Воспалительная миофибробластическая опухоль мочевого пузыря

Введение

Воспалительная миофибробластическая опухоль (ВМО), также называемая воспалительной псевдоопухолью, псевдосаркоматозной миофибробластической пролиферацией, является редким новообразованием, которое может возникать в мочеполовой системе и других органах, включая легкие и брюшную полость [1]. ВМО мочевого пузыря (МП), как правило, проявляется тотальной гематурией и может отличаться от других опухолей МП экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK) [2]. Характеризуется пучковым расположением миофибробластов с примесью воспалительных клеток и сосудов. Дифференциальный диагноз ВМО МП включает саркоматоидную карциному и лейомиосаркому. Диагностические признаки, такие как мелкодисперсный/просветленный ядерный хроматин, ганглиоподобные клетки, бледная эозинофильная цитоплазма с длинными отростками, повышенная экспрессия киназы анапластической лимфомы (ALK) по результатам иммуногистохимических исследований и отсутствие атипичных митозов, помогают отличить ВМО от ее злокачественных аналогов [3].

В связи с редкой встречаемостью данной патологии представляем клинический случай ВМО МП у женщины с тотальной макрогематурией и тазовой болью и приводим обзор литературы и описание метода дифференциальной диагностики.

Клинический случай

В сентябре 2023 г. выполнена цистоскопия, при которой по левой и задней стенкам визуализирован послеоперационный рубец. Патологических образований не выявлено. Выполнена трансуретральная резекция (ТУР) – биопсия левой боковой стенки МП. Морфологическая картина хронического воспаления МП. В октябре 2024 г. пациентке выполнена повторная цистоскопия с ТУР-биопсией стенки МП из места предыдущей резекции. Согласно гистологическому исследованию – слабовыраженный хронический интерстициальный цистит с формированием бруннеровых гнезд. Достоверные морфологические признаки опухоли отсутствуют.

В феврале 2025 г. пациентка обратилась с жалобами на тотальную безболевую макрогематурию с бесформенными сгустками и тазовую боль. При мультиспиральной компьютерной томографии выявлено образование в МП размером 12 мм. Данных о региональном рецидиве и метастатическом поражении органов и лимфатических узлов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза не получено. Результаты ультразвукового исследования: МП с четкими неровными контурами, толщина стенки до 2 мм, в проекции устья правого мочеточника – экзофитное образование размером 12 мм.

Учитывая злокачественный потенциал образования в стенке МП, выполнено хирургическое лечение в объеме лазерной резекции стенки МП с опухолью единым блоком.

Для патологоанатомического исследования доставлено множество мягких фрагментов серо-бежевой ткани общим объемом 5 × 5 × 1 см. Данные гистологического исследования: множественные фрагменты веретеноклеточного новообразования (рис. 1, а) без убедительных признаков органо- и гистопринадлежности. Опухоль с минимальным количеством стромы, неравномерно выраженной лимфоцитарной инфильтрацией, местами со значительной примесью эозинофильных лейкоцитов (рис. 1, б). Митотическая активность, оцененная в 10 полях зрения с объективом 40/0,65, – 5 митозов. Большинство ядер содержали мелкодисперсный хроматин с различно выраженными ядрышками. Некрозов нет. На этом фоне была заметна выраженная сосудистая сеть, в том числе мелкие сосуды с переплетенными воспалительными клетками. Пучки веретенообразных клеток фокусно захватывали толстые гладкомышечные пучки, соответствующие собственной мускулатуре (рис. 1, в). Для уточнения гистологического типа и потенциала злокачественности новообразования (послеоперационный веретеноклеточный узел? ВМО? Саркоматоидный вариант уротелиальной карциномы?) было рекомендовано проведение дополнительного иммуногистохимического (ИГХ) исследования на материале тканевых блоков.

По результатам ИГХ-исследования отмечается очагово положительная реакция на MCK (рис. 1, г), SMA (актин гладкой мускулатуры; рис. 1, д) и десмин (рис. 1, е). Реакция с ALK (киназа анапластической лимфомы) – положительная: очаговое неравномерное гранулярное окрашивание (рис. 1, ж). Реакция с S100 положительная в части опухолевых клеток, в макрофагах-гистиоцитах. Клетки опухоли не экспрессируют p63 (рис. 1, з), GATA3 (рис. 1, и) и CD34 (рис. 1, к). Результаты ИГХ-реакций позволили исключить рост уротелиальной карциномы в исследованном материале и с учетом морфологических особенностей более всего соответствовали ВМО.

Окончательный диагноз: ВМО. Учитывая редкую встречаемость в повседневной практике врача-патологоанатома, мы решили использовать этот случай обсуждения диагностических особенностей ВМО, дифференциальной диагностики веретенообразных клеточных поражений, возникающих в МП, а также иммунопрофиля этих опухолей и их молекулярных характеристик.

Рис. 1. Удаленная опухоль: а – участки опухоли веретеноклеточного строения, ×200; б – участки опухоли с выраженной воспалительной инфильтрацией, ×200; в – участки фиброза в удаленной опухоли, ×200; г – положительное цитоплазматическое окрашивание части опухолевых
клеток в реакциях с MCK, ×250; д – положительное цитоплазматическое окрашивание части опухолевых клеток в реакциях с SMA, ×200;
е – положительное цитоплазматическое окрашивание части опухолевых клеток в реакциях с десмином, ×250; ж – неравномерное гранулярное
цитоплазматическое окрашивание опухолевых клеток в реакции с ALK, ×200; з – реакция опухолевых клеток с р63 – отрицательная при положительном окрашивании уротелия (положительный внутренний контроль), ×180; Удаленная опухоль: и – реакция опухолевых клеток с GATA3 – отрицательная при положительном окрашивании уротелия (положительный внутренний контроль), ×200; к – реакция опухолевых клеток с CD34 – отрицательная при положительном окрашивании эндотелия сосудов (положительный внутренний контроль), ×200

Обсуждение

Воспалительная миофибробластическая опухоль, ранее известная как воспалительная псевдоопухоль, или псевдосаркоматозная фибромиксоидная опухоль, является редким веретенообразным клеточным образованием, которое может возникать в МП и других органах [1]. Такие опухоли часто рецидивируют и редко метастазируют. ВМО чаще всего встречаются в брюшной полости и легких, недавно они были описаны и в других местах, таких как голова и шея [4]. Воспалительные миофибробластические опухоли могут встречаться как в детском, так и во взрослом возрасте [5].

Воспалительная миофибробластическая опухоль МП клинически встречается редко и имеет хороший прогноз [6]. Такая опухоль в МП, как правило, проявляется тотальной гематурией, тазовой болью и обструктивными симптомами. В редких случаях у пациентов наблюдаются системные симптомы, такие как лихорадка и потеря веса [2]. ВМО можно диагностировать с помощью урографии, магнитно-резонансной томографии и уретроцистоскопии с последующей ТУР и патоморфологическим исследованием образования [7].

Заболевание в основном лечат хирургически с полным удалением опухоли. Его можно легко неправильно диагностировать как уротелиальную карциному МП, лейомиосаркому или рабдомиосаркому, что может привести к чрезмерному лечению и плохому качеству жизни пациентов [6].

Гистологическая картина не является специфической, что затрудняет дифференциальную диагностику заболеваний [8]. В МП ВМО чаще всего проявляется в виде полиповидного образования или узелка подслизистой оболочки с извилистой поверхностью, с изъязвлениями или без них [3]. Гистологические особенности, включая пролиферацию веретенообразных клеток, выраженный хронический воспалительный компонент, низкую митотическую активность и отсутствие некроза в ткани опухоли, могут помочь исключить другие дифференциальные диагнозы [9].

Гистопатологически можно классифицировать 3 типа ВМО: слизистый/сосудистый, компактный и гипоклеточный фиброзный типы [10]. Слизистый/сосудистый тип отличается фасциитом, отеком или рыхлым расположением округлой формы клеток в слизистой строме с выраженной сосудистой сетью. Воспалительный инфильтрат часто содержит больше нейтрофилов, эозинофилов и меньше плазматических клеток. Второй тип – компактный, характеризуется клеточной пролиферацией веретенообразных клеток с фасцикулярной архитектурой. Многочисленные плазматические клетки и лимфоциты обычно смешиваются с веретенообразными клетками. Гипоклеточный фиброзный тип представлен фиброзным рисунком, напоминающим фиброматоз, с удлиненными веретенообразными клетками в плотной коллагеновой строме, содержащей лимфоциты, плазматические клетки и эозинофилы. Воспалительная миофибробластическая опухоль может содержать признаки всех 3 гистологических типов, или может наблюдаться преобладание картины одного или двух типов. Ни один из этих гистологических типов не показал связи с клиническими исходами [8, 10].

Общим для всех 3 типов является миофибробласт с преимущественно веретенообразной морфологией, пузырьковидными ядрами и тонкодисперсным равномерно распределенным хроматином, по‑разному визуализирующимися ядрышками, бледной эозинофильной цитоплазмой и тонкими длинными цитоплазматическими отростками. Ганглиоподобные клетки обнаруживаются примерно в 50 % случаев ВМО. В этих опухолях наблюдаются участки с различной клеточностью и зональностью (гипоклеточные участки) на поверхности и очаги с более высокой клеточностью в более глубоких частях опухоли. Могут присутствовать митозы и очаговый некроз, однако атипичные митозы отсутствуют. Наиболее важным является то, что инвазия в собственные мышцы регистрируется в 40 % случаев и не указывает на злокачественность. Морфологические признаки, свидетельствующие против диагноза ВМО, включают значительную ядерную атипию с выраженной ядерной гиперхромазией, плеоморфизм ядер и/или атипичные митозы [3].

Воспалительные миофибробластические опухоли экспрессируют SMA (часто с рисунком «трамвайных путей»). Они могут экспрессировать панцитокератин очагово. Анализ на низкомолекулярный цитокератин (CAM 5.2) обычно положительный, в то время как на высокомолекулярный цитокератин, р63 и эпителиальный мембранный антиген (ЕМА) – отрицательный. Десмин и h-кальдесмон могут демонстрировать очаговую экспрессию. Положительное окрашивание с антителом к ALK при ИГХ-анализе варьирует и наблюдается примерно в 50 % случаев. Этот довольно специфичный маркер в большинстве случаев надежно предсказывает перестройку гена ALK. Клональные перестройки, включающие ген ALK, расположенный на хромосоме 2р23, были подтверждены методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) [3]. Воспалительные миофибробластические опухоли и другие веретеноклеточные поражения МП представляют собой одну из наиболее сложных диагностических дилемм при патологии мочеполовой системы из‑за значительного совпадения доброкачественных и злокачественных процессов с точки зрения клинической картины, морфологических данных и иммунопрофиля.

Различие между ВМО и послеоперационным веретеноклеточным узелком может быть сложным из‑за совпадения морфологических и ИГХ-данных [3]. При постановке диагноза важен анамнез пациента. Послеоперационные веретеноклеточные узелки небольшого размера (<1 см) связаны с оперативными вмешательствами в анамнезе и морфологически напоминают фасциит: веретеноклеточные клетки расположены рыхлыми пучками, строма миксоидная, отечная и сосудистая сеть грануляционного типа. ВМО, как правило, имеют более крупные размеры, и пациенты ранее не подвергались хирургическому лечению. Морфологически ВМО содержит случайные пучки веретенообразных клеток с более разнообразной клеточной структурой, включая гипоцеллюлярные фиброзные участки, и более плотным воспалением, включая плазматические клетки, по сравнению с веретеноклеточным узелком. Иммунопрофиль последнего может быть идентичен иммунопрофилю ВМО (низкий уровень цитокератина, SMA, положительный по десмину и отрицательный по HMWCK, и p63) [3].

При постановке диагноза ВМО МП наиболее распространенными дифференциальными диагнозами являются саркоматоидная карцинома и лейомиосаркома [3].

Cаркоматоидная карцинома представляет собой редкое злокачественное новообразование, проявляющее морфологические и/или ИГХ-признаки эпителиальной и мезенхимальной дифференцировки. Эти 2 компонента (эпителиальный и мезенхимальный) могут проявляться вместе. Эпителиальный компонент чаще всего является уротелиальной карциномой. Также могут встречаться плоскоклеточные, мелкоклеточные карциномы и аденокарциномы. Иногда эпителиальный компонент состоит только из карциномы in situ. Мезенхимальный компонент саркоматоидной карциномы обычно имеет морфологию веретенообразных клеток высокой степени злокачественности, состоящих из атипичных опухолевых клеток в плохо сформированных пучках [3]. Мезенхимальный компонент может представлять собой лейомиосаркому, хондросаркому, рабдомиосаркому и (редко) липосаркому. Карциномы МП с саркоматоидными изменениями, как правило, объемные. ИГХ-экспрессия кератина наблюдается очагово как в компоненте саркомы, так и в компоненте карциномы [11]. В целом как ВМО, так и саркоматоидная карцинома могут проявляться в виде полиповидных образований. Гистологически ВМО может имитировать саркоматоидную карциному с большим количеством митозов, инвазией в мышечную ткань и положительной реакцией на цитокератин. Хотя выраженные миксоидные изменения чаще встречаются при ВМО, очаговую миксоидную строму можно также увидеть при саркоматоидной карциноме. Основными гистологическими признаками, отличающими ВМО от саркоматоидной карциномы, являются минимальная цитологическая атипия и отсутствие атипичных митозов [3].

Веретенообразный клеточный компонент саркоматоидной карциномы экспрессирует панцитокератин очагово, хотя в некоторых случаях экспрессия цитокератина может полностью отсутствовать. Низкомолекулярные цитокератины могут экспрессироваться как при ВМО, так и при саркоматоидной карциноме (табл. 1). Положительный анализ на высокомолекулярный цитокератин (CK5/CK6) и р63 говорит в пользу саркоматоидной карциномы, а не ВМО. Реакция на десмин при саркоматоидной карциноме обычно отрицательная. Это свидетельствует о том, что диффузная экспрессия десмина и SMA способствует постановке диагноза ВМО, а не саркоматоидной карциномы, хотя очаговая экспрессия SMA часто наблюдается при саркоматоидной карциноме. Экспрессия ALK-1 с помощью ИГХ-анализа или FISH подтверждает ВМО. Однако отсутствие экспрессии ALK-1 не исключает диагноза ВМО [3].

Таблица 1. Дифференциальная диагностика воспалительной миофибробластической опухоли при иммуногистохимическом исследовании

Гистологические особенности ВМО могут имитировать лейомиосаркому, наиболее распространенную саркому, возникающую в МП у взрослых. Большинство лейомиосарком МП имеют гистологическую картину с характерной ядерной гиперхромазией, атипичными митозами и некрозом различной степени выраженности. Кроме того, лейомиосаркомы обычно имеют сигарообразные ядра с компактной фасцикулярной архитектурой, которая отличается от округлых и овальных ядер при ВМО более свободным расположением веретенообразных клеток. При лейомиосаркомах обычно наблюдаются инвазия мышц детрузора и экспрессия маркеров гладких мышц. При лейомиосаркомах могут наблюдаться миксоидные изменения, которые могут имитировать ВМО. Отсутствие значительного ядерного плеоморфизма, цитологической атипии и аномальных митозов наиболее четко отличает ВМО от его злокачественных аналогов. Выраженная сосудистая сеть, типичная для ВМО, не наблюдается в лейомиосаркомах [3].

Маркеры гладкой мускулатуры – SMA и десмин – диффузно экспрессируются как в ВМО, так и в лейомиосаркомах, хотя наличие SMA в виде «трамвайных путей» может свидетельствовать в пользу диагноза ВМО [3]. Примерно 10 % лейомиосарком экспрессируют низкомолекулярный цитокератин (CAM 5.2). Экспрессия антител к ALK-1 подтверждает диагноз ВМО, но небольшая подгруппа (5 %) лейомиосарком может демонстрировать экспрессию ALK-1 (обычно очаговую). Интересно, что перестройки ALK, выявляемые с помощью метода FISH, и усеченные/химерные транскрипты ALK, определяемые с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, – типичная картина для ВМО – не были подтверждены в лейомиосаркомах. Вместо этого с помощью FISH и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией была обнаружена амплификация гена ALK, что указывает на другой механизм, с помощью которого ALK может способствовать онкогенезу [3].

Заключение

Воспалительная миофибробластическая опухоль является редкой веретеноклеточной опухолью со сложной исторической номенклатурой (воспалительная псевдоопухоль, псевдосаркоматозная миофибробластическая опухоль, воспалительная псевдосаркоматозная фибромиксоидная опухоль), которая отражает неясную этиологию. ВМО была зарегистрирована во многих локализациях и редко возникает в МП в виде полиповидного образования. Имеет низкий злокачественный потенциал и хороший прогноз. Гистологические признаки, такие как наличие рыхлых пучков веретенообразных миофибробластов с бледным ядерным хроматином, ганглиоподобных клеток, бледной эозинофильной цитоплазмы с длинными отростками и отсутствие атипичных митозов, помогают отличить ВМО от ее злокачественных аналогов. ИГХпрофиль ВМО включает положительное окрашивание SMA и низкомолекулярным цитокератином и переменную положительную реакцию на десмин. Экспрессия ALK-1 варьирует у пациентов с ВМО МП, при этом в большинстве случаев подтверждается перестройка гена ALK. Воспалительную миофибробластическую опухоль в МП следует диагностировать методом исключения, что может затруднять дифференциальную диагностику. Это связано с тем, что ее гистологические и ИГХ-признаки часто схожи со злокачественными новообразованиями, такими как саркоматоидная карцинома и лейомиосаркома.

Основным фактором, отличающим ВМО от его злокачественных аналогов, является минимальная ядерная атипия при отсутствии ядерной гиперхромазии и аномальных митозов. Экспрессия белка ALK-1 и/или перестройки гена ALK говорит в пользу ВМО. Высокомолекулярные цитокератины и экспрессия р63 способствуют постановке диагноза саркоматоидной карциномы [3].