Исследования

1 мая 2024

Ошибки диагностики и лечение анемии, вызванной дефицитом витамина В12

Автор: Журнал «Онкогематология»

Настоящая работа выполнена в условиях реальной клинической практики. Представлены 5 клинических наблюдений анемии, вызванной дефицитом витамина В12, которые демонстрируют трудности дифференциальной диагностики, в том числе с онкопатологией.

Актуальность клинической проблемы определяется распространенностью В12‑дефицитной анемии и трудностями дифференциальной диагностики. Частота выявления варьирует: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у 1 из 50 человек, после 70 лет – у каждого 15‑го.

Дифференциальная диагностика В12‑дефицитной анемии проводится с миелодиспластическим синдромом, острым лейкозом – эритромиелозом, апластической анемией, миелокарциноматозом, фолиеводефицитной и гемолитической анемией, анемией при дефиците меди.

Введение

В12-дефицитная анемия (В12ДА) – макроцитарная анемия, отличительными морфологическими признаками которой являются гиперхромия эритроцитов и мегалобластный эритропоэз.

Актуальность клинической проблемы определяется тем, что В12ДА наиболее распространена. Частота ее выявления варьирует в разных возрастных группах: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у 1 из 50 человек, после 70 лет – у каждого 15го. В соответствии с этим в некоторых странах концентрацию витамина В12 в сыворотке крови определяют у пожилых лиц в порядке диспансеризации [1, 2]. Причины дефицита витамина В12 представлены в табл. 1.

В настоящее время все более частой причиной мегалобластной анемии является дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, возникающий на фоне приема некоторых лекарственных препаратов. Любое вмешательство в синтез пуринов и пиримидинов может привести к мегалобластозам [4]. Многие лекарства способствуют развитию атрофического гастрита, нарушают всасывание и обмен витамина В12 (табл. 2).

Одним из ведущих этиологических факторов выступает нарушение высвобождения витамина В12, связанного с транспортными белками пищи, вследствие гипо- или анацидного состояния, в том числе медикаментозно индуцированного (прием ингибиторов протонной помпы, блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, антацидов) [1, 4], у больных после хирургических вмешательств на желудке. Показано, что риск развития В12дефицитного состояния прямо пропорционален дозировке и длительности приема ингибиторов протонной помпы и блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, а после их отмены риск значимо снижается [3]. Отмечено также развитие дефицита витамина В12 у больных, длительно принимающих метформин [5].

По мнению некоторых авторов, необходим скрининг дефицита витамина В12 среди больных, получающих метформин [4, 5]. Эти и другие более редкие причины дефицита представлены в табл. 2.

Диагностика В12-дефицитной анемии

При В12ДА в общем анализе крови (ОАК) выявляются анемия, в большинстве случаев макроцитарная, средний объем эритроцита (MCV) 100–150 фл (норма 88–100 фл). Повышено среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) – 40–50 пг (норма 26–34 пг), цветовой показатель ˃1,1. Средняя концентрация гемоглобина в эритроците в пределах нормы. В большинстве случаев снижено содержание лейкоцитов за счет уменьшения количества нейтрофилов. Характерны гиперсегментация ядер нейтрофилов, неглубокая тромбоцитопения, иногда снижение количества тромбоцитов бывает значительным, но функция тромбоцитов при этом не нарушена и кровоточивость бывает крайне редко.

В трудных диагностических случаях для подтверждения мегалобластического кроветворения необходима пункция КМ.

Содержание витамина В12 обычно обычно <160 нг / л. При биохимическом исследовании крови обнаруживается повышенное содержание метилмалоновой кислоты (ММК) в сыворотке при нормальной функции почек (0,4 ммоль/л), или общего гомоцистеина сыворотки >13 ммоль/л. Уровень холотранскобаламина <35 нмоль/л [1, 5]. Для диагностики пернициозной анемии важно определение антител к внутреннему фактору. Положительный тест высокоспецифичен, но низко чувствителен. Антитела к париетальным клеткам желудка – низко специфичный тест для диагностики пернициозной анемии (в 20 % случаев положительный у здоровых лиц).

Положительный тест высокоспецифичен, но низко чувствителен. Антитела к париетальным клеткам желудка – низко специфичный тест для диагностики пернициозной анемии (в 20 % случаев положительный у здоровых лиц).

Ошибки диагностики В12-ДА могут быть связаны с особенностями обмена витамина В12.

При успешном лечении В12ДА функциональные неврологические изменения полностью купируются, однако признаки фуникулярного миелоза окончательно не исчезают.

В настоящее время клиническая картина В12ДА ограничивается чаще всего только анемическим синдромом. Иногда неврологическая симптоматика и характерное для глоссита жжение языка возникают раньше, чем проявления анемии [8]; нередко обращают на себя внимание такие признаки, как бледность и легкая желтушность, витилиго, голубые глаза, седые волосы.

В план обследования необходимо включить фиброгастроскопию (проводится всем больным в целях выявления атрофического гастрита и исключения опухоли желудка), исследование кала (для исключения гельминтоза), колоноскопию (для исключения рака толстого кишечника), ультразвуковое исследование или компьютерную томографию органов брюшной полости и грудной клетки, определение сывороточного ферритина, фракций билирубина, ММК, гомоцистеина, лактатдегидрогеназы.

Рекомендуется обследование пациентов по показаниям на сифилис, вирус иммунодефицита человека и вирусные гепатиты для диагностики сопутствующей патологии [1].

Несмотря на высокую частоту и потенциальную тяжесть В12-дефицитных состояний, международных согласительных документов относительно методов диагностики и лечения до сих пор нет. Со временем меняется диагностический арсенал, накапливается клинический опыт, в связи с этим представляется актуальным ознакомление врачей с современными рекомендациями по ведению пациентов с данной патологией [9, 10].

На уровень витамина В12 в сыворотке могут влиять многие состояния [11, 12].

Клиническая значимость изолированного снижения уровня кобаламина (без клинических проявлений) сомнительна. В то же время у больных с клиническими проявлениями дефицита витамина В12 уровень кобаламина может оставаться в пределах нормальных значений (ложнонормальное содержание кобаламина). При выявлении повышенного общего содержания кобаламина в плазме должно возникнуть подозрение на опухолевый процесс.

Следовательно, в ряде случаев оправданно использование дополнительных методов диагностики для выявления функционального или биохимического дефицита витамина. К таким тестам относится определение плазменного уровня гомоцистеина, содержания ММК и сывороточной концентрации холотранскобаламина. Повышение уровня одного из этих метаболитов является основанием для начала терапии витамином В12. Уровень гомоцистеина может быть увеличен и при фолиеводефицитной анемии (ФДА), при которой нет повышения содержания ММК [11].

К сожалению, указанные исследования можно выполнить далеко не во всех лабораториях, также осложняет ситуацию отсутствие стандартных референсных границ. Таким образом, приходится констатировать отсутствие «золотого стандарта» диагностики дефицита витамина В12 [7, 10].

Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии

Доминирование неврологической симптоматики в клинической картине В12ДА является самым главным источником трудностей и ошибок диагностики и лечения заболевания. В 28–40 % случаев при фуникулярном миелозе может не быть анемии («анемия без анемии» – функциональный дефицит В12), в 25 % нет увеличения MCV [10].

Позднюю диагностику фуникулярного миелоза демонстрирует клинический случай 1, в котором у пожилой пациентки в течение 2 лет проводились онкопоиск и поиск патологии позвоночника, поражения глубоких вен нижних конечностей, но на медленно прогрессирующую макроцитарную анемию внимания не обращалось.

Клинический случай 1

Больной Б., 70 лет, с прогрессирующей и восходящей неврологической симптоматикой (покалываниями и онемением в подошвах и больших пальцах стоп обеих ног, болями в голенях, нарушением походки) в центральной районной больнице (ЦРБ) проводили повторные лучевые исследования позвоночника и вен (УЗИ, КТ, цветовое дуплексное сканирование), ФГДС (выявлен атрофический гастрит), исследовали онкомаркеры рака желудка, кишечника, раковый эмбриональный антиген (показатели в норме). В ОАК (через 1 и 2 года от появления первых жалоб): гемоглобин 103–115 г/л, МСV 110– 124 фл, MCH 37,2–38,9 пг, лейкоциты 6,4–7,0 × 109/л, тромбоциты 176–188 × 109/л, ретикулоциты не определялись.

В связи с нарастанием анемии родственники обратились к гематологу (через 2 года от появления неврологических жалоб). Был установлен диагноз: В12-ДА, фуникулярный миелоз; парестезии, полиневрит, нижний парапарез. От биопсии КМ и определения содержания витамина В12 в сыворотке крови пациентка отказалась.

Ей были назначены витамины В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно и В1 в дозе 100 мг ежедневно в течение недели с последующим снижением доз и кратности инъекций. В ОАК через неделю лечения: ретикулоциты 4 %, гемоглобин 120 г/л, ММК и гомоцистеин 0,76 и 18,8 мкмоль/л соответственно; концентрация меди в сыворотке в норме.

В дальнейшем пациентка наблюдалась невропатологом. Через 4 года показатели ОАК в норме, неврологический статус без улучшения.

Дифференциальная диагностика В12ДАпроводится с ФДА, гемолитической анемией, миелодиспластическим синдромом (МДС), острым лейкозом – эритромиелозом, апластической анемией, миелокарциноматозом, плазмоклеточной миеломой, анемией воспаления, анемией при дефиците меди [13, 14].

Нередкие сочетания рака желудка и В12ДА заслуживают особого внимания. Эти заболевания можно считать взаимными факторами риска, но их манифестация обычно разобщена во времени: рак чаще диагностируется через месяцы или годы после установленного диагноза В12ДА, но иногда опережает появление анемии. При одновременном развитии рака и В12ДА установить первичность развития анемии трудно, анемические синдромы как бы наслаиваются друг на друга. Запоздалую диагностику рака желудка у лиц, страдающих В12ДА, следует считать грубой врачебной ошибкой.

Трудности диагностики анемий у пожилых людей в значительной степени определяются коморбидностью (хронические болезни, онкологические заболевания): в формировании анемического синдрома могут быть задействованы одновременно несколько анемизирующих факторов (провоспалительные цитокины, наряду с дефицитом витамина В12, дефицит железа, фолатов, эритропоэтина, патология органов пищеварения, почек) [10, 13, 14].

Клинический случай 2

Пациентка А., 66 лет, была направлена к гематологу на консультацию из ЦРБ в связи с анемией, не позволявшей проводить курсы химиотерапии после операции резекции 2/3 желудка по поводу онкологического заболевания. В ОАК: гемоглобин 80 г/л, MCV 112 фл, MCH 28 пг, лейкоциты 3,4 × 109/л, тромбоциты 124 × 109/л; в миелограмме: мегалобласты 36 %. С учетом результатов обследования установлен диагноз: В12-ДА II–III степени тяжести.

Пациентке была назначена адекватная терапия цианокобаламином подкожно с хорошим эффектом, на 5-й день витаминотерапии выявлены ретикулоциты 6 %. До операции на желудке диагноз В12-ДА не был установлен, и анемия считалась проявлением рака.

Ретикулоцитарный сдвиг при назначении витамина В12 может свидетельствовать о дефиците витамина даже при нормальных показателях витамина В12, ММК и гомоцистеина в сыворотке. После назначения витамина В12 уровень ретикулоцитов повышается (через 5–7 дней в 2–3 раза от исходного). Особенно важен положительный эффект терапии витамином В12 при сочетанном дефиците витамина В12 и железа, когда нет увеличения MCV, и при фуникулярном миелозе, когда может не быть не только макроцитоза (увеличения МСV), но и анемии. Безуспешность пробной терапии витамином В12 в начале заболевания заставляет искать другие причины анемии.

Наличие гипергемолиза является одним из самых главных источников трудностей и ошибок диагностики и лечения заболевания. По признаку гипергемолиза В12ДА приходится дифференцировать чаще всего с аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА), редко с другими состояниями: пароксизмальной ночной гемоглобинемией (ПНГ), тромботической микроангиопатией, иммунным гемолизом при эритромиелозе, лимфомами. Не исключается сочетание одновременно 2 аутоиммунных заболеваний – В12ДА и АИГА, например, при тимоме, гипотиреозе [1, 12, 14].

Аутоиммунная гемолитическая анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинемия

При АИГА определяются антитела к антигенам эритроцитов периферической крови, чаще неполные тепловые агглютинины, определяемые с помощью прямой пробы Кумбса. Заболевание отличается высокой степенью гемолиза.

В отличие от В12ДА при АИГА наблюдается постоянно высокий ретикулоцитоз, не связанный с лечением витамином В12 (возможны скачки до очень высоких значений – 70–80 %). При этом заболевании имеет место высокая эффективность глюкокортикостероидов при пробной терапии.

При первичном обследовании в стационаре с ограниченными возможностями лабораторной диагностики инкубация в плазме и/или сыворотке больного (при температуре тела 37 °C в течение 24–48 ч) как его собственных, так и донорских эритроцитов помогает заподозрить гемолиз (скрининг-тесты Кросби и Хегглина–Майера) [14]. В таких случаях следует исключить ПНГ. Болезнь начинается исподволь, отмечаются желтизна склер, боли в животе разной локализации, тромбозы вен почек, печени, периферических, магистральных сосудов. Тромбофлебиты – самая частая причина смерти при ПНГ.

Тромботическая микроангиопатия

Тромботическая микроангиопатия – клинический синдром, характеризующийся тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, микроваскулярным тромбозом концевых артериол и капилляров, множественной дисфункцией органов.

Гипердиагностику В12-ДА у пациента с тяжелым течением гемолитического процесса демонстрирует следующее наблюдение.

Клинический случай 3

Пациент М., 82 лет, был госпитализирован в терапевтическое отделение ЦРБ с жалобами на выраженную желтушность кожи и слизистых оболочек, боли в правом подреберье, слабость. В ОАК: гемоглобин 56 г/л, эритроциты 1,51 × 1012/л, лейкоциты 11,1 × 109/л, тромбоциты 402 × 109 /л, скорость оседания эритроцитов 44 мм/ч, ретикулоциты 71,4 %, MCV 106 фл, MCH 36,8 пг, непрямой билирубин 52,1 мкмоль/л, сывороточное железо 39,1 мг/л, C-реактивный белок 12 ед., аспартатаминотрансфераза (АСТ) 32 ul/L, аланинаминотрансфераза (АЛТ) 34 ul/L. При МРТ органов брюшной полости обнаружены конкременты желчного пузыря, умеренное увеличение селезенки (123 × 106 × 7,7 мм) и печени. Установлен диагноз: В12-ДА тяжелого течения (?!) хронический калькулезный холецистит в стадии обострения. Пункция КМ, прямая проба Кумбса, определение уровня витамина В12, ММК, гомоцистеина не проводились.

Пациенту было назначено лечение: гемотрансфузии, витамин В12, фолиевая кислота, дексаметазон 4 мг, гептрал, цефтриаксон, реамберин. В ОАК на 10-й день лечения: гемоглобин 107 г/л, МСV 96 фл, MCH 34,4 пг, ретикулоциты 20,0 %, билирубин 21,6 мкмоль/л.

Пациенту рекомендовано лечение витамином В12 в дозе 500 мкг 1 раз в неделю, фолиевой кислотой 6 мг/сут, урсодезоксихолевой кислотой 1000 мг, спазмолитиками. Через месяц нафоне терапии указанными препаратами у пациента было отмечено снижение уровня гемоглобина (94–96 г/л), сохранялся ретикулоцитоз (11,5 %).

При консультации гематолога установлен диагноз: вероятная АИГА, течение которой осложнилось желчнокаменной болезнью. Пациенту был назначен преднизолон 0,8 мг/кг/сут внутрь; витамин В12 отменен.

В последующие 2 года больной периодически принимал преднизолон 0,4–0,6 мг/кг. Показатели красной крови были в пределах нормы: гемоглобин 140–150 г/л, ретикулоциты 0,8–1,0 %, билирубин 13,5–18,1 мкмоль/л.

Решающий аргумент в пользу гемолитической анемии (предположительно АИГА) у больного в условиях неполного обследования в ЦРБ – полное купирование признаков гемолиза с нормализацией гемограммы в результате назначения только одного преднизолона. Терапия одним витамином В12 положительным эффектом не сопровождалась. Одновременное назначение витамина В12 и глюкокортикостероидов не позволило разделить антианемический эффект каждого препарата.

Клинический случай 4

Пациент К., 59 лет, поступил с жалобами на выраженную слабость, головокружение, учащение сердцебиения и одышку при любой физической нагрузке. При поступлении отмечались желтушность кожных покровов, иктеричность склер, избыточная масса тела, ожирение II степени. Из анамнеза известно, что больной страдает алкоголизмом, сахарным диабетом в течение 10 лет.

По данным УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия. В ОАК при поступлении: гемоглобин 65 г/л, эритроциты 1,74 × 1012/л, лейкоциты 4,9 × 109 /л, тромбоциты 175 × 109 /л, скорость оседания эритроцитов 44 мм/ч, ретикулоциты 98 %, MCV 103,7 фл, MCH 37,3 пг, общий билирубин 150,27 мкмоль/л, прямой билирубин 41,7 ммоль/л, сывороточное железо 18,7 мг/л, АЛТ 247,8 ul/L, АСТ 99,6 ul/L. Содержание витамина В12 в плазме, фолиевой кислоты в пределах нормальных показателей. Результат прямого антиглобулинового теста (прямой пробы Кумбса) положительный (+++). Установлен диагноз: тяжелая АИГА, Кумбс-положительная; обострение хронического алкогольного гепатита.

Пациенту в первые дни была проведена однократная гемотрансфузия, назначен преднизолон в дозе 0,5 мг/кг. В ОАК через 20 дней: гемоглобин 118 г/л, эритроциты 2,9 × 1012/л, лейкоциты 8,34 × 109/л, тромбоциты 247 ×109/л, скорость оседания эритроцитов 10 мм/ч, ретикулоциты10 %, гематокрит 33,7 %, MCV 115,2 фл, MCH 40,5 пг, общий билирубин 126,9 мкмоль/л, прямой билирубин 61,2 ммоль/л, АЛТ 46,9 ul/L, АСТ 20,3 ul/L, лактатдегидрогеназа 146,4 U/L.

Пациент был выписан из стационара под наблюдение гематолога по месту жительства с рекомендациями наблюдать динамику ОАК, уровней ретикулоцитов, общего и непрямого билирубина и проводить постепенное снижение дозы преднизолона под контролем лабораторных показателей.

Тактика лечения АИГА зависит в первую очередь от ее серологической разновидности и остроты гемолитического криза. При лечении криза первичной и вторичной АИГА принципиальных различий нет. Наибольшие успехи достигнуты в лечении самой распространенной формы АИГА– с положительной прямой пробой Кумбса, вызванной неполными тепловыми агглютининами. Общепринятая начальная доза – 1 мг/кг/сут (50–80 мг/сут) [14].

Фолиеводефицитная анемия

Возможны редкие сочетания дефицита фолиевой кислоты с дефицитом витамина В12. ФДА встречается значительно реже, чем В12ДА, и возникает чаще всего у лиц, страдающих алкоголизмом, принимающих антагонист фолиевой кислоты метотрексат, противосудорожные средства, антидепрессанты, цитостатики.

При ФДА также наблюдается мегалобластоз КМ и может быть повышен уровень гомоцистеина, но нет фуникулярного миелоза, атрофического гастрита, глоссита и ахилии (или очень редко). У 20 % больных нет макроцитоза, повышения содержания ММК, определяется низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке (<2,6 мкг/л; норма 6–21 мкг/л) и эритроцитах (<102,6 мг/мл; норма 160–640 мкг/л), нет ретикулоцитоза после назначения витамина В12; ретикулоцитоз возникает только после назначения фолиевой кислоты.

Подтверждением диагноза ФДА служат сниженные показатели фолатов в сыворотке крови в сочетании с нормальной или повышенной концентрацией витамина В12 и отрицательной прямой пробой Кумбса [21]. Важным является взаимодействие витамина В12 и фолиевой кислоты. Витамин В12 необходим для нормального цикла фолиевой кислоты, регенерации метилтетрагидрофолата для синтеза тимидина, для регенерации ДНК. При низких запасах витамина В12 прием высоких доз фолиевой кислоты ведет к мобилизации витамина В12 для реакции, сопряженной с фолиевой кислотой, для синтеза ДНК. Уменьшается при этом количество витамина В12 в реакции, обеспечивающей распад и синтез жирных кислот, нормальную функцию нервной клетки [15–17]. В связи с этим количество фолиевой кислоты пациентам с пернициозной анемией, превышающей 1 мг/сут, чреваты неблагоприятным исходом (могут усугубить неврологические осложнения).

Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром – гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации гемопоэтической стволовой клетки и характеризующихся цитопенией как результат неэффективного гемопоэза, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острый лейкоз.

При МДС нет увеличения селезенки, в крови нередко выявляется одно-, двух-, трехростковая цитопения, в миелограмме – усиление эритроидного ростка (более 25 % эритроидных элементов), одно-, двух-, трехлинейная дисплазия. Может быть обнаружен повышенный процент бластных клеток, при цитохимическом исследовании клеток эритроидного ряда обнаруживаются «кольцевые сидеробласты». Имеют место цитогенетические нарушения [23]. Для выявления клона клеток ПНГ пациентам необходимо исследование крови методом проточной цитофлуориметрии [17]: с количеством бластных клеток в КМ менее 5 %, при наличии клинико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза при верификации диагноза МДС, а также при их появлении в период наблюдения и лечения.

Клинический случай 5

Пациент, 69 лет, с детства страдал респираторными заболеваниями (острыми респираторными заболеваниями, тонзиллитом, бронхитом), принимал сульфаниламиды и левомицетин (много и хаотично). За последние 6 лет на фоне частых обострений бронхита были отмечены постепенное снижение уровня гемоглобина с 144 до 80 г/л и повышение МСV до 103–116 фл; ретикулоциты 1,1 %, уровень сывороточного железа в норме.

В гематологическом отделении установлен диагноз: анемия В12-дефицитная? МДС?

Пациент получал витамин В12 почти непрерывно.

После консультации и обследования в Гематологическом научном центре (Москва) был поставлен диагноз: МДС неклассифицируемый. Дисплазия менее чем 10 % клеток в эритроидном и мегакариоцитарном ростках; также выявлена трисомия 28. Состояние органов дыхания не требовало госпитализации. Рекомендовано проведение терапии препаратами, стимулирующими эритропоэз.

Острый лейкоз – эритромиелоз

При эритромиелозе субстратом опухоли (в КМ, печени, селезенке) являются бластные клетки – уродливые эритробласты, напоминающие мегалобласты при В12ДА («мегалобластоиды»), в крови много нормобластов, нейтропения или лейкоцитоз с постепенным нарастанием количества бластных клеток; возможны лихорадка и кровоточивость, как при других острых лейкозах.

Диагностирование эритромиелоза является трудным, особенно в случаях подострого течения, когда в начальном периоде заболевания довольно долго не обнаруживается четких лейкемических признаков (появления миелобластов) и преобладает картина крови и КМ, характерная для В12-ДА. Безуспешность терапии витамином В12 в начале заболевания может оказаться едва ли не главным аргументом, исключающим В12ДА. Постепенно нарастающая лейкемизация картины крови и КМ, а также иммуноферментный анализ и цитогенетическое исследование уточняют вариант лейкоза [23].

Анемия, вызванная дефицитом меди

Анемию при дефиците меди следует включить в дифференциальный диагноз В12ДА. Анемия, вызванная дефицитом меди, является редким состоянием, но требует внимания, так как по характеру клинико-лабораторных проявлений имеет черты и МДС и В12ДА.

Причины дефицита микроэлемента и витамина общие – нарушения всасывания из желудочно-кишечного тракта (резекции, воспаления); возможны сочетания дефицита меди с дефицитом витамина В12 [12, 24]. Определяется низкий уровень меди (<700 мкг/л) или медьсодержащего белка церулоплазмина в сыворотке крови; содержание цинка в сыворотке может быть повышено.

При доказанном дефиците меди показана пробная терапия хелатными соединениями меди. Положительный эффект приема препарата меди может свидетельствовать о правильном диагнозе. Лечение приобретенного дефицита меди направлено на устранение причины, также назначают препараты меди в дозе 1,5–3 мг/сут перорально (обычно в виде сульфата меди) [14, 24].

Лечение В12-дефицитных состояний

Стандартом лечения В12дефицитных состояний служит заместительная терапия витамином В12. У большинства пациентов с дефицитом витамина B12, манифестирующим мегалобластной анемией и/или неврологической симптоматикой (фуникулярного миелоза), имеется синдром мальабсорбции и требуется неотложное введение цианокобаламина парентерально [1].

Длительность терапии цианокобаламином определяется тяжестью В12ДА. После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и всех морфологических аномалий эритроцитов курс лечения цианокобаламином продолжается еще 10–14 дней в целях создания «запасов» витамина В12 в печени. При этом в литературе обсуждаются преимущества перорального приема этого витамина ввиду удобства использования и возможности избежать нежелательных постинъекционных осложнений [25–27].

В случае если причину развития дефицита В12 устранить невозможно, может быть рекомендован пожизненный прием этого витамина. Минимальный курс терапии пероральным лекарственным препаратом, содержащим витамин В12 в дозе 1000 мкг, составляет 8 нед, повторные курсы лечения должны осуществляться не реже 1 раза в 6 мес [25, 27].

Заключение

В реальной клинической практике имеет место неблагополучное состояние диагностики и адекватного лечения В12ДА в поликлиниках, стационарах большого города и ЦРБ. Путями преодоления ошибочной диагностики и некорректной терапии В12ДА являются обязательное диспансерное наблюдение пациентов с анемией, повышение уровня компетентности врачей-терапевтов и врачей-лаборантов в вопросах дифференциальной диагностики анемий, обеспечение клинических лабораторий современной аппаратурой и реактивами, технический контроль и своевременная модернизация лабораторий лечебно-профилактических учреждений, оптимальное обеспечение населения и медицинских учреждений эффективными отечественными препаратами витамина В12, в том числе для перорального приема.

Введение
Диагностика В12-дефицитной анемии
Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии
Аутоиммунная гемолитическая анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинемия
Тромботическая микроангиопатия
Фолиеводефицитная анемия
Миелодиспластический синдром
Острый лейкоз – эритромиелоз
Анемия, вызванная дефицитом меди
Лечение В12-дефицитных состояний
Заключение

Когда может быть снижена доля метаболически активной формы витамина В12, связанного с транскобаламином II, – холотранскобаламина (ниже 35 пмоль/л при норме 25,1–165 пмоль/л) или когда преобладает нарушение производства в печени одного из кобаламинов (коферментов витамина В12) – метилкобаламина или аденозинкобаламина [6, 7].

При нарушении производства метилкобаламина нарушается синтез ДНК в клетках, в первую очередь страдают быстро обновляющиеся ткани (КМ и слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта), кроветворение становится мегалобластическим.

При нарушении производства аденозилкобаламина нарушается обмен жирных кислот, накапливается токсичная ММК, которая вызывает демиелинизацию нервных проводников («ватные ноги», ощущение «ползания мурашек», онемение, покалывания, нарушение пространственной и вибрационной чувствительности, спастические парезы со снижением рефлексов). В тяжелых случаях возникают стойкие параличи нижних конечностей, иногда зрительного нерва, нарушения функции тазовых органов.

Неврологическим расстройствам может сопутствовать не всегда четко диагностируемая психиатрическая симптоматика: депрессия, изменение личности, бред, галлюцинации, снижение памяти, деменция [7, 8]. Изменения со стороны нервной системы, не всегда коррелирующие с выраженностью анемии, выявляются в среднем у 30 % больных [8, 9].

[Источники:

6. Devalia V., Hamilton M.S., Molloy A.M. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol 2014;166:496–513. DOI: 10.1111/bjh.12959

7. Екушева Е.В., Ших Е.В., Аметов А.С. и др. Проблема дефицита витамина B12: актуальность, диагностика и таргетная терапия (по материалам междисциплинарного совета экспертов с международным участием). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(11):17–25. DOI: 10.17116/jnevro202112111117 Ekusheva E.V., Shikh E.V., Ametov A.S. et al. The problem of vitamin B12 deficiency: relevance, diagnosis and targeted therapy (based on materials of an interdisciplinary expert council with international participation). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2021;121(11):17–25. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro202112111117

8. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Шульпекова Ю.О., Андреев Е.А. Неврологические расстройства при дефиците витамина В12. Терапевтический архив 2019;91(4):122–9. DOI: 10.26442/00403660.2019.04.000116 Pavlov Ch.S., Damulin I.V., Shulpekova Yu.O., Andreev E.A. Neurological disorders in vitamin B12 deficiency. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2019;91(4):122–9. (In Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2019.04.000116

9. Бублий Ю.С., Выдыборец С.В. Неврологические нарушения при витамин В12-дефицитной анемии. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2021;7(1):71–7. DOI: 10.34883/PI.2021.7.1.006 Bublii Yu.S., Vydyborets S.V. Neurological disorders in vitamin-В12deficiency anemia. Gematologiya. Transfuziologiya. Vostochnaya Evropa = Hematology. Transfusiology. Eastern Europe 2021;7(1):71–7. (In Russ.). DOI: 10.34883/PI.2021.7.1.006].

В основе патогенеза ПНГ лежит комплемент-опосредованный лизис эритроцитов, обусловленный приобретенным генетическим дефектом, приводящим к нарушению экспрессии на поверхности клеток важнейших регуляторных гликопротеинов (в стволовых кроветворных клетках происходит соматическая мутация гена PIGA, локализованного на X-хромосоме) [16, 17].

В моче определяются гемосидерин, темный цвет мочи; в КМ – снижение клеточности; в крови – панцитопения, ретикулоцитоз; нормальные уровни витамина В12, ММК, гомоцистеина. С помощью проточной цитометрии исключают наличие ПНГ-клона среди эритроцитов, нейтрофилов и моноцитов по отсутствию экспрессии рецепторов CD59, CD24, CD14, CD66 и CD16, а также по отсутствию фиксирующего их якорного белка в реакции с флуоресцентным аэролизином (FLAER).

Повышенный гемолиз при ПНГ сочетается с тромбоцитопенией и лейкопенией. Содержание гемоглобина при ПНГ в период обострения 30–50 г/л. Анемия обычно нормохромная. При частых кризах снижается содержание сывороточного железа. Уровень билирубина (непрямого) повышен – около 20–27 мкмоль/л. В настоящее время для патогенетической терапии ПНГ применяются препараты, подавляющие активность системы комплемента и, соответственно, предотвращающие комплементзависимый лизис эритроцитов в кровеносном русле (экулизумаб), и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [16, 17].

[Источники:

16. Selhub J., Morris M.S., Jacques P.F. et al. Folate-vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency 1–5. Am J Clin Nutr 2009;89(suppl):702S–6S. DOI: 10.3945/ajcn.2008.26947C

17. Федеральные клинические рекомендации пo ведению больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Гематология и трансфузиология 2022;67(3):426–39. Federal Clinical Recommendations for Care of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Patients. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2022;67(3):426–39. (In Russ.). DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-3-426-439].

Потребление тромбоцитов приводит к развитию тромбоцитопении, сужение просвета сосудов вызывает микроангиопатическую гемолитическую анемию (происходит механическое разрушение эритроцитов), ишемию важнейших органов. Микроангиопатическая гемолитическая анемия – не иммунная гемолитическая анемия (Кумбс-отрицательный гемолиз), характеризуется наличием шистоцитов [17, 18]. Тромботическая микроангиопатия включает тяжелые состояния, вызванные микроваскулярным тромбозом, – тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), опосредованный токсином Шига-гемолитико-уремический синдром, а также атипичный гемолитико-уремический синдром [18, 19].

Дифференциация этиология тромботической микроангиопатии, особенно тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) и дефицита витамина B12, имеет решающее значение, поскольку лечение и прогнозы различны. Для диагностики ТТП важно определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13. Лечение ТТП требует плазмообмена, связанного с высокими риском осложнений и стоимостью по сравнению с лечением дефицита витамина B12. Сообщалось о ненужном плазмаферезе из-за неправильного диагноза ТТП, когда фактическим диагнозом был дефицит витамина B12 [19, 20]. Имеет значение снижение уровня гаптоглобина сыворотки при всех видах гемолиза.

[Источники:

18. Noris M., Mescia F., Remuzzi G. et al. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nat Rev Nephrol 2012;8(11):622–33. DOI: 10.1038/nrneph.2012.195

19. Kappler S., Ronan-Bentle S., Graham A. Thrombotic microangiopathies (TTP, HUS, HELLP). Hematol Oncol Clin North Am 2017;31(6):1081–103. DOI: 10.1016/j.hoc.2017.08.010

20. Romain M., Sviri S., Linton D.M. et al. The role of vitamin B12 in the critically ill – a review. Anaesth Intensive Care 2016;44(4):447–52. DOI: 10.1177/0310057X1604400410].

Колонка редакции

Габай Полина Георгиевна

Шеф-редактор

Неважно, откуда деньги, – дайте лекарства

В конце мая 2024 года Верховный суд подтвердил: выдавать онкологическим больным противоопухолевые препараты для лечения на дому законно. Речь идет о лекарствах, которые назначаются и оплачиваются по системе ОМС.

Как шли суд да дело

Коротко история выглядит так. Кировский ТФОМС проверял Кирово-Чепецкую ЦРБ в плане правильности расходования средств. При этом были выявлены нарушения: больница в рамках оказания медпомощи по ОМС выдавала противоопухолевый препарат онкопациентам для самостоятельного приема на дому. Однако изначально препараты приобретались медорганизацией за счет средств ОМС для лечения в условиях дневного стационара в Центре амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП).

ТФОМС потребовал от ЦРБ вернуть якобы израсходованные нецелевым образом денежные средства и оплатить штраф на эту же сумму. По мнению ТФОМС, выдача пациенту на руки лекарств возможна, но только если это региональный льготник, а препарат закуплен за счет регионального бюджета. В рамках же медпомощи по ОМС выдавать лекарства на дом нельзя. К тому же врач должен быть уверен в том, что больной действительно принимает лекарство, и наблюдать за его состоянием. В дневном стационаре это делать можно, а вот на дому нет.

Требование фонда медицинская организация добровольно не исполнила. Начались судебные разбирательства. И вот почти через два года после проверки Верховный суд встал на сторону лечебного учреждения.

Все суды, куда обратилась Кирово-Чепецкая ЦРБ, сочли доводы ТФОМС несостоятельными. Медицинская помощь оказана в отношении онкозаболевания, включенного в базовую программу ОМС, а сам препарат входит в Перечень ЖНВЛП. Обоснованность назначения лекарства во всех случаях неоспорима. Переведенные на амбулаторное лечение пациенты получили препараты на весь курс терапии еще в момент нахождения на лечении в ЦАОП и ознакомлены с правилами приема. Более того, все они ежедневно связывались с врачом ЦАОП по телефону либо видеосвязи.

Поскольку это уже не первая подобная ситуация, есть надежда, что проблема, с которой много лет сталкиваются онкобольные в разных субъектах РФ, начала решаться.

История из прошлого

Напомним, что ранее (в марте 2023 года) внимание к данной теме проявил Комитет по охране здоровья и социальной политике Заксобрания Красноярского края. Там предложили внести поправки в закон № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» и легализовать практику оплаты по ОМС таблетированного лечения онкозаболеваний в дневных стационарах. Региональные парламентарии руководствовались тем, что обеспечить лекарствами всех нуждающихся онкобольных только за счет регионального бюджета, без финансового участия системы ОМС, не получается. Тогда поводом к рассмотрению ситуации стали многочисленные штрафы, наложенные аудиторами системы ОМС на региональный онкодиспансер. Там выдавали таблетированные препараты, закупленные за счет средств ОМС, пациентам, которые числились на лечении в дневном стационаре, но по факту принимали таблетки дома.

Здесь суд тоже встал на сторону клиники, а не страховщиков. Возможность существования однодневного стационара, где за один день пациенту назначают противоопухолевую терапию, выдают лекарства на руки и отпускают домой до конца курса лечения, была легализована. Однако важно, чтобы врач ежедневно контролировал состояние пациента по доступным средствам связи. Подробнее о ситуации и решении Арбитражного суда Восточно-Сибирского округа рассказано в материале второго номера экспертно-аналитического вестника «ЭХО онкологии».

Денег не хватает

В первом выпуске журнала «ЭХО онкологии» эксперты обратили внимание на один момент.

В России действует порядок льготного лекарственного обеспечения пациентов на амбулаторном этапе, однако финансовых средств на региональные льготы многим субъектам РФ явно не хватает.

Видимо, данное обстоятельство и привело к тому, что деньги ОМС используются для лекарственного обеспечения пациентов, в том числе онкологических, через дневной стационар.

Федеральный фонд ОМС и Минздрав России неоднократно отмечали, что с 2019 года в регионах пошли сокращения трат на закупку противоопухолевых лекарств. Тогда началась реализация федерального проекта «Борьба с онкозаболеваниями», под который кратно вырос бюджет ОМС. Для финансистов системы здравоохранения источник оплаты того или иного вида медпомощи, конечно же, принципиален. Но пациенты не должны становиться крайними в спорах о том, кто и за что должен платить.

Что касается дистанционного врачебного наблюдения, то в век цифровых технологий это вообще не проблема. Телефон, СМС, мессенджеры, видеосвязь избавляют ослабленных болезнью и лечением онкопациентов от необходимости ежедневно посещать дневной стационар, чтобы получить таблетку.

Лед тронулся?

Казалось бы, решение Верховного суда по делу Кирово-Чепецкой ЦРБ может стать переломным моментом в устранении данной финансово-правовой коллизии. И все-таки созданный судебный прецедент – это еще далеко не полное и окончательное решение задачи по распределению бремени между разными источниками финансирования онкослужбы. Вряд ли можно предлагать регионам управлять ситуацией «вручную», всякий раз обращаясь в суд. Проблему надо решать системно.

Скорее всего, поиск такого решения по справедливому финансовому обеспечению лекарственной помощи онкопациентам на амбулаторном этапе лечения будет продолжен. Один из возможных вариантов – разработать в системе ОМС отдельный тариф на проведение таблетированной противоопухолевой терапии в амбулаторных условиях. И соответственно, исключить данный раздел из системы регионального льготного лекобеспечения.

Также неплохо бы увеличить срок, на который пациенту выдают лекарства после выписки из стационара для продолжения терапии на дому. Сейчас, согласно приказу Минздрава РФ № 1094н, таблетированные препараты разрешено выдавать на руки только на 5 дней. Теоретически этот срок можно продлить с учетом продолжительности курса противоопухолевой терапии. Нужно лишь продумать механизм компенсации этих расходов лечебным учреждениям.

Другой вариант – транслировать в регионы опыт Москвы. При назначении лекарства больному сахарным диабетом и муковисцидозом тот получает компенсационную выплату на приобретение препаратов для лечения в амбулаторных условиях. Это происходит в том случае, когда препарат отсутствует в аптечном сегменте, осуществляющем льготное лекобеспечение. Выплата производится из средств регионального бюджета. Почему бы не принять аналогичное решение в масштабах страны в отношении онкобольных?

Задача поставлена, способы решения предложены. Какой из них выберут законодатели и регулятор, покажет время.

Как шли суд да дело
История из прошлого
Денег не хватает
Лед тронулся?

19/06/2024, 14:06

Комментарий к публикации:

Неважно, откуда деньги, – дайте лекарства

Габай Полина Георгиевна

Шеф-редактор

Выявил – лечи. А нечем

Данные Счетной палаты о заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО), основанные на информации ФФОМС, не первый год не стыкуются с медицинской статистикой. Двукратное расхождение вызывает резонный вопрос – почему?

Государственная медицинская статистика основана на данных статформы № 7, подсчеты ФФОМС — на первичных медицинских документах и реестрах счетов. Первые собираются вручную на «бересте» и не проверяются, вторые — в информационных системах и подлежат экспертизе. Многие специалисты подтверждают большую достоверность именной второй категории.

Проблема в том, что статистика онкологической заболеваемости не просто цифры. Это конкретные пациенты и, соответственно, конкретные деньги на их диагностику и лечение. Чем выше заболеваемость, тем больше должен быть объем обеспечения социальных гарантий.

Но в реальности существует диссонанс — пациенты есть, а денег нет. Субвенции из бюджета ФФОМС рассчитываются без поправки на коэффициент заболеваемости. Главный критерий — количество застрахованных лиц. Но на практике финансирования по числу застрахованных недостаточно для оказания медпомощи фактически заболевшим. Федеральный бюджет не рассчитан на этот излишек. И лечение заболевших «сверх» выделенного финансирования ложится на регионы.

Коэффициент заболеваемости должен учитываться при расчете территориальных программ. Однако далее, чем «должен», дело не идет — софинансирование регионами реализуется неоднородно и, скорее, по принципу добровольного участия. Регионы в большинстве своем формируют программу так же, как и федералы, — на основе количества застрахованных лиц. Налицо знакомая картина: верхи не хотят, а низы не могут. Беспрецедентные вложения столицы в онкологическую службу, как и всякое исключение, лишь подтверждают правило.

Этот острый вопрос как раз обсуждался в рамках круглого стола, прошедшего в декабре 2023 года в Приангарье. Подробнее см. видео в нашем Telegram-канале.

При этом ранняя выявляемость ЗНО является одним из целевых показателей федеральной программы «Борьба с онкологическими заболеваниями». Налицо асинхронность и алогичность в регулировании всего цикла: человек — деньги — целевой показатель.

Рост онкологической выявляемости для региона — ярмо на шее. Выявил — лечи. Но в пределах выделенного объема финансовых средств, которые не привязаны к реальному количеству пациентов. «Налечить» больше в последние годы стало непопулярным решением, ведь законность неоплаты медицинскому учреждению счетов сверх выделенного объема неоднократно подтверждена судами всех инстанций. Поэтому данные ФФОМС говорят о количестве вновь заболевших, но не об оплате оказанной им медицинской помощи.

Демонстрация реальной картины заболеваемости повлечет больше проблем, нежели наград. Такие последствия нивелирует цели мероприятий, направленных на онконастороженность и раннюю диагностику. Это дополнительные финансовые узы в первую очередь для субъектов Российской Федерации.

ФФОМС нашел способ снять вопросы и убрать расхождение: с 2023 года служба предоставляет Счетной палате данные официальной медицинской статистики. Однако требуются и системные решения. Стоит рассмотреть альтернативные механизмы распределения финансирования и введение специальных коэффициентов для оплаты онкопомощи. И, конечно же, назрел вопрос об интеграции баз данных фондов ОМС, медицинских информационных систем, ракового регистра и др. Пока что это происходит только в некоторых прогрессивных регионах.

26/01/2024, 14:27

Комментарий к публикации:

Выявил – лечи. А нечем

Габай Полина Георгиевна

Шеф-редактор

Битва за офф-лейбл продолжается

Вчера в «регуляторную гильотину» (РГ) поступил очередной проект постановления правительства, определяющий требования к лекарственному препарату для его включения в клинические рекомендации и стандарты медицинской помощи в режимах, не указанных в инструкции по его применению. Проще говоря, речь о назначениях офф-лейбл. Предыдущая редакция документа была направлена на доработку в Минздрав России в феврале этого года.

Это тот самый документ, без которого тема офф-лейбл никак не двигается с места, несмотря на то, что долгожданный закон, допускающий применение препаратов вне инструкции у детей, вступил в силу уже более года назад (п. 14.1 ст. 37 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»).

Вступить-то он вступил, но вот только работать так и не начал, потому что до сих пор нет соответствующих подзаконных нормативных актов. Подчеркнем, что закон коснулся только несовершеннолетних, еще более оголив правовую неурегулированность, точнее теперь уже незаконность, взрослого офф-лейбла. Но и у детей вопрос так и не решен.

Один из необходимых подзаконных актов был принят одновременно с законом – это перечень заболеваний, при которых допускается применение препаратов офф-лейбл (распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р). В перечень вошел ряд заболеваний, помимо онкологии, – всего 21 пункт.

А вот второй норматив (требования, которым должны удовлетворять препараты для их включения в стандарты медпомощи и клинические рекомендации) разрабатывается Минздравом России уже более года. Именно его очередная редакция и поступила на днях в систему РГ.

Удивляют годовые сроки подготовки акта объемом от силы на одну страницу. С другой стороны, эта страница открывает дорогу к массовому переносу схем офф-лейбл из клинических рекомендаций в стандарты медпомощи и далее в программу госгарантий. По крайней мере, в детской онкогематологии такие назначения достигают 80–90%. А это означает расширение финансирования, хотя скорее больше просто легализацию текущих процессов.

В любом случае для регулятора это большой стресс, поэтому спеха тут явно не наблюдается. Да и вообще решение вопроса растягивается, оттягивается и переносится теперь уже на 1 сентября 2024 года. Именно этот срок предложен Минздравом для вступления акта в силу. Еще в февральской редакции норматива речь шла о 1 сентября 2023 года, что встретило несогласие экспертов РГ. Причина очевидна – сам закон вступил в силу 29 июня 2022 года и дальнейшие промедления в его реализации недопустимы.

Что касается самих требований, то надо сказать, что в нынешней редакции они много лучше февральских, но тоже несовершенны. Не будем вдаваться в юридические нюансы: они будут представлены в РГ.

А в это время… врачи продолжают назначать препараты офф-лейбл, так как бездействие регулятора не может служить основанием для переноса лечения на 1 сентября 2024 года.

Ранее мы уже писали о проблеме офф-лейбл в других материалах фонда:

«Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя»;

«Off-label или off-use?».

12/07/2023, 11:50

Комментарий к публикации:

Битва за офф-лейбл продолжается

Страница редакции