Методы сохранения фертильности у онкологических больных в детском возрасте

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения за 2021 год, ежегодно у 400 тысяч детей и подростков в возрасте до 19 лет диагностируют онкологические заболевания. В настоящее время существуют эффективные протоколы лечения, позволяющие сохранить жизнь более чем 80 % пациентов, столкнувшихся с онкологическим диагнозом в детстве [1]. С ростом числа людей, перенесших онкологические заболевания в молодом возрасте, вопрос о сохранении репродуктивной функции приобретает все большее значение. У меньшинства молодых пациентов, которым предстоит противоопухолевое лечение, применяются методы сохранения фертильности: лишь у 45 % мальчиков и 23 % девочек репродуктивная функция после проведенного лечения не пострадала [2].

Как противоопухолевая терапия, так и основное заболевание пациента могут привести к репродуктивной дисфункции и в дальнейшем к бесплодию. Противоопухолевое лечение может иметь как немедленные, так и отсроченные неблагоприятные последствия для репродуктивного здоровья [3]. По данным научных исследований, у взрослых пациентов, перенесших краниальную лучевую терапию и химиотерапию в связи с лечением лейкоза в детском возрасте, выявлены значительные нарушения фертильности и снижение частоты наступления беременности [4, 5]. Сохранение репродуктивной функции у детей и подростков при терапии злокачественных новообразований является одним из ключевых аспектов проводимого лечения, способствующим сохранению как физического, так и психологического здоровья во взрослой жизни.

Влияние основного заболевания и противоопухолевой терапии на репродуктивную функцию

Как предлагаемая противоопухолевая терапия, так и тип злокачественного новообразования, а также общее состояние пациента способны привести к нарушению функции гонад и бесплодию. Опухоли могут оказывать влияние на весь организм, в частности на половую систему; так, например, при неходжкинских лимфомах часто наблюдается поражение яичников [5].

Основными методами лечения в детском возрасте являются химиолучевая терапия и хирургическое вмешательство. Риск гонадотоксичности прямо коррелирует с увеличением кумулятивной дозы химиотерапевтических препаратов и лучевой нагрузки [6]. В контексте лучевой терапии ключевое значение имеют зона облучения, доза облучения и репродуктивный статус пациента. При облучении абдоминальной и/или тазовой области у девочек препубертатного возраста дозой свыше 15 Гр >80 % пациенток подвергаются стерилизации. У девушек, достигших половой зрелости, критическая доза облучения составляет >80 Гр. Общее облучение тела вне зависимости от степени лучевой нагрузки сопряжено с высоким риском развития бесплодия [7].

По данным Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG), облучение области головы также может привести к дисфункции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, растормаживанию гипоталамуса и стимуляции секреции кортикотропина, что, в свою очередь, способствует развитию преждевременного полового созревания [8]. По результатам метаанализа W. Gao и соавт., у более 10 тысяч пациенток, прошедших курс лечения с применением облучения, была выявлена достоверная связь между применением радиотерапии и мертворождением, низкой массой тела плода, низким уровнем антимюллерова гормона, развитием острой недостаточности яичников и бесплодия [9].

В отличие от лучевой терапии, химиотерапевтическое лечение всегда обладает системным действием и оказывает токсическое влияние на все органы, в том числе и на гонады. К химиотерапевтическим агентам, повышающим риск развития дисфункции яичников, относятся алкилирующие агенты, неклассические алкиляторы (дакарбазин, темозоломид) и соединения на основе тяжелых металлов [8]. Три наиболее часто используемых препарата – циклофосфамид, цисплатин и доксорубицин – провоцируют развитие преждевременной недостаточности яичников, вызывая гибель и/или ускоренную активацию примордиальных фолликулов и атрезию растущих.

Данные препараты также стимулируют воспаление, что приводит к повреждению кровеносных сосудов и стромального компонента [10]. Эти результаты подчеркивают важность своевременного выполнения криоконсервации тканей яичника. Вследствие временной или перманентной недостаточности яичников у девушек постпубертатного возраста репродуктивная функция нарушается, а у девочек, не достигших полового созревания, оно откладывается или не наступает вовсе [11].

Таким образом, применение противоопухолевой терапии у детей и подростков может иметь необратимые последствия для их репродуктивного здоровья в будущем. В связи с этим перед началом лечения необходима тщательная оценка его потенциальной гонадотоксичности для дальнейшего принятия решения о подборе оптимального метода сохранения фертильности.

Факторы, влияющие на выбор метода сохранения фертильности

Ключевым аспектом для выбора подходящей стратегии поддержания репродуктивной функции является определение полового статуса пациента. В связи с физиологическими и анатомическими изменениями, происходящими во время полового созревания, методы сохранения фертильности у пациентов пре- и постпубертатного возраста различны. Пациентки препубертатного возраста не имеют зрелых гамет, у них отсутствует овуляция, в связи с чем криоконсервация яйцеклеток становится невозможной.

Стимуляция овуляции противопоказана девочкам, не достигшим половой зрелости, поскольку избыточное количество гонадотропных гормонов индуцирует преждевременное половое созревание, приводящее к эндокринной дизрегуляции детского организма, недостаточности яичников, раннему закрытию эпифизарных зон роста костей и повышению риска развития гормонозависимых опухолей, в том числе рака молочной железы [12]. Подробный сбор анамнеза и оценка развития половых признаков по шкале Таннера позволят определить стадию полового созревания пациента, после чего специалистом могут быть предложены методы сохранения фертильности в зависимости от репродуктивного статуса [13].

Методы сохранения фертильности у пациентов препубертатного возраста

Единственным возможным способом сохранения половых клеток у девочек, не достигших полового созревания, является криоконсервация овариальной ткани. Также данный метод может применяться у пациенток постпубертатного возраста, которым рекомендуется срочное начало противоопухолевой терапии.

Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) 2020 года, только витрификация ооцитов и криоконсервация эмбрионов считаются признанными вариантами сохранения фертильности у взрослых, в то время как криоконсервация ткани яичников все еще относится к инновационным методам [14]. Напротив, в клинических рекомендациях Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) 2019 года и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2022 года криоконсервация ткани яичника является приемлемым способом сохранения фертильности [15, 16]. Равным образом, по данным Японского общества клинической онкологии (JSCO) 2017 года, криоконсервация ткани яичника у детей должна быть предложена в качестве метода сохранения фертильности, но в рамках клинических испытаний в центрах с опытом его проведения [17].

Метод криоконсервации овариальной ткани заключается в проведении биопсии яичника лапароскопическим путем и замораживании фрагментов коры. Удаление всего яичника является предпочтительным хирургическим методом у молодых пациенток, у которых маленький размер органа не позволяет провести многократную биопсию. В отличие от криоконсервации ооцитов или эмбрионов, преимущество заморозки ткани яичника заключается в восстановлении не только фертильности, но и эндокринных функций [18, 19].

Стоит учесть, что забор ткани яичников проводится не трансвагинально, что исключает определенные психические, физические и религиозные аспекты данной процедуры у подростков, не вступавших в половую связь. Забор ткани – инвазивная процедура, в связи с чем данное вмешательство рекомендуется предлагать лишь после тщательной оценки соотношения пользы и рисков пациентам с высокой вероятностью развития бесплодия (>80 %) [20]. Впоследствии полученная ткань яичника размораживается и трансплантируется хозяину.

Аутологичная трансплантация может быть осуществлена путем пересадки ткани яичника на оставшийся яичник или субперитонеально в полость таза, а также подкожно или внутримышечно в область предплечья или брюшной стенки [21]. В настоящее время более чем 700 женщинам была проведена аутологичная трансплантация яичника. По результатам метаанализа H. Khattak и соавт. c оценкой данных 539 женщин, подвергшихся пересадке замороженного трансплантата, частота наступления беременности, живорождения и выкидышей составила 37, 28 и 37 % соответственно [18]. После ретрансплантации криоконсервированной ткани сообщалось о восстановлении активности яичников в более чем 95 % случаев [22]. В отношении применения криоконсервации ткани яичника и аутологичной трансплантации у детей в научной литературе было зарегистрировано лишь 2 случая рождения живых детей после реимплантации тканей, взятых до менархе [23, 24].

Таким образом, вопреки признанию метода криоконсервации овариальной ткани авторитетными врачебными сообществами в педиатрической практике он все еще считается экспериментальным. Также при трансплантации ткани яичника высок риск контаминации биоптата опухолевыми клетками [25]. Особое внимание стоит уделить обязательному выполнению гистологического и иммуногистохимического исследования образцов тканей на предмет наличия опухолевых клеток [26]. Согласно клиническим рекомендациям ESHRE 2020 г., отсрочка криоконсервации ткани яичников после нескольких циклов химиотерапии может способствовать уменьшению количества злокачественных клеток, однако в данном случае не исключается токсическое повреждение овариальной ткани химиотерапевтическими препаратами [27].

Для снижения риска рецидива опухолей после трансплантации возможно применение технологии созревания ооцитов in vitro (in vitro maturation, IVM), при которой примордиальные фолликулы изолируют из ткани яичника и выращивают in vitro до получения зрелых яйцеклеток [14]. В дальнейшем зрелые яйцеклетки подвергают процедуре экстракорпорального оплодотворения. Также изолированные фолликулы могут быть помещены внутрь альгинатного или фибринового каркаса (модель искусственного яичника), который трансплантируется хозяину [8]. Тем не менее низкая эффективность созревания ооцитов и признаки наличия морфологических аномалий в созревших клетках до сих пор остаются основными нерешенными проблемами данного метода [28]. Технология IVM является экспериментальной и в настоящее время не относится к признанным методам сохранения фертильности ни у взрослых, ни у детей.

Другой потенциальной возможностью сохранения фертильности у девочек является получение ооцитов из стволовых клеток, однако применение данного метода в клинической практике все еще остается под вопросом [29]. Явным ограничением всех экспериментальных исследований с использованием тканей яичников детей является низкая доступность таких образцов для исследования. Проведение качественного статистического анализа для развития экспериментальных методов и внедрения их в клиническую практику требует тесного международного сотрудничества и создания когорты достаточного размера.

Методы сохранения фертильности у пациентов постпубертатного возраста

В связи с окончанием процесса созревания половых клеток многие методы сохранения фертильности, применяющиеся у взрослых, могут использоваться и у подростков, завершивших половое созревание.

Стандартным методом сохранения фертильности у девушек после полового созревания является криоконсервация ооцитов. Данная методика требует предварительной стимуляции яичников с помощью многократных инъекций антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона [30]. Контролируемая стимуляция является наиболее эффективной стратегией получения зрелых яйцеклеток.

Благодаря достижениям репродуктивной медицины в настоящее время возможно осуществить стимуляцию яичников и извлечение яйцеклеток в течение 2 недель, что позволяет не откладывать начало противоопухолевой терапии надолго [31]. Так, гормональную стимуляцию следует начинать на 2-й или 3-й день менструального цикла и продолжать в течение 12 дней. По истечении этого времени проводят трансвагинальное извлечение ооцитов, как правило под седацией или анестезией [6].

Стимуляция овуляции не является лучшим выбором для гормонозависимых видов рака, таких как чувствительные к эстрогену заболевания молочной железы и гинекологические злокачественные новообразования, поскольку избыточное количество половых гормонов увеличивает риск рецидива. В руководстве по клинической практике Американского общества клинической онкологии (ASCO) говорится, что протоколы стимуляции на основе ингибиторов ароматазы в настоящее время хорошо себя зарекомендовали и не увеличивают риск рецидива заболевания в результате стимуляции яичников и последующей беременности [32].

Наиболее часто используемыми методами криоконсервации яйцеклеток являются витрификация и медленное замораживание. До внедрения методики витрификации традиционно использовались контролируемые методы медленного замораживания, успешность которых продемонстрировали многочисленные исследования [33]. В настоящее время существуют работы, доказывающие, что эффективность витрификации выше по сравнению с технологией медленного замораживания. При витрификации выше частота оплодотворения, имплантации, клинической беременности и живорождения [34].

По рекомендациям ASRM и Общества вспомогательных репродуктивных технологий, выживаемость яйцеклеток после витрификации и оттаивания составляет около 90–97 %, уровень оплодотворения– 71–79 %, скорость имплантации– 17–41 %, а вероятность клинической беременности на размороженную яйцеклетку – 4,5–12 % [35]. Однако, по результатам других научных работ, разницы между витрификацией и медленным замораживанием в показателях выживаемости не было выявлено [36].

Еще одним вариантом сохранения фертильности у пациентов в постпубертатном периоде является подавление функции яичников с помощью терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) [37]. Механизмы влияния аГнРГ на снижение овариальной токсичности при химиотерапии все еще изучаются. Одним из них может являться подавление созревания фолликулов. Химиотерапевтические препараты поражают ткани с быстрым клеточным делением, к которым относится и ткань яичников [38]. Чувствительность созревающих фолликулов к цитотоксическим агентам также подтверждает тот факт, что гонадотокcичность химиотерапии у девочек препубертатного возраста ниже, чем у взрослых [39].

Введение аГнРГ вызывает начальное высвобождение гонадотропина, что вызывает десенсибилизацию рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона. Десенсибилизация, в свою очередь, приводит к гипогонадотропному состоянию, которое удерживает фолликулы в состоянии покоя, делая их менее уязвимыми для химиоиндуцированного повреждения [40]. Также активация рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона на поверхности клеток яичников ингибирует апоптоз и снижает кровоток, в связи с чем концентрация химиотерапевтических препаратов, достигающая яичника, снижается [41, 42]. Таким образом, аГнРГ подавляют функцию яичников, оказывают прямое антиапоптотическое действие и снижают кровоток, что защищает фолликулы от цитотоксического повреждения.

Однако при применении аГнРГ существуют опасения относительно повышения риска кровотечений в связи с увеличением концентрации половых стероидов, что может являться существенным ограничением у детей с панцитопенией [37]. ASCO и ASRM рекомендуют использование аГнРГ при раке молочной железы, а также в случае, когда доказанные методы сохранения фертильности, такие как криоконсервация ооцитов, эмбрионов или тканей яичников, невозможны [32, 43].

Универсальные методы сохранения фертильности

C целью сохранения функциональной ткани яичника при проведении противоопухолевой терапии возможно применение хирургического вмешательства. Так, для нивелирования токсического эффекта лучевой терапии возможно применение лапароскопической репозиции яичников (оофоропексии) у пациентов как препубертатного, так и постпубертатного возраста [17]. Рекомендуется выполнять двустороннюю транспозицию, при которой яичники должны располагаться выше и латеральнее поля лучевой терапии [44]. Перемещение проходит либо к локальным структурам, таким как ямка яичника, контралатеральный яичник и боковая стенка таза, либо к отдаленным областям, таким как подкожные области предплечья и забрюшинное пространство под брюшной стенкой [6].

По окончании лечения яичники возвращаются в исходное положение, что позволяет восстановить репродуктивную функцию [37]. По клиническим рекомендациям ACOG и ASCO, транспозицию яичников следует выполнять пациенткам, которым планируется проведение лучевой терапии на область малого таза [8, 32]. Также оофоропексия может защитить от радиационно-индуцированной недостаточности яичников девочек, получающих облучение позвоночника для лечения опухолей центральной нервной системы [45].

В то же время специалисты должны объяснять пациентам, что процедура не имеет стопроцентной эффективности, поскольку яичники не всегда могут быть полностью защищены из-за рассеяния излучения. Стоит учитывать, что кровоснабжение яичника осуществляется из 2 источников: яичниковой артерии и ветви маточной артерии. При анатомических особенностях васкуляризации яичников и хорошо развитых маточно-яичниковых анастомозах оофоропексия может привести к нарушению кровоснабжения и, как следствие, к яичниковой недостаточности [46].

Таким образом, к основным методам сохранения фертильности у девочек и девушек до 18 лет относятся криоконсервация овариальной ткани или ооцитов, созревание ооцитов in vitro, аутотрансплантация, цитопротекторная фармакотерапия аГнРГ и оофоропексия. Описанные методы суммированы в таблице.

Внедрение методов сохранения фертильности в клиническую практику

Согласно опросам, среди девушек, переживших рак, только 48 % пациенток предоставляли информацию о влиянии лечения на фертильность, а методы сохранения фертильности предлагали лишь 14 % [47]. Основным фактором, препятствующим применению методов в клинической практике, является отсутствие структурированной и скоординированной программы сохранения фертильности [48]. Примеры таких программ в настоящее время уже существуют в мировой практике [49].

Одними из подходов к внедрению методов сохранения фертильности являются введение в обязательную практику выполнения оценки потенциальных рисков лечения и инициирование дискуссий о сохранении фертильности, включая варианты, преимущества, риски и затраты для пациентов [50]. Обсуждение потенциальных рисков проводимого лечения должно начинаться во время постановки диагноза [32]. Особое внимание должно уделяться раннему направлению пациенток к специалистам по репродуктивной медицине. Учитывая трудность принятия решения для пациентов, столкнувшихся с опасным для жизни заболеванием, и их родителей, пациенткам должно быть предоставлено соответствующее время для принятия решения, и раннее направление к соответствующим специалистам является ключевым фактором, обеспечивающим эту возможность [51].

Этическая сторона вопроса

В Российской Федерации, согласно Федеральному закону «Об основах охраны здоровья граждан», подростки имеют право на добровольное информированное согласие на медицинское вмешательство с 15 лет. До этого возраста решения, касающиеся их здоровья, принимают их родители или официальные представители. Когда ребенок получает информацию о риске снижения фертильности, мнение родителя оказывает существенное влияние на его решение. Кроме того, если информация была предоставлена только родителю, существует вероятность утаивания данных о здоровье ребенка от него самого.

Результаты одного из опросов показали, что несовершеннолетние, еще не столкнувшиеся с беременностью, родами или браком, желают иметь детей в будущем. Однако, чем меньше был возраст, тем больше опрошенных не имели никакого мнения по поводу сохранения фертильности [52]. Исследования доказывают, что подростки хотят, чтобы их взгляды учитывались, но немногие взрослые считают необходимым выполнять их желания. Важно отметить, что, учитывая возрастную группу и деликатный характер темы, во время консультации пациентам должна предлагаться возможность свободно говорить без присутствия родителей [50].

Кроме того, учреждения могут разрабатывать образовательные материалы для заинтересованных пациентов и общественности, чтобы облегчить предоставление информации [14]. Предоставление соответствующей медицинской информации должно быть задокументировано в медицинской карте пациента, и пациенты, которые решат обратиться для применения методов сохранения фертильности, должны предоставить письменное информированное согласие [14]. Кроме того, следует учитывать технические и этические проблемы при предложении пациентам передовых и экспериментальных вариантов сохранения фертильности, которые могут применяться только в условиях клинических испытаний.

Заключение

В настоящее время в проблеме сохранения фертильности у онкологических больных в детском возрасте остается множество нерешенных вопросов. Возможными методами сохранения половой функции для детей препубертатного периода являются криоконсервирование овариальной ткани или ооцитов и дальнейшая аутотрансплантация, в том числе ооцитов, созревших в искусственных условиях c применением технологии IVM и/или модели искусственных гонад.

Методы считаются экспериментальными и могут проводиться только в условиях клинических испытаний. После достижения полового созревания возможно применение криоконсервации ооцитов, перед забором которых проводится процедура стимуляции яичников с помощью аГнРГ. Вопрос применения препаратов аГнРГ одновременно с химиотерапией носит дискуссионный характер. Как для препубертатного, так и для постпубертатного периода при облучении области таза имеет смысл проведение оофоропексии.

Выбор метода сохранения репродуктивной функции зависит от множества факторов: общего состояния ребенка, типа злокачественного заболевания, возраста и полового статуса пациента, возможности медицинского учреждения, а также юридических и финансовых аспектов. Ключевым фактором усовершенствования способов сохранения фертильности и внедрения их в клиническую практику является необходимость проведения дальнейших клинических исследований с участием детей и подростков. Кроме того, необходимо урегулирование юридических и законодательных вопросов для успешного введения способов сохранения репродуктивного потенциала в педиатрическую практику.