факт посещения эндемичных по гепатиту Е регионов в последние 10 нед, следует дополнительно определить anti-HE IgM. В том случае, если классические вирусные гепатиты исключены, а имеется лимфоцитоз и лимфаденопатия, необходимо выполнить иммуносерологические тесты на наличие острой цитомегаловирусной инфекции и острой вирусной инфекции Эпштейна–Барр.

Среди инструментальных методов основным является ультразвуковое исследование органов брюшной полости, которое помогает при холестазе исключить механическую желтуху. В ряде случаев на фоне приема лекарственных средств возможна манифестация не диагностированного ранее цирроза печени, признаки которого также можно определить с помощью ультразвукового исследования. При необходимости более детального изучения структур могут быть назначены компьютерная или магнитно-резонансная томография. Если необходима оценка состояния желчных протоков для проведения дифференциальной диагностики с первичным склерозирующим холангитом, выполняют магнитно-резонансную холангиографию или эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию.

Поиск причины гепатита включает диагностику стеатогепатита, острого алкогольного гепатита, дефицита α1- антитрипсина, гемохроматоза, синдрома Бадда–Киари, первичного билиарного цирроза и болезни Вильсона–Коновалова. При подозрении на болезнь Вильсона необходимо провести комплексное обследование, включающее определение уровня церулоплазмина в крови, содержания меди в суточной моче, осмотр глаз для выявления кольца Кайзера–Флейшера и генетическое тестирование [7]. Биопсия печени не является обязательной, но при необходимости может быть проведена.

В том случае, если все другие варианты ГТ были исключены, есть факт приема лекарственных препаратов и сохраняются клинико-лабораторные признаки поражения печени, может быть выставлен диагноз ЛИПП.

Для установления тяжести ГТ в практической деятельности используют ряд показателей: критерии Национального института рака США(National CancerInstitute, NCI) в модификации Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) (табл. 2). Для оценки тяжести ЛИПП и прогноза заболевания также могут применяться критерии тяжести ГТ Группы по изучению лекарственно-индуцированных поражений печени (Drug-Induced Liver Injury Network, DILIN) Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health, NIH) (табл. 3) [8], основанные на анализе показателей аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина и международного нормализованного отношения [9].

Таблица 2. Критерии тяжести гепатотоксичности Национального института рака США

Таблица 3. Критерии тяжести гепатотоксичности Группы по изучению лекарственно-индуцированных поражений печени Национального института здоровья США

Методы коррекции гепатотоксичности

Говоря о применении гепатопротекторов в онкологической практике, прежде всего необходимо понимать, чем обусловлено повреждение печени, – лечением (цистостатиками, таргетными препаратами, иммунопрепаратами, вследствие облучения или хирургического вмешательства), непосредственным действием опухоли на ткани печени прямо или опосредованно или сопутствующими патологиями (гепатитом, в том числе вирусным, нарушениями работы сердечно-сосудистой системы, наличием конкрементов в желчном пузыре или протоках, наследственными заболеваниями и синдромами и т. д.).

Нарушение функции печени влияет на фармакокинетику и фармакодинамику многих противоопухолевых препаратов, что может отразиться на качестве, эффективности и безопасности проводимой терапии. Часто имеет место полипрагмазия вследствие мультиморбидности, когда пациент получает противоопухолевую лекарственную терапию на фоне приема препаратов для лечения сопутствующих патологий, которые могут быть индукторами или ингибиторами цитохрома Р450, участвующего в метаболизме большинства химических соединений.

Для лечения ГТ прежде всего необходимо устранить повреждающий гепатоциты агент – отменить препарат, что может способствовать развитию рецидива опухолево го процесса, либо редуцировать дозу цитостатика, в результате чего терапевтический эффект ослабевает, а токсичность остается на уровне полной дозы препарата.

К сожалению, универсальных препаратов-антидотов в рамках противоопухолевой лекарственной терапии на данный момент не существует, а спектр препаратов, обладающих гепатопротекторными свойствами, невелик. Действие этих препаратов, как правило, направлено на поддержание и восстановление функций печени, однако их клиническая эффективность остается предметом обсуждения и требует более тщательного анализа.

В настоящее время для лечения ГТ применяют следующие лекарственные препараты.

S-аденозилметионин (SAMe, AdoMet) – метаболически плейотропная молекула, которая участвует в поддержании структуры и функции гепатоцитов. Будучи донором метильных групп, он участвует в реакциях синтеза фосфолипидов клеточных мембран, тем самым способствуя восстановлению, регенерации печеночных клеток; как предшественник тиоловых соединений (цистеина, таурина) обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации; реакции переметилирования и пересульфурирования с участием адеметионина обеспечивают продукцию антиоксиданта глутатиона [10]; после декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов – путресцина, стимулятора регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов. По данным проспективной многоцентровой программы p12-717, препарат эффективен для восстановления функциональных свойств гепатоцитов.

Согласно данным доступного клинического опыта, назначение S-аденозил-метионина в дозе 800 мг/сут парентерально в течение 2 нед с последующим переходом на пероральный прием в дозе 800–1600 мг/сут показало наибольшую эффективность в лечении лекарственного повреждения печени, индуцированного противоопухолевыми препаратами [9].

Бициклол по структуре – лигнан (органическое фенольное соединение, встречающееся в растениях, имеющее антиоксидантные свойства), обладает выраженным противовоспалительным и антиапоптотическим действием, демонстрирует высокую эффективность в лечении пациентов с лекарственным поражением печени, ассоциированным с полихимиотерапией. Согласно данным исследований, бициклол вне зависимости от этиологии повреждения приводит к уменьшению локального и системного воспаления, угнетая продукцию фактора некроза опухоли активными нейтрофилами, купферовскими клетками и макрофагами, а также способствует уменьшению интенсивности свободнорадикального повреждения гепатоцитов, достоверно снижая уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы – основных маркеров повреждения ткани печени [11]. Доказано отсутствие влияния препарата на противоопухолевую эффективность цисплатина [12]. Препарат назначают перорально в дозе 25–50 мг 3 раза в сутки. Рекомендуемая длительность применения составляет 3 мес, при необходимости курс может быть продлен до 6 мес.

Ремаксол® (инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота) – инфузионный полиионный гепатотропный препарат – устраняет гипоксию гепатоцитов, запуская сукцинатоксидазное звено дыхательной цепи, тем самым предотвращая образование избыточных высокоактивных форм и соединений кислорода и, как следствие, свободнорадикальное окисление липидов. Непосредственно антигипоксический эффект обеспечивает янтарная кислота, поддерживая активность сукцинатоксидазного звена окисления и сохраняя пул восстановленного глутатиона. Никотинамид в составе препарата активирует НАД-зависимые ферментные системы. Благодаря этому происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения [13]. Входящий в состав препарата метионин под влиянием метионинаденозилтрансферазы превращается в S-аденозилметионин (SAM), о котором было сказано ранее.

За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата), но и вторичных мессенджеров (циклического аденозинмонофосфата и циклического гуанозинмонофосфата), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, что приводит к снижению продукции высокоактивных форм и соединений кислорода, предупреждая оксидативное повреждение глутатионредуктазы и глутатион-S-трансферазы [14].

Как препарат, эффективность которого неоднократно доказана клинически и экспериментально, Ремаксол® рекомендован для профилактики и лечения гепатотоксических реакций в дозе 400–800 мл/сут внутривенно капельно в течение 3–12 дней при различных типах поражения печени [15].

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ): мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие достигается путем непосредственного встраивания молекул препарата в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции мембран. Гепатопротекторное действие препарата основано на ингибировании процессов перекисного окисления липидов, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов поражений печени. При лекарственных гепатитах ЭФЛ применяются в качестве монотерапии как на фоне отмены потенциально гепатотоксичного препарата, так и в случаях «терапии прикрытия». Результаты исследований показывают высокую терапевтическую эффективность ЭФЛ при ЛИПП [4].

Глицирризиновая кислота (ГК) – биологически активное соединение из корня солодки, обладающее противовоспалительным, антиоксидантным, иммуномодулирующим и антифибротическим действием. Она подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерлейкинов 6 и 1), ингибирует активность ядерного фактора NF-κB и ингибирует митогенактивированную протеинкиназу, снижает продукцию оксидантов и стабилизирует мембраны гепатоцитов. ГК угнетает некроз и апоптоз за счет супрессии фактора некроза опухоли α и каспазы 3, а также предотвращает формирование фиброза путем подавления продукции коллагена клетками Ито. Иммуномодулирующий эффект заключается в стимуляции производства интерферона, интерлейкина 2 и уменьшении концентрации проинфламматогенных медиаторов[16]. Монотерапия ГК имеет доказательную базу в отношении лечения вирусных гепатитов В и С, неалкогольной жировой болезни печени, но чаще всего в научной литературе встречаются данные о коррекции ЛИПП комбинацией ГК + ЭФЛ ввиду большей эффективности такой комбинации за счет потенцирования препаратами друг друга. Например, продемонстрировано достоверное снижение развития ЛИПП на фоне сопроводительной терапии комбинацией ГК + ЭФЛ у пациенток, получающих химиотерапию по поводу рака молочной железы[17].

Глюкокортикостероиды: назначение кортикостероидов до 4 мг/кг/сут (по преднизолону) с целью иммуносупрессии считается оправданным при ГТ[18], вызванной применением ингибиторов иммунологических контрольных точек (CTLA-4 и PD-1/PD-L1), цитокинов (интерферона и интерлейкина 2, особенно при их использовании в высоких дозах).

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – препарат гидрофильных желчных кислот, широко применяется при заболеваниях печени, протекающих с синдромом холестаза, так как оказывает цитопротективное и желчегонное действие. В дозе 13–15 мг на 1 кг массы тела в 3 приема препарат давал хороший эффект у больных с холестатическим и смешанным вариантом ЛИПП.

Гепатопротекторной активностью обладают суммарные извлечения из расторопши пятнистой, а также их основной компонент силимарин. Силибинин является одним из флаволигнановых изомеров, входящих в состав силимарина, и традиционно рассматривается как перспективный кандидат для лечения ГТ.

Не всегда оправдана монотерапия, зачастую применяют комбинации вышеперечисленных препаратов – фиксированные или как совместный прием по отдельности. Наиболее удачными комбинациями для лечения лекарственного поражения печени считают следующие:

• ГК + ЭФЛ (фосфоглив);
• ГК + ЭФЛ + УДХК;
• комбинированный препарат Ремаксол® [19].

Совместное использование фиксированной комбинации ГК и ЭФЛ с препаратом УДХК продемонстрировало эффективность при лекарственном поражении печени, особенно в случаях, связанных с применением паклитаксела, доцетаксела, оксалиплатина, трастузумаба, доксорубицина, циклофосфамида и других противоопухолевых средств. Инициальная терапия, включающая ежедневное внутривенное введение ГК и ЭФЛ в течение 2 нед, с последующим переходом на поддерживающее лечение 3 раза в неделю на протяжении 6–9 мес с добавлением УДХК (250 мг перорально 3 раза в день), позволила снизить или предотвратить повреждение печени и продолжить лечение противоопухолевыми препаратами без перерыва [20].

Применение фиксированного комбинированного препарата Ремаксол® статистически и клинически значимо увеличило латентный период, предшествовавший развитию токсичности на фоне платиносодержащей химиотерапии у пациентов с распространенным колоректальным раком и раком желудка, что позволило сохранить терапевтический эффект [21],разовые и курсовые дозы химиопрепаратов при проведении адъювантной химиотерапии не подвергались редукции, не был нарушен тайминг.

Заключение

Таким образом, несмотря на наличие множества препаратов, относящихся к группе гепатопротекторов, их клиническая эффективность и область применения требуют дальнейшего изучения. Важно проводить качественные исследования с четкими критериями оценки, чтобы обеспечить надежные данные для клинической практики. В будущем целесообразно сосредоточиться на разработке стандартизованных методик и критериев оценки эффективности гепатопротекторов, что позволит более точно определить их место в лечении лекарственной ГТ.

Источник: Журнал «Поддерживающая терапия в онкологии» , Том 2, № 2 (2025)

Список литературы