Опыт работы мультидисциплинарной команды в сохранении фертильности у онкогематологических больных

Введение

Онкогематологические заболевания входят в пятерку наиболее распространенных видов опухолей у женщин репродуктивного возраста [1]. Подростки и молодые люди 15–39 лет представляют особую когорту больных в онкологии: онкогематологические заболевания составляют 21–34 % диагнозов злокачественных опухолей в этой возрастной группе [2, 3].

Достижения в области противоопухолевой терапии, ранней диагностики, а также развитие технологий трансплантации стволовых клеток костного мозга за последние десятилетия значительно увеличили выживаемость больных с этим видом опухолей [4, 5]. Поскольку 5‑летняя выживаемость для онкогематологических заболеваний, диагностированных до 39 лет, составляет 50–95 %, фокус внимания смещается в сторону улучшения качества жизни по завершении лечения [2, 5].

Несмотря на то что эффективная химиотерапия продлевает жизнь, она также может способствовать токсическому влиянию на функцию половых желез, что приводит у женщин к нарушению фертильности и гормональным нарушениям, связанным с выработкой половых гормонов [6]. Химиотерапия на основе алкилирующих агентов истощает примордиальный пул фолликулов, а также вызывает атрофию яичников посредством апоптоза [7]. Поскольку повышенные уровни цитокинов и факторов роста в сыворотке вызывают провоспалительную реакцию, агрессивные лимфоидные новообразования могут вызывать системные эффекты, такие как паранеопластический неврологический синдром, лихорадка и снижение массы тела, а также повреждение отдаленных органов, включая дисфункцию половых желез еще до лечения онкологического заболевания [8–10]. Так, при лимфоме Ходжкина, наиболее распространенной форме онкогематологических заболеваний в популяции молодых пациентов, преждевременное угасание функции яичников происходит у 37 % больных [11]. В связи с этим важно сохранение фертильности данной категории пациенток [12, 13].

Только 40 % специалистов (гематологов) информируют своих пациенток репродуктивного возраста о риске бесплодия, связанного с химиотерапией, до начала лечения. Кроме того, проблемы, характерные для гематологических злокачественных новообразований, которые не встречаются при солидных опухолях, еще больше затрудняют сохранение репродуктивной функции. Во-первых, для гематологических злокачественных новообразований часто требуется срочное лечение, особенно для таких как острый лейкоз, поэтому у пациентов нет времени на процедуры по сохранению фертильности. Во-вторых, инвазивные процедуры, такие как получение ооцитов и забор ткани яичников, невозможны из‑за высокого риска кровотечений и инфекционных осложнений, обусловленных нейтропенией и тромбоцитопенией. В-третьих, диагноз рака вызывает значительные психологические расстройства у молодых больных, которые считают спасение жизни единственной целью и часто не уделяют первостепенного внимания качеству жизни после лечения [12].

Чтобы избежать или по крайней мере смягчить необратимые осложнения гонадотоксичности, вызванной противоопухолевой терапией, эффективные и всеобъемлющие стратегии, которые объединяют различные варианты сохранения и восстановления фертильности, начиная от устоявшихся и заканчивая экспериментальными методами, должны быть предложены до, во время и после химио- /радиотерапии. Междисциплинарный подход, который включает тесные координацию и сотрудничество между гематологами, гинекологами и специалистами по репродуктивному здоровью, имеет важное значение для гарантии высокого качества лечения [14, 15].

Цель исследования – апробировать в клинической практике принципы формирования плана ведения гематологических больных репродуктивного возраста до начала специального лечения.

Материалы и методы

В исследование включены 34 пациентки репродуктивного возраста c морфологически верифицированными гематологическими заболеваниями, получавших обследование, лечение и наблюдавшихся на базе Городской клинической больницы №52 (г. Москва) (рис. 1).

Во всех случаях в соответствии с нормативными требованиями проведен онкологический консилиум с определением тактики ведения с учетом стадии заболевания и морфологического типа опухоли. Со всеми пациентками обсуждали риск снижения репродуктивной функции и развития бесплодия в результате химиотерапии. Всем больным предложена консультация врача акушера-гинеколога на базе Городской клинической больницы №52 в целях дообследования и определения гормонального статуса и репродуктивного потенциала для решения вопроса о возможности сохранения фертильности. Критерии направления больных на консультацию врача акушера-гинеколога: установленный диагноз онкологического заболевания, необходимость проведения химио- /химиолучевой терапии, возраст 18–40 лет, благоприятный прогноз заболевания, сумма баллов по шкале Восточной объединенной онкологической группы 0–1, нереализованная репродуктивная функция, желание сохранить фертильность. Также в рамках мультидисциплинарной команды рекомендована консультация специалиста по репродуктивному здоровью на базе Института репродуктивной медицины REMEDI в целях оценки овариального резерва и выбора метода сохранения фертильности.

Все клинические случаи рассмотрены и обсуждены коллегиально врачами-гематологами, акушерами-гинекологами и специалистами по репродуктивному здоровью, после чего дано заключение о возможности или невозможности сохранения репродуктивной функции.

Результаты

Мы проанализировали данные 34 пациенток с различными лимфопролиферативными заболеваниями (см. рис. 1). Средний возраст больных составил 26,9 года. Всем больным до начала специального лечения проведен анализ гормонального статуса. С учетом возраста пациенток данные показывают снижение овариального резерва до начала специального лечения, что свидетельствует о системном действии пролиферативных заболеваний, включая поражение органов репродуктивной системы.

Рис. 1. Основные типы опухоли по профилю «гематология»

При сравнении показателей овариального резерва пациенток с онкогематологическими заболеваниями со здоровой группой женщин до 35 лет (доноры ооцитов) отмечены более низкие показатели антимюллерова гормона (3,1 нг/мл против 5,16 нг/мл соответственно) (табл. 1). В связи с этим с пациентками обсуждены различные варианты сохранения фертильности. У 28 (82 %) пациенток удалось осуществить забор биологического материала; остальным 6 (18 %) пациенткам по причине отказа и ухудшения общего самочувствия после контролируемой овариальной стимуляции (КОС) забор материала не выполнен.

Таблица 1. Показатели гормонального статуса гематологических больных до начала специального лечения

Наиболее часто применяемым и эффективным способом забора материала явилась трансвагинальная пункция фолликулов после КОС – 25 (89 %); в 3 (11 %) случаях в связи с отказом от проведения КОС выполнены лапароскопия, резекция яичника/овариоэктомия (рис. 2). При проведении КОС использовались гонадотропины Гонал Ф (Gonal F, follitropin alfa, MERCK SERONO, S.p.A., Италия) илиПурегон (Puregon, follitropin beta, N.V. ORGANON, Нидерланды), ежедневная дозировка 150–225 МЕ подкожно, а также в качестве триггера финального созревания ооцитов использовался агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). КОС проводилась по протоколу с антагонистом ГнРГ, старт стимуляции – в день обращения пациентки независимо от дня цикла. Через 35–36 ч после введения триггера финального созревания ооцитов проводилась трансвагинальная пункция фолликулов для получения ооцитов под внутривенной анестезией. Через 37–38 ч после введения триггера финального созревания ооцитов эмбриологи проводили витрификацию зрелых ооцитов (на стадии MII).

Рис. 2. Способы получения биологического материала

В случае планируемой витрификации эмбрионов проводились оплодотворение ооцитов сперматозоидами супруга, культивирование эмбрионов до 5–6 сут развития по стандартному протоколу, принятому в Институте репродуктивной медицины.

При невозможности проведения КОС в связи с особенностью вида и течения онкологического заболевания, желанием пациентки проводилась криоконсервация овариальной ткани. Для повышения эффективности данного вида сохранения фертильности предпринимались попытки выделения ооцит-кумулюсных комплексов, дозревания ооцитов, витрификации зрелых ооцитов или их оплодотворения сперматозоидами супруга для витрификации эмбрионов. Забор яичниковой ткани реализовался лапароскопическим доступом с использованием стандартного эндоскопического оборудования фирмы Karl Storz. Часть материала направлялась на гистологическое и иммуногистохимическое исследования для исключения забора и криоконсервации опухолевых клеток. Далее яичник транспортировался в контейнере с забуференной средой при температуре 37 °С до 1 ч в эмбриологическую лабораторию клиники репродуктивной медицины для выделения незрелых ооцитов и криоконсервации ткани яичника.

Этапы криоконсервации ткани яичника, OTO IVM (ovarian tissue oocyte in vitro maturation):

1. проводили лапароскопию, овариоэктомию/резекцию яичников;
2. ткани яичника транспортировали после овариоэктомии;
3. яичник помещали в чашку со средой и осматривали для выявления видимых фолликулов, обнаруженные фолликулы пунктировали с помощью шприца, полученную фолликулярную жидкость выпускали в подготовленную чашку с рабочей средой 37 °С;
4. яичник рассекали скальпелем на 2 половины. Если планировали криоконсервацию кортикального слоя, надрезы лезвиями выполняли со стороны медулы, не прорезая кортекс;
5. чашку, в которой проводили отмывку яичника, и чашку с пунктатом фолликулярной жидкости просматривали под бинокулярной лупой (2‑й эмбриолог), обнаруженные ооцит-кумулюсные комплексы собирали в чистую чашку, откуда после промывки переносили в планшет со средой IVM;
6. проводили культивирование в среде IVM в течение 30 ч. По истечении этого времени ооцит-кумулюсные комплексы осматривали под инвертированным микроскопом. Дозревшие ооциты на стадии МII извлекали, денудировали и использовали в соответствии с запланированной программой (витрификация или оплодотворение). Ооциты на стадиях MI и GV оставляли для дозревания до 48 ч. Криоконсервация кортикального слоя проводилась методом медленного замораживания.

Проводилась витрификация зрелых ооцитов или оплодотворение зрелых ооцитов сперматозоидами супруга для витрификации эмбрионов по стандартному протоколу, принятому в Институте репродуктивной медицины.

Результаты анализа применяемых методов сохранения фертильности показали, что в 71 % случаев проведена криоконсервация ооцитов, в 11 % криоконсервированы эмбрионы, в 11 % – овариальная ткань, в 7 % – ооциты и эмбрионы (рис. 3).

Рис. 3. Методы сохранения фертильности

Осложнений после применения программ вспомогательной репродуктивной технологии не отмечено.

После реализации программ по сохранению репродуктивной функции все пациентки приступили к противоопухолевому лечению согласно плану, приведенному в онкологическом консилиуме. В 76,4 % (n = 26) cлучаев пациентки получали овариопротекцию в виде назначения агониста ГнРГ на весь курс химиотерапии до достижения полной ремиссии по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией; в 23,6 % (n = 8) – комбинированные оральные контрацептивы. При невозможности выполнить процедуры криоконсервации проводилась овариопротекция агонистом ГнРГ. Каждые 3 мес проводилась оценка статуса пациенток. На момент написания статьи более 40 % больных завершили лечение в полном объеме (III клиническая группа). Остальные пациентки продолжают получать противоопухолевое лечение согласно плану (II клиническая группа). Одна пациентка умерла в связи с прогрессированием основного заболевания (рис. 4).

Рис. 4. Статус больных

Заключение

По результатам анализа полученных данных сделаны выводы о том, что в план ведения гематологических пациенток репродуктивного возраста необходимо включать не только определение тактики лечения основного заболевания, но и возможные методы сохранения фертильности. Как показывают данные литературы и результаты проведенного нами исследования, овариальный резерв у гематологических больных снижен еще до начала специального лечения, что снижает шансы забеременеть по его завершении. С учетом возраста и показателей общей выживаемости при гематологических заболеваниях пациенткам репродуктивного возраста до начала специального лечения целесообразна консультация репродуктолога на предмет выбора метода сохранения фертильности, так как возможность иметь детей после завершения противоопухолевого лечения является важным аспектом качества жизни этой категории больных.