Roche и AstraZeneca пересмотрели показания своих препаратов для лечения рака мочевого пузыря

Неудовлетворительные результаты пострегистрационных исследований

Лекарственный препарат «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) в России зарегистрирован в 2021 году, и в российской инструкции метастатический рак мочевого пузыря не указан в перечне показаний.

Дурвалумаб в ускоренном порядке получил разрешение FDA в мае 2017 года, когда впервые вышел на рынок блокаторов PD-L1. Регуляторный орган одобрил его назначение для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая прогрессировала в ходе или после завершения платиносодержащей химиотерапии либо в течение 12 мес. неоадъювантного или адъювантного лечения, включающего платиносодержащую химиотерапию.

Однако в декабре 2020 года опубликованы результаты клинического исследования III фазы DANUBE (NCT02516241), которые не подтвердили эффективность монотерапии дурвалумабом и применения его в сочетании с тремелимумабом (tremelimumab), блокатором CTLA-4, у пациентов с неоперабельной местно-распространенной или метастатической переходно-клеточной уротелиальной карциномой. Первичные конечные точки – улучшение общей выживаемости при монотерапии дурвалумабом по сравнению со стандартной химиотерапией у пациентов с высоким (≥25 %) уровнем экспрессии PD-L1 и улучшение общей выживаемости при применении дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом по сравнению со стандартной химиотерапией независимо от уровня экспрессии PD-L1 – не были достигнуты.

Рыночная история «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) началась в мае 2016 года. Тогда препарат в ускоренном порядке получил от FDA разрешение на применение у тех пациентов с локально прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, у которых наступило ухудшение во время проведения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии препаратами платины или в течение 12 мес. после нее. Уже через год стало известно, что в таком же ускоренном порядке препарат допустили и для терапии 1-й линии уротелиальной карциномы у тех пациентов, которым не подходит платиносодержащая химиотерапия.

С соответствующими показаниями атезолизумаб зарегистрирован в России: монотерапия местно-распространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥5 % при невозможности лечения цисплатином, у пациентов с любым уровнем экспрессии PD-L1 при невозможности проведения химиотерапии на основе препаратов платины или при прогрессировании заболевания в ходе или после окончания любой платиносодержащей химиотерапии либо в течение 12 мес. после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, а также применение в комбинации с препаратами платины.

Российская практика

В одобренных научно-практическим советом Минздрава России клинических рекомендациях (КР) 2020 года «Рак мочевого пузыря» и «Уротелиальный рак верхних мочевыводящих путей» атезолизумаб упоминается как рекомендуемый препарат. В КР «Рак мочевого пузыря» он включен в схему иммунотерапии инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря и рекомендован при прогрессировании заболевания в течение 12 мес. после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии (независимо от уровня экспрессии PD-L1). КР «Уротелиальный рак верхних мочевыводящих путей» также включают атезолизумаб в схему лечения.

Более того, недавно такое показание атезолизумаба, как «терапия 1-й линии в комбинации с платиносодержащей химиотерапией (на основе цисплатина или карбоплатина) независимо от уровня экспрессии PD-L1», было предложено экспертами в ходе пересмотра КР «Рак мочевого пузыря». Это вполне соответствует американской инструкции по применению препарата.

«В отличие от дурвалумаба, атезолизумаб мы использовали и пока продолжаем использовать в своей практике в лечении больных метастатическим уротелиальным раком с прогрессированием после ранее проведенной платиносодержащей терапии или у ранее не получавших лечение пациентов с противопоказаниями к назначению производных платины», – рассказал руководитель онкологического отделения Центральной клинической больницы Управления делами Президента России д.м.н. Дмитрий Носов.

Ведущий научный сотрудник отделения урологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина д.м.н. Мария Волкова подчеркнула, что дурвалумаб не является ключевым препаратом ни в Российской Федерации, ни за рубежом. В нашей стране он зарегистрирован для лечения рака легкого, где и используется коллегами. Атезолизумаб применяется и в 1-й линии терапии у больных с противопоказаниями к цисплатину, и у пациентов с PD-L1-позитивным статусом. «Вероятнее всего, он все-таки будет фигурировать в качестве альтернативных режимов у пациентов, которые по тем или иным причинам не могут получать пембролизумаб», – считает она.

Осложнения – среднестатистические

Российские онкологи говорят, что им приходилось сталкиваться с осложнениями после назначения пациентам атезолизумаба и дурвалумаба, однако их доля не превышала среднестатистические показатели. «Любой препарат таит осложнения, и эти в том числе», – подтверждает заместитель гендиректора по науке НМИЦ радиологии Минздрава России д.м.н. Борис Алексеев. По его словам, осложнения наблюдались при назначении и дурвалумаба (в рамках международных клинических исследований), и атезолизумаба (в обычной практике и в рамках исследований). «Побочные эффекты, конечно, были, но не чаще, чем у других препаратов. Ничего из ряда вон выходящего», – констатирует он.

Мария Волкова пояснила, что для атезолизумаба и дурвалумаба, как для всех препаратов группы ингибиторов PD-L1, характерен очень специфичный профиль токсичности: обычно развиваются аутоиммунные осложнения. Она уточнила, что имеет в виду нежелательные явления III–IV степени тяжести, которые наблюдаются в клинической практике у 15–16 % больных. Эта цифра повторяется из исследования в исследование, включая так называемые исследования широкого доступа, т. е. фактически в условиях реальной клинической практики.

«Насколько я могу судить по популяции пациентов, которые проходят лечение в моем учреждении, и пациентов, которых я консультирую, этот процент в клинической практике России такой же. Для сравнения: монохимиотерапия, которая применяется во 2-й линии лечения, вызывает нежелательные явления III–IV степени тяжести в 44–50 % случаев. Для химиотерапии характерна так называемая гематологическая токсичность, с которой зачастую бороться несколько сложнее, чем с аутоиммунными осложнениями, которые в большинстве случаев удается подавить путем назначения иммуносупрессоров. Чаще всего для этого используются глюкокортикостероиды – преднизолон», – рассказала Мария Волкова.

Что касается атезолизумаба, то частота осложнений в исследовании IMvigor 211 была выше, чем в каких бы то ни было других исследованиях, – 22 %. Тем не менее, отмечает эксперт, это в любом случае в два раза ниже, чем при химиотерапии.

Конечно, иммуноопосредованные осложнения, связанные с назначением любых препаратов данной группы, встречаются в клинической практике любого онколога, соглашается с коллегами Дмитрий Носов: «Я не могу сказать, что частота осложнений данного вида при использовании обсуждаемых препаратов выходит за рамки опубликованных ранее цифр, хотя для дурвалумаба я могу оценивать только частоту осложнений при лечении больных немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легкого. Это несколько иная история».

Скажется ли решение американских производителей на российских пациентах?

Если какие-то изменения и будут внесены, то путем голосования экспертов, как это всегда происходит при создании клинических рекомендаций, объяснила Мария Волкова. «Мое мнение как члена экспертной группы, которая создает клинические рекомендации: дурвалумаб как не был в них включен, так и не будет включен – на основании отрицательных результатов фазы III исследования», – резюмировала эксперт.

Что касается атезолизумаба, то, на взгляд Марии Волковой, не имеет смысла исключать его из списка альтернативных режимов для применения во 2-й линии лечения у больных с платинорезистентным распространенным уротелиальным раком. В рандомизированных исследованиях III фазы препараты сравниваются с существующим стандартом лечения. «Результаты исследования атезолизумаба были отрицательными, поскольку оно не доказало преимущество этого препарата перед химиотерапией по параметру общей выживаемости: статистически значимых различий в общей выживаемости выявлено не было. При проверке безопасности удалось установить, что атезолизумаб не хуже химиотерапии: для препарата характерна вдвое более низкая частота тяжелых нежелательных явлений», – пояснила она.

Мария Волкова снова напомнила, что в арсенале онкологов имеется препарат той же группы, сходное исследование которого дало положительные результаты, – это пембролизумаб. Препарат считается предпочтительным для 2-й линии терапии на основании этих результатов. Если невозможно назначить пациенту пембролизумаб, то уже в качестве альтернативного препарата можно применять атезолизумаб.

«В США отменили показания из-за того, что FDA регистрировала эти препараты по так называемой ускоренной процедуре, а она требует дальнейших шагов. Получилось, что исследования фазы III не подтвердили выводов фазы II. Но нас это не касается, у нас свой регулятор. Наши Минздрав и Росздравнадзор не отменяли показаний к применению атезолизумаба», – говорит Борис Алексеев.

FDA постепенно меняет свои критерии отбора препаратов, регистрируемых для лечения тех или иных заболеваний, сказала Мария Волкова. «Когда молекул было мало и препараты в нашем арсенале можно было пересчитать по пальцам одной руки, FDA регистрировало все препараты, которые показывали какую бы то ни было эффективность. Сейчас агентство ужесточило критерии отбора, потому что молекул стало много, возможностей много, и если следующая молекула не демонстрирует значимого преимущества в общей выживаемости по сравнению с предыдущей, то она не регистрируется, – объяснил эксперт позицию американского регулятора. – Например, FDA в свое время не зарегистрировало очень неплохой ингибитор тирозинкиназ для лечения рака почки, потому что он оказался не лучше предыдущей молекулы, с которой сравнивался. Евросоюз же эту молекулу зарегистрировал, и она прекрасно используется. Дело в разнице критериев отбора: у FDA – только общая выживаемость, в Евросоюзе – выживаемость, в том числе в подгруппах, плюс безопасность, в России – выживаемость и безопасность. Наши критерии отбора менее жесткие, чем у FDA, и это позволяет разнообразить спектр опций. Таким образом, пациенты, особенно с резистентным раком, во 2-й и последующих линиях терапии должны иметь такую возможность, юридически подтвержденную регуляторными органами».

Эксперты высказываются за дальнейшее применение атезолизумаба в лечении метастатической уротелиальной карциномы у пациентов, прошедших ранее терапию платиносодержащими химиопрепаратами, и дурвалумаба при местно-распространенном или метастатическом раке мочевого пузыря. «Я считаю, что в отношении пациентов, которые сейчас находятся в процессе терапии атезолизумабом, лечение надо продолжить, если на этой терапии был достигнут хороший клинический результат», – считает Дмитрий Носов.

Мария Волкова, которая применяла дурвалумаб в рамках клинических исследований, отмечает, что на некоторых пациентов он оказывал прекрасное противоопухолевое действие, но ориентироваться надо на III фазу клинических испытаний: «Поскольку она оказалась негативной, мы, естественно, пока не будем рассматривать возможность включения препарата в наши рекомендации». Что касается атезолизумаба, то при пересмотре клинических рекомендаций на летнем заседании экспертной группы было решено оставить атезолизумаб в качестве альтернативного препарата», – резюмировал эксперт.

Решение об отзыве показаний для обоих препаратов было принято после совместных консультаций и переговоров фармкомпаний с регуляторами FDA о деталях, которых в России не знают, добавил Дмитрий Носов. Причем это решение было принято спустя два и три года после того, как были представлены результаты исследований DANUBE и IMvigor 211. «По всей видимости, с увеличением сроков наблюдения за пациентами так и не удалось получить убедительных доказательств, указывающих на преимущества этих препаратов во 2-й линии. Во многом это связано с иерархическим дизайном самих исследований, который предполагал более высокую эффективность этих препаратов у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1. Но надежды на селекцию больных на основе этого биомаркера не оправдались», – предположил Дмитрий Носов. Другой возможной причиной отрицательных результатов он называет фармакодинамические особенности препаратов и их механизм действия, который реализуется через блокирование лиганда (PD-L1) соответствующего рецептора, а не через блокирование самого рецептора, как у пембролизумаба и ниволумаба. «Просто мы пока не научились правильно отбирать пациентов для данного вида терапии», – сказал эксперт.

«Хорошо, когда постоянно что-то меняется»

Должны ли в России учитывать решение иностранного регулятора? Дмитрий Носов отвечает на этот вопрос так: «Я думаю, что мы должны следовать здравому смыслу и результатам исследований с высоким уровнем доказательности, которыми располагаем на сегодняшний день».

«Мы всегда учитываем подобные сообщения. Будем обсуждать и данную ситуацию – например, в плане изменения клинических рекомендаций. В них каждый вид лечения охарактеризован по степени достоверности доказательств эффективности и убедительности рекомендаций. Возможно, придется уменьшить степень убедительности для этих препаратов во 2-й линии. Нам важно понять, какая действительно будет польза для пациентов и в какой степени мы можем рекомендовать тот и или иной препарат в той или иной ситуации», – сказал Борис Алексеев.

По мнению Марии Волковой, особенности реагирования на изменения определяет специфика системы здравоохранения. Российские врачи работают по принятым Минздравом клиническим рекомендациям. Менять их каждый раз, когда появляются данные о новых клинических исследованиях, нет возможности. «Лекарственное обеспечение требует достаточно жесткой логистики. Мы пересматриваем наши рекомендации два раза в год. Это очень непростой, трудоемкий и длительный процесс, в который вовлечены и панели экспертов по данной локализации, и институт экспертизы, и, в финале, Минздрав. А NCCN не зависит от государственного бюджета. Они могут пересматривать свои рекомендации с любой частотой, в год выходит по 5–6 версий. Конечно, мы более «неповоротливы», но мы это компенсируем другим способом: если появляются сведения, которые коренным образом меняют представление о том, как можно обеспечить наибольшую пользу для пациента, задействуется ряд механизмов, позволяющих назначать некоторые виды терапии, пока не предусмотренные стандартными режимами лечения. Речь, в частности, о механизмах, которые легализуют назначение препаратов офф-лейбл. Новости об этом распространяются в ходе наших образовательных мероприятий, через различные информационные ресурсы, чтобы в соответствии с текущими изменениями специалисты могли корректировать клиническую практику», – обрисовала она ситуацию.

В последнее время проводится больше международных исследований, Россия активно в них участвует. Появление новых молекул, отзыв препаратов, быстрые изменения рекомендаций – все это отражает современную ситуацию в медицине: появляются новые возможности увеличить продолжительность жизни пациентов и улучшить ее качество. Мария Волкова убеждена: «Хорошо, когда постоянно что-то меняется. Это не значит, что мы работаем с некачественными препаратами. Тот же дурвалумаб ограничен в применении не из-за высокой токсичности, он просто не привел к значимому увеличению общей выживаемости. Перенос препаратов из одной графы в другую будет происходить и дальше».