Изменения в клинических рекомендациях по лечению меланомы кожи и слизистых оболочек 2023 и 2025 гг.

Введение

Клинические рекомендации представляют собой документ, регламентирующий правила оказания медицинской помощи и определяющий стратегию лечения пациента в конкретной клинической ситуации, учитывая условия работы и реальные возможности практического здравоохранения на момент реализации этих рекомендаций. Поскольку терапия заболеваний постоянно модифицируется, а способы лечения совершенствуются, клинические рекомендации регулярно обновляются.

Обновление клинических рекомендаций представляет собой результат работы не только врачей, но и специалистов в области экономики и организации здравоохранения. В первую очередь в трудоемком процессе создания и модерации клинических рекомендаций участвуют представители федеральных центров и университетских клиник.

Таким образом, клинические рекомендации служат основным руководством для врачей в клинической практике, в связи с чем их обновление требует обсуждения в кругу специалистов по лечению данного заболевания. В представленной статье мы приводим информацию относительно изменений в клинических рекомендациях по лечению меланомы кожи и слизистых оболочек 2023 г., аргументировав модификации стратегий терапии данного заболевания, а также обсуждаем обновления 2025 г. Мы продемонстрировали, что насыщение клинических рекомендаций новыми эффективными способами терапии позволяет индивидуализировать тактику лечения больных.

Лечение локальных (I–II) стадий меланомы

В версии клинических рекомендаций 2025 г. по лечению меланомы I–II стадий произошли некоторые изменения.

Так, наблюдательная тактика признана предпочтительным вариантом ведения пациентов с IIB–C стадиями меланомы в послеоперационном периоде вне зависимости от мутационного статуса гена BRAF. В отдельных случаях может рассматриваться применение интерферона α2b.

В версии документа 2020 г. предусматривалась возможность назначения пембролизумаба в дозировке 200 мг каждые 3 нед (18 введений) или 400 мг каждые 6 нед (9 введений) в течение 1 года. Эти рекомендации основывались на результатах исследования KEYNOTE-716, где зафиксировано увеличение безрецидивной выживаемости (БРВ): 85 % против 76 % в группе плацебо [1]. Схожий эффект ранее отмечен и для ниволумаба в аналогичной популяции (исследование CheckMate-76K), без признаков улучшения общей выживаемости (ОВ) [2].

Следует подчеркнуть, что данные об ОВ из этих исследований на сегодняшний день не опубликованы, и ни в одном из них не продемонстрировано достоверное снижение смертности. При этом ни пембролизумаб, ни ниволумаб не обладают предиктором ответа в этой популяции: не выявлено ни одного надежного биомаркера, позволяющего обосновать выбор терапии для конкретного пациента. Как следствие, терапия назначается «всему» классу пациентов, несмотря на то что абсолютный риск прогрессирования у них в целом невысок, а снижение его в относительных величинах приводит к формально значимым эффектам, не отражающим реальной клинической пользы.

Кроме того, профиль токсичности иммунотерапии в адъювантном режиме остается неблагоприятным: иммуноопосредованные осложнения, включая эндокринопатии, дерматиты и гастроэнтероколиты, могут быть тяжелыми и необратимыми. В условиях отсутствия доказанного влияния на ОВ такие риски трудно этически и клинически оправдать.

В то же время наиболее значимый клинический выигрыш от терапии моноклональными антителами (МКА), блокирующими взаимодействие между рецептором и лигандами PD1 (МКА-блокаторы PD1) наблюдается при ее применении в неоадъювантном режиме при III стадии заболевания. В этом случае достигаются высокие показатели патологического ответа, значимо улучшается не только БРВ, но и ОВ, и имеется возможность ранней оценки эффективности терапии до выполнения лимфодиссекции.

Именно в связи с совокупностью этих факторов – отсутствием влияния на ОВ, неблагоприятным профилем токсичности, отсутствием надежных биомаркеров и смещением акцента на более эффективные неоадъювантные стратегии – рабочая группа приняла консолидированное решение исключить адъювантную терапию МКА-блокаторами PD-1 (включая пембролизумаб и ниволумаб) у пациентов с IIB–C стадиями меланомы из клинических рекомендаций.

Неоадъювантная и адъювантная терапия меланомы кожи III стадии и эквивалента III стадии

При определении показаний к адъювантной терапии в рекомендации 2023 г. введен термин «эквивалент клинической стадии», соответствующий актуальной в настоящий момент распространенности болезни. Это понятие подразумевает «оценку распространенности болезни в соответствии с международной классификацией UICC/AJCC TNM безотносительно анамнеза течения болезни».

Помимо II, при эквиваленте стадии заболевания IIIА у пациентов с мутацией в гене BRAF также возможна тактика наблюдения, если отсутствует возможность использовать оптимальные режимы (пембролизумаб либо комбинацию дабрафениба с траметинибом), так как магнитуда пользы от назначения таких режимов для данной популяции пациентов невысока.

Отдельные изменения коснулись неоадъювантной иммунотерапии при меланоме IIIВ–D стадий. В связи с низкой доступностью ипилимумаба на территории РФ ранее в данном случае предпочтение отдавалось иммунотерапии пембролизумабом по 200 мг внутривенно 1 раз в 21 день длительностью до 2 мес (всего 3 введения до операции с последующей терапией после хирургического лечения). Такое лечение, в отличие от только адъювантного, показало большую эффективность, однако в проспективном рандомизированном клиническом исследовании C. Blank и соавт. отмечали его высокую токсичность, что требовало дальнейшего изучения и поиска путей улучшения переносимости [3]. В многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании II фазы OpACIN-neo предложен наиболее оптимальный режим неоадъювантной терапии для данной группы пациентов: 2 цикла ипилимумаба в дозировке 1 мг/кг и ниволумаба 3 мг/кг [4]. В новых клинических рекомендациях в качестве приоритетной представлена опция неоадъювантного лечения в режиме комбинации ипилимумаба 80 мг с ниволумабом 240 мг, по 2 введения каждый 21 день, а при невозможности использования данной схемы – назначение пембролизумаба 200 мг 1 раз в 21 день, 3 введения до операции.

Кроме того, при III стадии меланомы рекомендуется сокращение объемов хирургического вмешательства в виде удаления только индексных лимфатических узлов, но этот вопрос остается спорным. В исследовании NADINA, первом исследовании III фазы по оценке эффективности неоадъювантной терапии ингибиторами контрольных точек, неоадъювантное назначение комбинации ипилимумаба 80 мг и ниволумаба 240 мг 1 раз в 21 день, 2 введения, позволило увеличить БРВ до 83,7 % (99 % доверительный интервал (ДИ) 73,8– 94,8) в сравнении с назначением ниволумаба в адъювантном режиме – 57,2 % (99 % ДИ 45,1–72,6), отношение рисков (ОР) 0,32; р <0,0001 [5]. Данные результаты нашли отражение в клинических рекомендациях 2025 г., в которых в качестве приоритетного варианта неоадъювантной терапии представлена комбинация ипилимумаба с ниволумабом. Около половины пролеченных пациентов будут иметь полный патоморфологический ответ на неоадъювантную терапию без необходимости дальнейшего адъювантного лечения.

Также неоадъювантная терапия у пациентов с наличием BRAF-мутации позволяет индивидуализировать дальнейшее адъювантное лечение в зависимости от патоморфологического ответа. При прогрессировании на фоне неоадъювантной иммунотерапии BRAF-мутированным пациентам с пораженными регионарными лимфатическими узлами рекомендовано переключение на адъювантный режим комбинированной таргетной терапии, что улучшает показатели выживаемости пациентов с III стадией заболевания [6].

Лечение пациентов с метастатической и нерезектабельной (IIIC–D) меланомой

В качестве 1-й линии терапии метастатической и нерезектабельной меланомы, как и ранее, рекомендуется применение комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4, или комбинации ингибиторов протеинкиназ BRAF и MEK, или монотерапии МКА-блокаторами PD1 (табл. 1).

Таблица 1. Варианты лечения метастатической и нерезектабельной меланомы кожи

Подробнее рассмотрим изменения. В новой версии клинических рекомендаций появились препараты, относящиеся к ингибиторам протеинкиназ BRAF и МЕК: комбинированный прием энкорафениба в дозировке 450 мг/сут и биниметиниба 45 мг 2 раза в сутки либо монотерапия энкорафенибом 300 мг/сут. Преимущества применения энкорафениба и биниметиниба у больных метастатической меланомой с BRAF-мутацией продемонстрированы в рандомизированном клиническом исследовании R. Dummer и соавт. (577 пациентов). Применение данной комбинации позволило повысить 5-летние БРВ и ОВ с 10 и 21 % (при монотерапии вемурафенибом) до 23 и 35 % соответственно [7, 8]. Кроме того, пациенты, получавшие такое лечение, согласно работе H. Gogas и соавт., отмечали улучшение качества жизни по данным опросника HRQoL [9].

При прогрессировании или непереносимости терапии ингибиторами протеинкиназ рекомендуется назначение МКА-блокаторов. Опубликованные C. Lebbé и соавт. данные по результатам исследования CheckMate 511 показали относительно более низкую частоту осложнений при использовании комбинации ниволумаба 3 мг/кг и ипилимумаба 1 мг/кг в сравнении со стандартной терапией ниволумабом 1 мг/кг и ипилимумабом 3 мг/кг, что позволило включить эту комбинацию в новую версию клинических рекомендаций [10].

Также появилась опция назначения комбинированной терапии ипилимумабом 1 мг/кг и пембролизумабом 200 мг 1 раз в 21 день. Основанием для включения данной схемы лечения в клинические рекомендации являются результаты проспективного исследования D. Olson и соавт., демонстрирующие увеличение медианы ОВ при применении данной терапии до 24,7 мес [11].

Альтернативой международным, в настоящее время недоступным в РФ схемам двойной иммунотерапии (например, ниволумаб + ипилимумаб), может стать комбинация нуролимаба и пролголимаба (препарат BCD-217), одобренная в нашей стране в качестве терапии 1-й линии нерезектабельной или метастатической кожной меланомы. Комбинация изучалась в 2 последовательных международных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях – OBERTON (фаза II) и OCTAVA (фаза III). В OCTAVA (NCT05732805) 271 ранее не леченного пациента с меланомой стадий IIIC–IV рандомизировали в 2 группы – применения комбинации нуролимаба (МКА-блокатор CTLA-4, 1 мг/кг) и пролголимаба (МКА-блокатор PD1, 3 мг/кг) (группа исследования) и применения пролголимаба в монорежиме (контрольная). По данным промежуточного анализа (медиана наблюдения 15,8 мес) медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в исследуемой группе по критериям iRECIST составила 15,4 мес против 10,8 мес в контрольной (ОР 0,68). По критериям RECIST 1.1 различие было еще более наглядным – 9,9 мес против 2,8 мес соответственно. Частота объективного ответа также оказалась выше, а контроль заболевания – эффективнее при комбинированной терапии [12, 13].

Несмотря на достигнутый выигрыш в ВБП, влияние на ОВ остается недоказанным: медиана ОВ не достигнута, 12-месячная выживаемость – 84 % в обеих группах. При этом комбинированная терапия сопровождается ожидаемым ростом токсичности: тяжелые иммуноопосредованные нежелательные явления (≥III степени) отмечены у 13,3 % пациентов против 5,9 % в группе монотерапии пролголимабом, что требует осторожного отбора пациентов для назначения комбинации. Кроме того, исследование не включало прямого сравнения результатов с международными стандартами, что ограничивает их интерпретацию в глобальном контексте. Тем не менее в условиях сниженного доступа к зарубежным препаратам фиксированная комбинация нуролимаба и пролголимаба в российской клинической практике может рассматриваться как реалистичная и потенциально полезная альтернатива.

Отдельного внимания заслуживает неожиданно высокая зарегистрированная стоимость этой комбинации в перечне жизненно важных и необходимых лекарственных средств. При стандартном курсе терапии она может превышать совокупную стоимость комбинированной иммунотерапии схемой «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг», а также менее токсичной схемы «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг». При отсутствии преимуществ в ОВ, наличии сопоставимой токсичности и высокой стоимости включение данной комбинации в клинические рекомендации рабочей группой оценивается крайне взвешенно.

Еще одна новая опция лечения больных с мутацией BRAF – комбинированное назначение иммунной и таргетной терапии МКА-блокаторами PD-L1 (атезолизумаб) и ингибиторами протеинкиназ (вемурафениб и кобиметиниб) [14]. Данная комбинация применяется у пациентов с эквивалентом стадии IVM1d и у больных с метастазами в головном мозге при наличии неврологических симптомов. При этом тройная терапия является предпочтительной, что подтверждается результатами многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы IMspire150, по данным которого ВБП у пациентов с неоперабельными стадиями составила 15,1 мес при назначении тройной терапии в сравнении с 10,6 мес – комбинации вемурафениба и кобиметиниба (ОР 0,78, 95 % ДИ 0,63–0,97; p = 0,025). Данная схема имеет вводный период, в который осуществляется прием вемурафениба и кобиметиниба, а затем, начиная с 29-го дня цикла, к терапии добавляется атезолизумаб [15].

Другой вариант терапии при наличии мутации BRAF – назначение комбинации МКА-блокатора PD1 пембролизумаба (200 мг на 21 день), ингибитора протеинкиназы дабрафениба (150 мг 2 раза в день) и траметиниба (2 мг/сут). В 1-й публикации исследования KEYNOTE-022 комбинация 3 препаратов показала достоверно лучшую БРВ в сравнении с комбинацией 2 (ОР 0,66; р = 0,043), однако это повышение оказалось меньше, чем запланировано в статистической гипотезе. При более длительной медиане наблюдения (36,6 мес) при назначении триплета показатели БРВ были выше (16,9 мес), чем при комбинации таргетных препаратов дабрафениба и траметиниба (10,7 мес), статистически значимые различия сохранялись (ОР 0,53, 95 % ДИ 0,34–0,83) [16].

Для пациентов с метастатической меланомой при неэффективности терапии МКА-блокаторами и ингибиторами протеинкиназ у BRAF-мутированных больных и неэффективности иммунотерапии у пациентов без мутации BRAF в качестве следующей линии терапии рекомендуется назначение схемы «ленватиниб 20 мг/сут + пембролизумаб 200 мг на 21 день». Данная комбинация доказала свою эффективность во 2-й и 3-й линии терапии у больных меланомой с III– IV стадиями заболевания в исследовании II фазы LEAP-004 [17].

Ранее считалось, что терапия МКА-блокаторами PD1 может быть назначена в постоянном режиме до наступления прогрессирования или непереносимости препарата, но в исследовании KEYNOTE-006 длительность иммунотерапии не превышала 24 мес, что может служить временным ориентиром при назначении препаратов данной группы. Кроме того, в этой работе продемонстрировано преимущество пембролизумаба над ипилимумабом по показателям выживаемости и частоте осложнений [18]. Несмотря на данные результаты, требуются дальнейшие сравнительные исследования эффективности и безопасности этих лекарств.

Тактика ведения больных метастатической меланомой после хирургического удаления всех проявлений заболевания подразумевает проведение адъювантной комбинированной терапии МКА-блокаторами CTLA4 и PD1. Это обосновано опубликованными D. Schadendorf и соавт. данными, согласно которым комбинация ниволумаба с ипилимумабом позволила значительно повысить ВБП в сравнении с плацебо (ОР 0,23, 95 % ДИ 0,13–0,41). В то же время эта комбинация могла ассоциироваться с большей частотой развития побочных явлений III–IV степени в сравнении с монотерапией ниволумабом (71 и 27 % соответственно), в связи с чем лечение прекратили 62 и 13 % пациентов, получивших комбинацию ниволумаба с ипилимумабом иниволумаб, соответственно. Режим монотерапии ниволумабом после окончания комбинированного лечения ниволумабом с ипилимумабом представляет собой введение препарата 1 раз в 28 дней [19].

Подробнее рассмотрим схемы лечения больных меланомой, отсутствующие на данный момент в российских клинических рекомендациях, но демонстрирующие безопасность и эффективность в зарубежных исследованиях.

Одной из опций лечения больных метастатической меланомой является применение препарата талимоген лагерпарепвек (T-VEC), который показал свою эффективность и хорошую переносимость в рандомизированном открытом исследовании III фазы R. Andtbacka и соавт. Применение T-VEC позволило повысить частоту стойких ответов с 2,1 % при использовании гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора до 16,3 % (отношение шансов 8,9; р <0,001), а медиану ОВ – с 18,9 до 23,3 % (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,62–1,00; р = 0,051) [20]. T-VEC не зарегистрирован на территории РФ, в связи с чем его применение не рассматривается в качестве варианта лечения меланомы в действующих клинических рекомендациях.

Еще одним способом лечения меланомы IV стадии, не используемым в нашей стране, является электрохимиотерапия, которая приводит к эффективному локальному контролю опухоли, улучшению качества жизни и показателей выживаемости. По данным многоцентрового исследования InspECT, частота объективного ответа при применении данного метода составила 74 %, а ОВ в течение 1 года – 67 % (95 % ДИ 57–77) [21].

По данным рандомизированного двойного слепого исследования II–III фазы RELATIVITY-047, применение релатлимаба в комбинации с ниволумабом при метастатической меланоме позволяет повысить медиану ВБП при монотерапии ниволумабом с 20,3 до 29,6 мес (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,65–0,96) [22].

Оценку эффективности применения тройной комбинации препаратов ниволумаб + релатлимаб + ипилимумаб проводили в нерандомизированном исследовании RELATIVITY-048, промежуточные результаты которого представлены на ежегодном собрании ASCO (American Society of Clinical Oncology, Американское общество клинической онкологии) 2024 г. При использовании триплета частота объективного ответа составила 59 %, при этом наблюдалось сглаживание кривых Каплана–Майера ОВ и БРВ после преодоления порога 36 мес. У данного исследования есть ряд недостатков, не позволяющих абсолютно доверять полученным результатам: относительно небольшие исследуемая группа (n = 46) и медиана продолжительности терапии (5 мес), а 50 % больных прекратили лечение в связи с вызванными токсичностью триплета побочными эффектами, кроме того, результаты перекрестного сравнения эффективности триплета с дуплетами (ниволумаб + ипилимумаб и ниволумаб + релатлимаб) лишь косвенно говорят о его сравнительной эффективности. Необходимы дальнейшие исследования тройной комбинации препаратов [23].

В связи с недоступностью релатлимаба в нашей стране данные режимы терапии, как дуплеты, так и триплеты, не представлены в действующих клинических рекомендациях.

По данным многоцентрового исследования III фазы M. Rohaan и соавт., в ходе которого применение клеточной терапии TIL (tumor infiltrating lymphocytes,.опухольинфильтрирующие лейкоциты) сравнивали с лечением ипилимумабом, медиана ВБП составила 7,2 мес в группе клеточной терапии и 3,1 мес в группе ипилимумаба (ОР 0,50, 95 % ДИ 0,35–0,72; р <0,001); частота объективного ответа составила 49 и 21 % соответственно. Кроме того, назначение TIL-терапии позволило повысить медиану ОВ с 18,9 мес при применении ипилимумаба до 25,8 мес [24]. Поскольку сравнение со стандартом лечения (ипилимумаб + ниволумаб) не проводилось, сложно судить об обоснованности внедрения такой опции. Также в многоцентровом открытом исследовании II фазы IOV–COM-202 представлено сравнение применения у больных метастатической или неоперабельной меланомой клеточной терапии (лифилецел) в комбинации с пембролизумабом и пембролизумаба в монорежиме. Добавление клеточной терапии позволило повысить частоту объективного ответа до 86 % [25]. Поскольку препараты для клеточной TIL-терапии не производятся на территории РФ, этот способ не отражен в клинических рекомендациях.

В рандомизированном клиническом исследовании II фазы EBIN (n = 271) оценивали эффективность добавления индукционной терапии энкорафенибом и биниметинибом длительностью 12 нед перед комбинацией иммунопрепаратов ипилимумаб + ниволумаб у больных прогрессирующей меланомой с мутацией BRAF V600E/K. В работе не выявлено достоверных различий ВБП между исследуемой и контрольной (без индукционной терапии) группами пациентов, но больные с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы и пациенты с метастатическими очагами в печени могут являться кандидатами для применения последовательного назначения комбинаций ингибиторов BRAF и MEK и иммунопрепаратов [26]. Данная опция пока находится на обсуждении и не включена в российские рекомендации по лечению меланомы.

Отдельно стоит упомянуть вопрос недоступности некоторых препаратов для пациентов в рутинной практике в нашей стране, наиболее часто – ипилимумаба. На сегодня он не решен. В системе лекарственного обеспечения требуются фармакоэкономический анализ с последующим внедрением изменений в нормативное регулирование с целью повышения доступности необходимых передовых препаратов.

Лечение больных меланомой с метастазами в головном мозге

Особого внимания заслуживают изменения в клинических рекомендациях относительно тактики ведения больных меланомой с метастазами в головном мозге, которые развиваются у 28 % пациентов с данным заболеванием, что выше, чем при немелкоклеточном раке легкого (26,8 %) и HER2-позитивном раке молочной железы (11,5 %) [27]. При многофакторном анализе возможных причин метастазирования меланомы кожи в центральную нервную систему, изученных M. Hasanov и соавт., достаточную достоверность показала только экспрессия гена 31-GEP класса 2B (ОР 9,4; p <0,001) [28]. В связи с агрессивностью течения заболевания пациентам с меланомой IIIC стадии и выше при наличии метастазов в головном мозге, больным с неврологической симптоматикой вне зависимости от стадии заболевания, а также пациентам с метастазами меланомы в головном мозге после окончания лечения для оценки его эффективности рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с внутривенным контрастированием каждые 2–3 мес, а в случае наличия противопоказаний к данному методу исследования – компьютерной томографии с контрастированием [29].

При выборе тактики ведения пациентов с метастазами в головном мозге обязательны оценка наличия резервов противоопухолевой лекарственной терапии, наличия множественных метастазов (≥5), а также определение прогноза ОВ по шкале GPA (graded prognostic assessment, градуированная прогностическая оценка) [30, 31]. Это связано в первую очередь с тем, что при наличии неблагоприятного прогноза рекомендуется лишь симптоматическое лечение [31, 32]. Один из способов определения прогноза, предложенный T. Amaral и соавт. на ASCO 2024 г., является использование модели профилирования экспрессии генов, включающей оценку экспрессии 8 генов (SERPINE2, GDF15, ITGB3, CXCL8, LOXL4, TGFBR1, PLAT, MLANA). При этом выделяли пациентов группы высокого и низкого риска с показателями 5-летней БРВ 0 и 90,5 % соответственно (ОР 23,85; p <0,001) [31]. Данной методики нет как в российских, так и в зарубежных клинических рекомендациях в связи с отсутствием доказанной эффективности. Стоит отметить, что стероидная терапия дексаметазоном (с ограничением дозировки до 4 мг/сут при одновременном проведении иммунотерапии или замене данного противоотечного препарата на бевацизумаб) проводится только при проявлении массэффекта и наличии у пациента клинических симптомов. Бевацизумаб рекомендован к применению при наличии симптоматического перифокального отека вокруг метастатических очагов или радионекроза, резистентных к проводимой стероидной терапии, или наличии противопоказаний к назначению стероидов. В данном случае бевацизумаб предлагается назначать внутривенно капельно в дозировке 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед. Данные рекомендации подтверждаются результатами метаанализа M. Khan и соавт. (n = 89, 12 исследований), по данным которого применение бевацизумаба у больных меланомой с поражением головного мозга, осложнившейся лучевым некрозом, вызвало рентгенологический ответ на терапию у 93 % пациентов. Кроме того, бевацизумаб купировал неврологическую симптоматику у 40 % пациентов и вызвал значительное снижение проявления симптомов у 48 % [32].

Одним из вариантов лечения пациентов с метастазами меланомы в головном мозге при наличии мутации BRAF и неврологических симптомов является комбинация 3 препаратов: атезолизумаба, вемурафениба и кобиметиниба [15]. Подробнее данная схема терапии описана в предыдущем разделе, поскольку применяется не только при метастазах в головном мозге, но и у пациентов с эквивалентом IVM1d стадии.

В новых клинических рекомендациях радиотерапевтическое лечение меланомы с метастазами в головном мозге в виде стереотаксической радиотерапии (СТР) (в режимах радиохирургии/гипофракционирования) или облучения всего головного мозга (ОВГМ) может рассматриваться как самостоятельное либо в комбинациях с хирургическим вмешательством или лекарственной терапией. В случае комбинированной терапии СТР рекомендуется назначать в срок через 4–6 нед после нейрохирургической операции, либо же радиотерапевтическое лечение может проводиться в предоперационный период [28, 30]. Также радиотерапия применяется в качестве метода лечения прогрессирования с появлением метастазов в головном мозге [26, 28]. В случае же метастатического очага размером ≥2 см либо очага, вызывающего дислокацию срединных структур головного мозга, внутричерепную гипертензию, нарушение путей ликворооттока, а также при невозможности других способов терапии, рекомендуется выполнение открытой операции с целью удаления метастатических очагов, что подтверждается результатами систематического обзора M. Vogelbaum и соавт., включающего 32 рандомизированных исследования [27]. Стоит уточнить, что хирургическое удаление метастазов в головном мозге возможно только при такой локализации очагов, при которой операция не будет сопровождаться риском развития неврологического дефицита, а также рекомендована комбинация хирургического вмешательства с СТР.

Если прогноз ОВ пациента составляет >6 мес по шкале GPA и в его головном мозге присутствуют 1–4 метастаза с максимальным диаметром 2,0 см, также предлагается проведение СТР в режиме радиохирургии (1 фракция), что отражено в совместных клинических рекомендациях EANO (European Association of Neuro-Oncology, Европейская ассоциация нейроонкологии) и ESMO (European Society for Medical Oncology, Европейское общество медицинской онкологии) [29]. При наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству и метастатических очагов в головном мозге >2 см в диаметре без масс-эффекта рекомендуется проведение СТР в режиме гипофракционирования (3–7 фракций). Эффект подтверждается результатами исследования D. Liew и соавт.: 2-летняя выживаемость после СТР составила 10 %, а устойчивый локальный контроль над опухолью достигнут у 73 % пациентов [33].

В случае наличия 5 и более метастатических очагов в головном мозге и благоприятном прогнозе выживаемости в качестве самостоятельного варианта лечения рекомендуется либо СТР в режиме радиохирургии или гипофракционирования, либо ОВГМ (при невозможности проведения СТР и нейрохирургии вследствие прогрессирующего течения заболевания и множественного обширного поражения вещества головного мозга). Суммарные дозы ОВГМ составляют 20, 30 и 37,5 Гр (5, 10 и 15 фракций соответственно). Однако в случае комбинации СТР с ОВГМ следует редуцировать дозы СТР на 20–25 % от исходной с целью уменьшения риска формирования постлучевых изменений [28]. При крупных метастазах или метастатических очагах любого размера с перифокальным отеком, помимо рекомендуемой лекарственной противоопухолевой терапии, назначают предварительное хирургическое лечение или проведение СТР, а в случае невозможности локального лечения – комбинированную таргетную терапию BRAF- и MEK-ингибиторами. Данная стратегия находит подтверждение в совместных рекомендациях ASCO, SNO (Society for Neuro-Oncology, Общество нейроонкологии) и ASTRO (American Society for Radiation Oncology, Американское общество радиационной онкологии) [27].

Лечение метастатической и нерезектабельной меланомы кожи (IIIC–D нерезектабельная – IV стадии) у лиц моложе 18 лет

Несмотря на недостаточное количество исследований по лечению меланомы у детей, ряд лекарственных препаратов изучался в небольших нерандомизированных исследованиях, что послужило основой для их включения в новые клинические рекомендации.

В исследовании II фазы KEYNOTE-051, включающем 155 пациентов с различными злокачественными новообразованиями (с меланомой – 8 (5 %)) или PD-L1+-солидными опухолями и лимфомой, при применении МКА-блокатора PD1 пембролизумаба (2мг/кг) не зарегистрировано ни одного объективного ответа среди пациентов с меланомой [34]. Это может быть связано с тем, что 4 пациента были в возрасте ≤3 лет. Меланома в этой возрастной группе отличается от меланомы подростков, которая по своим биологическим характеристикам близка к меланоме кожи взрослых.

В исследованиях B. Geoerger и соавт. [35] и M. Merchant и соавт. [36] рассмотрено применение МКА-блокатора CTLA4 ипилимумаба (3 мг/кг) у детей в возрасте старше 2 лет с метастатической или неоперабельной формами меланомы. При наблюдении более 1 года ипилимумаб демонстрировал результаты, схожие с результатами терапии у взрослых. Также возможно применение ниволумаба (3 мг/кг) длительностью 14 дней у пациентов в возрасте менее 6 мес [37].

Использование ингибиторов BRAF также недостаточно изучено у детей. В исследовании I фазы BRIM-P, включающем 6 пациентов старше 12 лет с метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF, в ходе которого сравнивали применение вемурафениба 2 раза в день внутрь в дозировках 720 и 960 мг, эффективная и переносимая дозы не определены из-за малой выборки пациентов, объективного ответа не зарегистрировано [38–40].

Еще одна опция терапии детей начиная с 5 мес включает проведение химиотерапии дакарбазином (250 мг/м2 ) длительностью 21 день, тем не менее данная схема может быть использована у детей только после проведения консилиума в федеральном центре и по решению врачебной комиссии [41].

Лечение меланомы слизистых оболочек

Основным методом лечения локальных стадий заболевания при меланоме слизистых оболочек в новой версии клинических рекомендаций, как и в предыдущей, является хирургическое вмешательство. При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа, полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3–4a рекомендовано хирургическое лечение с последующей лучевой терапией на область первичной опухоли. По новым рекомендациям суммарная очаговая доза равна 46–55 Гр на зоны низкого и 54–63 Гр на зоны среднего риска, по данным предыдущих клинических рекомендаций суммарная очаговая доза на области низкого и среднего риска составляла 50–63 Гр [42–46].

Заключение

В статье рассмотрены основные изменения в клинических рекомендациях по лечению меланомы кожи и слизистых оболочек. Наиболее значимые изменения коснулись раздела лекарственного лечения в связи с появлением новых препаратов и их комбинаций, кроме того, расширились показания для проведения радиотерапии пациентам с меланомой. Вместе с тем требуется дальнейшее изучение новых направлений лечения в рамках клинических исследований.