Влияние химиотерапевтического лечения на гормональную функцию гипофиза у детей пубертатного возраста с лимфомой Ходжкина

Введение

Злокачественные лимфомы включают лимфому Ходжкина (ЛХ) и гетерогенную группу неходжкинских лимфом, занимают 3-е место в структуре онкологической заболеваемости пациентов детского возраста [1, 2]. Доля ЛХ среди всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей составляет ~6,5 % [3]. Распределение частоты встречаемости заболевания по возрасту имеет несколько пиков: в возрасте 4–6 и 12–14 лет у детей, в 15–29 лет, а затем – после 55 лет в общей популяции [4]. Согласно данным Национального института рака США (National Cancer Institute), в 2024 г. заболеваемость ЛХ среди подростков (от 15 до 19 лет) составила 31,2 случая на 1 млн населения, что в 3 раза выше, чему детей раннего пубертатного возраста (от 10 до 14 лет), в 10 раз выше, чему детей школьного возраста (от 5 до 9 лет), и в 30 раз выше, чем у детей дошкольного возраста (от 0 до 4 лет) [2].

Постановка диагноза ЛХ основывается на результатах морфоиммуногистохимического исследования и требует дифференциальной диагностики с гетерогенной группой крупноклеточных лимфом, а в ряде случаев – с гистиоцитарными опухолями [5, 6]. Распространенность опухолевого процесса оценивают по результатам позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией [7]. Именно подобный дифференцированный подход, учитывающий стадию ЛХ и факторы прогноза, позволяет достичь многолетней общей выживаемости у 97,7 % больных даже при распространенных стадиях заболевания. При рецидивах и рефрактерных формах ЛХ используют таргетные (анти-CD30) препараты в комбинации с химиотерапией (ХТ) 2-й линии и последующим проведением трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в результате чего общая выживаемость больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ достигает 83 % [8]. Следовательно, основной задачей современной терапии ЛХ является не только достижение высоких показателей выживаемости, но и снижение частоты побочных эффектов проводимого лечения, чего можно добиться при внедрении высокочувствительных методов оценки полноты ремиссии, позволяющих деэскалировать терапию, а также анализа генетически обусловленных предикторов токсичности, что успешно используется при лечении пациентов с острым лимфобластным лейкозом [9].

Согласно данным исследования выживаемости детей, проведенного в рамках проекта CCSS (Childhood Cancer Survivor Study), наиболее частыми отдаленными осложнениями у пациентов, перенесших ЛХ, были эндокринопатии, кардиопатии и вторичные ЗНО [10–12]. Эндокринные нарушения у детей, излеченных от онкологических заболеваний, представляют собой одно из частых и клинически значимых отдаленных последствий противоопухолевой терапии. По результатам крупного когортного исследования, проведенного W. Chemaitilly и соавт., распространенность эндокринных нарушений среди лиц, перенесших онкологическое заболевание в детском возрасте, составляет около 50 %. Наиболее значимыми предикторами гормональных нарушений являются радиотерапия, ХТ с включением алкилирующих агентов и проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [13]. Первичный гипотиреоз является одним из наиболее распространенных гормональных нарушений у лиц, излеченных от онкологического заболевания в детском возрасте. В исследовании C.A. Sklar и соавт. было установлено, что его распространенность среди данной группы пациентов составляет 14,7 %. Данный патологический процесс ассоциируется с рядом факторов, включая женский пол, наличие в анамнезе радиотерапии, а также возраст старше 15 лет [14]. Результаты ряда исследований указывают на то, что дисфункция гипоталамогипофизарной системы встречается у детей после ЗНО, и в большинстве случаев связана с облучением центральной нервной системы [15]. Частота дефицита соматотропного гормона (СТГ) у детей, перенесших онкологическое заболевание, составляет примерно 30–50 %, при этом риск возникновения связан с лучевой терапией на гипоталамогипофизарную область. Клинические проявления включают задержку развития, снижение минеральной плотности костей и нарушение метаболизма [16]. Вторичная надпочечниковая недостаточность, возникающая вследствие гипофизарных нарушений, представляет собой серьезное и потенциально жизнеугрожающее состояние [17]. У пациентов, получавших краниальное облучение, особенно затрагивающее гипоталамо-гипофизарную область, риск ее развития значительно повышается [18]. A. Lewis и соавт. подчеркивают, что вторичная надпочечниковая недостаточность может длительно оставаться нераспознанной из-за неспецифических симптомов, и рекомендуют регулярный мониторинг уровня кортизола, гормонов гипофиза и проведение стимуляционных тестов, особенно у пациентов, в лечении которых применялось краниальное облучение [19]. Анализ литературы показывает, что ЗНО могут оказывать системное влияние на эндокринную функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Так, при меланоме концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) в крови была снижена в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой [20], а при аденокарциноме поджелудочной железы наблюдалось повышение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) в 2,5 раза, а кортизола – в 2 раза [21]. У женщин с различными вариантами рака молочной железы уровень пролактина также варьировал: при люминальном А подтипе превышал норму в 1,5 раза, при люминальном В – в 2,3 раза, тогда как при трижды негативном подтипе был снижен в 2,1 раза [22].

У взрослых пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой до начала ХТ по схеме R-CHOP отмечалось повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ): у женщин репродуктивного возраста – в 1,3 и 2,9 раза соответственно, а у мужчин уровень ЛГ повышался в 2,1 раза. При этом уровни АКТГ и ТТГ оставались в пределах нормы. После лечения у мужчин сохранялось повышение уровня ЛГ в 1,9 раза по сравнению с нормой [23]. У пациентов с острым миелоидным лейкозом выявляли повышение уровня ФСГ в 1,5 раза, тогда как при остром лимфобластном лейкозе он был снижен в 2,2 раза по сравнению с нормой [24].

Уровни гормонов щитовидной железы у 284 детей с впервые диагностированными ЗНО (лейкозы, лимфомы, саркомы, опухоли головного мозга) в течение первых 3 мес лечения оставались стабильными: уровень ТТГ был в пределах нормы как до, так и после начала терапии [25]. При исследовании уровней гормонов гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у подростков сЛХ показатели тиреотропных гормонов до лечения не отличались от показателей контрольной группы детей обоих полов, однако после лечения у мальчиков развивался вторичный гипотиреоз [26]. Проспективное исследование, в котором были проанализированы данные мальчиков сЛХ, получавших лечение по протоколу EuroNet-PHL-C2 (OEPA, COPDAC-28 или DECOPDAC-21), показало, что во время ХТ наблюдалось транзиторное повышение уровня ФСГ и снижение уровня ингибина B. У большинства пациентов к 2-летнему периоду наблюдения гормональные показатели нормализовались, что указывает на обратимый характер нарушений гипофизарно-гонадной системы [27].

Большинство существующих исследований сосредоточены на отдельных формах эндокринной патологии, преимущественно гипотиреозе и дефиците гормона роста. ХТ, особенно с включением алкилирующих агентов и высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС), может оказывать токсическое воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему и приводить к нарушению секреции тропных гормонов. Известно, что алкилирующие агенты (циклофосфамид, ломустин, прокарбазин) могут нарушать гипофизарную регуляцию за счет повреждения гонад, что проявляется изменением уровней ФСГ и ЛГ. Также длительное применение ГКС способно подавлять гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, вызывая дефицит АКТГ и надпочечниковую недостаточность, сохраняющуюся даже после отмены терапии [28]. Соматотропная система считается одной из наиболее уязвимых к повреждающему действию противоопухолевого лечения. По данным C.S. Link-Rachner и соавт., дефицит СТГ выявляют примерно у 30 % взрослых и более чем у 50 % детей, перенесших краниальное облучение. Однако даже при отсутствии лучевой терапии, в том числе на фоне ХТ, могут развиваться нарушения секреции СТГ, особенно при применении высоких доз ГКС и алкилирующих агентов [29].

Несмотря на высокую распространенность дефицита СТГ у пациентов после противоопухолевой терапии, вопрос о целесообразности и безопасности его заместительного назначения остается предметом активной дискуссии. У детей и подростков дефицит СТГ может приводить к выраженной задержке роста, снижению минеральной плотности костей, нарушению строения тела иухудшению качества жизни. Однако исследования in vitro и на животных моделях указывают на возможную стимуляцию роста опухолевых клеток под действием СТГ и инсулиноподобного фактора роста 1, особенно при наличии экспрессии рецепторов к последнему [30]. Согласно консенсусу Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology) и Общества по исследованиям гормона роста (Growth Hormone Research Society) 2022 г., нет доказательств прямой связи между заместительной терапией СТГ и повышением риска рецидива, при условии, что лечение назначается после стойкой ремиссии [31].

Таким образом, изучение функционального состояния гипофиза у детей с ЛХ на разных этапах терапии и после ее завершения важно для своевременной диагностики и коррекции эндокринных нарушений. Это способствует предотвращению долгосрочных осложнений и поддержанию нормального развития организма.

Цель исследования – изучить уровни гипофизарных гормонов (СТГ, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, пролактина) в крови детей пубертатного возраста с ЛХ до начала системной ХТ и после ее окончания.

Материалы и методы

В исследование были включены дети (n = 40) пубертатного возраста (от 11 до 17 лет, медиана 13,65 года), обоих полов (20 (50 %) мальчиков и 20 (50 %) девочек) сморфоиммуногистохимически подтвержденным диагнозом классической ЛХ II, III и IV стадий, получавшие системную ХТ в отделении детской онкологии №1 НМИЦ онкологии и отделении детской онкологии и гематологии с химиотерапией Областной детской клинической больницы (Ростов-на-Дону) в период с 2023 по 2025 г. (основная группа). Среднее время от момента появления первых жалоб до постановки диагноза составляло 33 дня. Распределение вариантов ЛХ согласно 5-му изданию классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения (2022 г.) было следующим: нодулярный склероз – 55 % (n = 22), смешанно-клеточный вариант – 20 % (n = 8), лимфоидное преобладание – 12,5 % (n = 5), лимфоидное истощение – 12,5 % (n = 5). В-симптомы имели место в 65 % случаев (n = 26), отсутствовали – в 35 % случаев (n = 14). По группам риска пациентов распределили следующим образом: терапевтическая группа 2 (n = 12), терапевтическая группа 3 (n = 28). Терапия проводилась в соответствии со стандартами европейской рабочей группы EuroNet PHL по лечению педиатрической ЛХ и включала 2 индукционных цикла OEPA (винкристин, этопозид, преднизолон, доксорубицин), за которыми следовали оценка раннего ответа (early response assessment) и проведение 4 курсов COPDAC (циклофосфамид, винкристин, дакарбазин, преднизолон).

В контрольную группу были включены условно здоровые дети (n = 40) в возрасте от 11 до 17 лет (медиана 15,25 года) в равном половом соотношении. Родителями или законными представителями было подписано информированное согласие на участие детей в исследовании.

В образцах крови у детей основной группы до начала и после завершения курсов ХТ (до проведения лучевой терапии) с использованием стандартных наборов, применяемых в радиоиммунном и иммуноферментном анализе, определяли уровни гормонов гипофиза (СТГ, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, пролактин). В качестве нормы использовали средние уровни гормонов гипофиза, полученные из образцов крови условно здоровых детей (n = 40) пубертатного возраста.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 10. Полученные данные подвергали анализу на соответствие нормальному закону распределения с применением критерия Шапиро–Уилка. Сравнение количественных данных в группах осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента и Манна–Уитни. Данные таблиц представлены в виде M ± m, где M – среднее арифметическое значение, m – стандартная ошибка среднего. За уровень статистической значимости принимали р <0,05.

Результаты

У девочек с ЛХ до лечения уровень ЛГ был повышен в 1,8 раза (p = 0,0128), ФСГ – в 1,4 раза (p = 0,0350), соотношение ЛГ/ФСГ было выше в 1,3 раза (p = 0,0351) по сравнению с нормальными значениями. Содержание СТГ и АКТГ в крови было ниже нормы в 1,6 и 3,1 раза (p = 0,0241 и p = 0,0002) соответственно. Концентрации ТТГ и пролактина не отличались от показателей здоровых детей (p >0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Уровни гипофизарных гормонов в крови у детей с лимфомой Ходжкина до и после лечения в сравнении с показателя- ми условно здоровых детей (норма), M ± m

У девочек с ЛХ после завершения курсов ХТ уровень ЛГ снизился в 2,8 раза (p = 0,0008) по сравнению с исходным значением и был ниже нормы в 1,5 раза (p = 0,0467), а уровень ФСГ оставался повышенным в 1,6 раза (p = 0,0261). Соотношение ЛГ/ФСГ снизилось в 3,3 раза (p = 0,0240) по сравнению с исходным уровнем и было ниже нормы в 2,6 раза (p = 0,0252). Уровень пролактина повысился в 1,5 раза (p = 0,0447) по сравнению с исходными показателями и превысил норму в 1,7 раза (p = 0,0166). Концентрация СТГ снизилась в 4,8 раза (p = 0,0001) по сравнению с исходным уровнем и была ниже нормы в 7,8 раза (p = 0,0000). Уровень АКТГ увеличился в 6,7 раза (p = 0,0000) по сравнению с исходным и превысил норму в 2 раза (p = 0,0017). Только концентрация ТТГ в крови не изменилась и не отличалась от показателей здоровых детей (p >0,05) (см. табл. 1).

У мальчиков с ЛХ до лечения уровень ЛГ был снижен в 1,5 раза (p = 0,0130) по сравнению с нормой, при нормальном содержании в крови ФСГ (p >0,05). Соотношение ЛГ/ФСГ было снижено в 1,4 раза (p = 0,0004). Уровень СТГ был ниже нормы в 3,6 раза (p = 0,0000), а пролактина – выше в 1,8 раза (p = 0,0041). Концентрации АКТГ и ТТГ не отличались от нормы (p >0,05) (см. табл. 1).

После завершения курсов ХТ у мальчиков с ЛХ уровень ЛГ увеличился в 1,4 раза (p = 0,0464) по сравнению с исходными показателями и нормализовался. Концентрация в крови ФСГ у 50 % пациентов оставалась в норме, а у остальных повысилась в 10 раз (p = 0,0000) по сравнению с исходным уровнем и в 9,6 раза (p = 0,0000) – по сравнению с нормальными значениями. В результате соотношение ЛГ/ФСГ у 50 % мальчиков снизилось в 11 раз (p = 0,0000) по сравнению с нормой и в 7,8 раза (p = 0,0000) – относительно исходного уровня, тогда как у остальных увеличилось в 1,4 раза (p = 0,0004) по сравнению с показателем до лечения и достигло нормы. Уровень пролактина повысился в 2 раза (p = 0,0004) по сравнению с исходным уровнем и превысил норму в 3,6 раза (p = 0,0000). Концентрация СТГ нормализовалась, увеличившись в 3 раза (p = 0,0000) по сравнению с исходным уровнем. Уровень АКТГ увеличился в 2 раза (p = 0,0005) по сравнению с исходным уровнем и превысил норму в 1,9 раза (p = 0,0007), тогда как концентрация ТТГ снизилась в 1,8 раза (p = 0,0000) по сравнению с показателем до лечения и нормой (p = 0,0000) (см. табл. 1).

Обсуждение

Исследование показало, что содержание тропных гормонов гипофиза у детей с ЛХ зависит от пола и этапа лечения. Так, до лечения у мальчиков был зафиксирован изолированно сниженный уровень ЛГ на фоне сниженного соотношения ЛГ/ФСГ. У девочек было отмечено повышение уровней ЛГ, ФСГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Проведенное лечение ЛХ привело к нормализации уровня ЛГ у мальчиков, однако у девочек изменения имели разнонаправленный характер. Дефицит только ЛГ встречается крайне редко из-за общего происхождения гонадотропов в гипофизе; в основном это связано с реакцией нейрорегуляторной системы на экзогенный тестостерон [32]. До лечения уровень ФСГ у мальчиков не имел значительных различий, после лечения у 50 % мальчиков и 100 % девочек уровень ФСГ стал выше нормы. Данное отклонение может приводить к различным половым нарушениям, например у девочек это провоцирует развитие атрезии фолликулярных клеток [33, 34]. Помимо участия в развитии половой системы, имеются данные о роли ФСГ в ангиогенезе, пролиферации и метастазировании опухоли [35]. В некоторых исследованиях было показано, что ФСГ стимулирует протеинкиназы, включая протеинкиназу B (PKB/Akt), митогенактивируемую протеинкиназу p38 (p38MAPK) и сывороточную глюкокортикоид-индуцированную киназу (SGK) [36]. В то же время повышение экспрессии VEGF/VEGFR-2 активирует передачу сигналов PI3K/AKT и способствует повышению уровня антиапоптотического белка BCL2, тем самым ингибируя апоптоз [37].

В нашем исследовании был выявлен исходно высокий уровень пролактина только у мальчиков пубертатного возраста, однако после проведенного лечения уровень пролактина был повышен у детей обоих полов. Функция пролактина не ограничивается регуляцией лактации у млекопитающих. Благодаря многочисленным исследованиям известно его влияние на рост и развитие организма, метаболизм, транспорт электролитов, формирование кожного покрова, иммунную систему и канцерогенез [38–40]. Уровень СТГ у девочек пубертатного возраста с ЛХ не нормализуется даже после лечения, однако у мальчиков, у которых изначально был низкий уровень СТГ, после лечения он достигает нормальных значений. Вероятно, это связано с половыми различиями, так как предполагается, что СТГ играет важную роль в развитии репродуктивной системы у женщин, например участвует в овуляции и сохранении фертильности [41]. Также известно, что секреция СТГ может варьировать в зависимости от возраста, пола и нутритивного статуса, достигая пика в период полового созревания из-за повышенных концентраций эстрогена или тестостерона в крови [42–44]. В нашем исследовании было выявлено снижение уровня АКТГ в крови до лечения только у девочек. После лечения ЛХ у пациентов обоих полов уровень АКТГ был выше нормы. Известно, что применение ГКС подавляет функцию гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы. После отмены ГКС в процессе восстановления ее работы наблюдается временное повышение уровня АКТГ [45].

Отсутствие существенных изменений показателей ТТГ у детей пубертатного возраста сЛХ до лечения и снижение его уровня после терапии только у мальчиков мы связываем с развитием синдрома эутиреоидного расстройства, который регистрируется как у пациентов в критических состояниях при различных соматических заболеваниях, так и у онкологических больных [26].

Заключение

Развитие ЛХ у детей пубертатного возраста сопровождается угнетением работы одного из основных центральных регуляторных звеньев – аденогипофиза – и нарушением баланса синтеза его клетками различных тропных гормонов. Противоопухолевое лечение в большинстве случаев не оказывает нормализующего воздействия на уровень тропных гормонов, что может быть связано как с ответом основных регуляторных осей, так и с наличием в крови тропных гормонов, синтезирующихся экстрагипофизарно.