Вверх
Оставить отзыв
Только для врачей

В Госдуме проконтролируют организацию и оказание онкопомощи в регионах. Результаты опросов врачей и пациентов будут визуализированы на интерактивной карте

/

В Госдуме запустили проект общественного контроля работы онкослужбы «Онкомонитор»

/

Вышел в свет первый выпуск экспертно-аналитического вестника «ЭХО онкологии»

/

В реанимацию могут не пустить братьев пациента, опекунов и детей до 14 лет. Больницы не обязаны выполнять эти требования, поясняет эксперт

/

Как устроена диагностика в системе ОМС, как развивается онкодиагностика, как упростить взаимодействие частной и государственной медицины?

/

Минздрав ставит целевые показатели по улучшению здоровья россиян. А когда не достигает их — манипулирует статистикой

/

«К заключениям из частных клиник относятся крайне скептически» Что нужно знать об отсрочке от мобилизации по болезни?

/

Сколько стоит честь врача? Недорого. О перспективах защиты медработниками чести и достоинства в суде

/

На раке решили не экономить. ФФОМС попробует отказаться от оплаты высокотехнологичного лечения онкологии по тарифам, утвержденным Минздравом РФ

/

«Осуждение врачей за убийство войдет в историю». Дело работников калининградского роддома плачевно скажется на всей отрасли здравоохранения

/

Применение препаратов off-label у детей «формально заморожено» до вступления в силу клинических рекомендаций и стандартов медпомощи

/

А полечилось как всегда. Закон о назначении детям «взрослых» препаратов дал неожиданный побочный эффект

/

Как в России лечат рак молочной железы? Минздрав России опубликовал новые стандарты медицинской помощи при раке молочной железы у взрослых

/

ФСБ расследует «финансирование» российских медработников иностранными фармкомпаниями

/
Онкодиагностика
8 августа 2023
2641

Микросателлитная нестабильность: методы исследования, преимущества и недостатки

Автор: Журнал «Онкопатология»
Микросателлитная нестабильность: методы исследования, преимущества и недостатки
В обзоре, опубликованном в журнале «Онкопатология», описаны различные методы, разработанные на сегодняшний день для обнаружения микросателлилтной нестабильности (microsatellite instability; MSI) при раке, история их развития и улучшения с годами, а также преимущества и недостатки.
Недавно было показано, что MSI присутствует в большинстве типов рака с различной частотой, при этом наиболее часто встречаясь при колоректальном раке. MSI положительно коррелирует с исходом выживания и предсказывает ответ на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек. Именно поэтому так важно правильно выбрать методику определения MSI.

Введение

Микросателлиты – это короткие тандемные, или простые повторяющиеся, последовательности ДНК, состоящие из 1–6 пар оснований. Из всех последовательностей чаще всего наблюдаются повторы GT/CA, которые могут повторяться до 1000 раз [1, 2]. С помощью компьютерных вычислений во всем человеческом геноме было выявлено суммарно более 19 млн микросателлитов. Располагаются они преимущественно в некодирующих областях, интронах, и только около 1% – в кодирующей области генома. В общей сложности частота мутаций в микросателлитных локусах на 1 поколение составляет примерно 10−4, что на несколько порядков выше частоты возникновения мутаций во всем человеческом геноме в целом [1, 3, 4].

Система репарации неспаренных оснований

При возникновении мутаций в цепи ДНК запускается механизм репарации, т. е. процесс исправления допущенной ошибки. За это отвечает система репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system, MMR). MMR-система включает в себя 7 генов: MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 и PMS2. Система ответственна за распознавание и удаление неправильно спаренных оснований (не подходящих друг другу согласно принципу комплементарности), образованных в результате ошибок в процессе репликации ДНК (в процессе синтеза дочерней цепи) [5]. Таким образом она предотвращает постоянное воспроизведение мутаций в делящихся клетках. Система MMR является высококонсервативным биологическим процессом, который играет первостепенную роль в сохранении стабильности генома [6].

Во время синтеза дочерней цепи ДНК-полимераза может встраивать некомплементарные нуклеотиды, в результате возникает несоответствие нуклеотидов друг другу на соседних цепях ДНК, из-за чего происходит так называемое проскальзывание ДНК-полимеразы. Сразу после этого происходит запуск процесса репарации. Сначала происходит распознавание белками неправильно спаренных оснований, затем – формирование белкового комплекса, который удаляет измененный участок ДНК и восстанавливает правильную нуклеотидную последовательность ДНК [7]. Если возникают нарушения в системе MMR, полноценный рабочий белковый комплекс не формируется. В результате неполноценный белковый комплекс не исправляет и не удаляет имеющуюся ошибку, и происходит так называемый сдвиг рамки считывания. Как известно, рамка считывания – это последовательность нуклеотидов, определяющая положение первого кодона, с которого начинается считывание белка. Если в результате дисфункции белков системы MMR возникает сдвиг рамки считывания, изменяется вся программа синтеза полипептидной цепи, что влечет за собой раннее появление стоп-кодона, кодирующего прекращение синтеза полипептидной цепи, что, в свою очередь, приводит к инактивации гена, а значит, и к образованию нефункциональных белков [8, 9]. Как следствие, возникает состояние генетической гипермутабельности, или микросателлитная нестабильность (microsatellite instability, MSI). Таким образом, MSI является результатом неспособности белков MMR исправить ошибку репликации ДНК. Возникает дефицит системы репарации неспаренных оснований (dMMR, mismatch repair system deficinity). Количество появляющихся при этом нарушений увеличивается гораздо с большей скоростью, чем в нормальном состоянии, при этом нарушения варьируют по длине фрагмента, а не по последовательности.

Выделяют 2 основных механизма возникновения MSI: генетический и эпигенетический, поскольку MSI может быть вызвана как мутациями, так и эпигенетическим выключением генов механизма MMR [10]. К генетическому механизму относится возникновение мутаций со сдвигом рамки считывания, к эпигенетическому – гиперметилирование промотора одного из белков MMR (hMLH1), т. е. присоединение метильной группы к цитозину в вышеуказанном гене, или метилирование CpG-островков в промоторных областях.

Гиперметилирование промотора является важным механизмом подавления транскрипции генов при раке. Известно, что при спорадическом колоректальном раке наиболее частой причиной dMMR является биаллельная инактивация MLH1 посредством гиперметилирования промотора гена MLH1. Метилирующий фенотип CpG-островков (CIMP) характеризуется распространенным метилированием CpG-островков в промоторных областях, вызывая транскрипционный сайленсинг опухолевых супрессоров и генов репарации ДНК [10, 11, 12].

Мутации, возникающие в результате MSI, могут влиять на онкогенез

Микросателлитные мутации, возникающие в кодирующих областях, интронах или нетранслируемых областях генов, могут оказывать положительное или отрицательное влияние на экспрессию генов или функцию белков, вызывая изменения транскрипции или сплайсинга генов. Например, могут быть инактивированы гены – супрессоры опухолей либо может произойти активация или сверхэкспрессия онкогенов. Наглядным примером служит механизм возникновения колоректального рака. В результате мутаций в системе MMR или гиперметилирования промотора гена MLH1 возникает нарушение механизма MMR, что приводит к MSI. Возникает все больше и больше мутаций, в том числе и в микросателлитах, которые расположены в областях кодирования генов, например в гене BRAF. А мутация гена BRAF V600E играет значительную роль в возникновении спорадических форм рака толстой кишки [10].

История открытия MSI

Микросателлитная нестабильность была открыта в 1970–1980 годах. Первым заболеванием человека, связанным с MSI, была пигментная ксеродерма. В 1993 году MSI была впервые описана при колоректальном раке [13, 14, 15].

Явление MSI достаточно часто наблюдается в различных новообразованиях человека, а значит, может служить одной из характеристик опухоли. Однако сообщаемая частота опухолей с MSI при каждой злокачественной нозологии в литературе значительно различалась. Чтобы разобраться с этой путаницей, в 1998 году Национальный институт рака США (National Cancer Institute, NCI) провел семинар, посвященный MSI. В результате была рекомендована единая панель маркеров, так называемая панель Bethesda, состоящая из 5 маркеров: 2 мононуклеотидных маркеров – BAT25 и BAT26, а также 3 динуклеотидных повторов – D2S123, D5S346 и D17S250. Позднее панель Bethesda была объявлена «золотым стандартом» в определении MSI.

MSI-положительный фенотип было рекомендовано разделить на 2 категории: высокий уровень MSI (MSI-H; когда обнаружены нарушения по 2 и более маркерам) и низкий уровень (MSI-L; когда обнаружены нарушения по 1 маркеру) [16].

В 2002 году панель Bethesda была пересмотрена и снова рекомендована в новых руководствах по лечению синдрома Линча, и на сегодняшний день ее используют в некоторых лабораториях. Тем не менее в отношении этой панели возникли некоторые нарекания, которые связаны с наличием в панели динуклеотидных маркеров. Эти маркеры, во-первых, имеют более низкую способность обнаруживать опухоли MSI-H из-за своей более низкой чувствительности по сравнению с мононуклеотидами. Во-вторых, при работе с ними необходимо использовать нормальную ткань для сравнения, поскольку у каждого человека динуклеотиды полиморфны, что приводит к ошибочной классификации опухолей MSS/MSI-L как опухолей MSI-H. В то время как мононуклеотидные маркеры являются наиболее подходящими для обнаружения MSI, поскольку они более чувствительны и почти мономорфны, поэтому не требуют в каждом случае образцов нормальной ткани, сравнение происходит с усредненным контролем [17].

Впоследствии мононуклеотидная панель была запатентована и коммерчески доступна как тест Promega©. Другие тестовые наборы, которые появились на рынке, также в своей основе имеют мононуклеотидные повторы (см. таблицу).

В клинических испытаниях для оценки MSI до сих пор используют как моно-, так и динуклеотидную панели. Например, панель с динуклеотидами применяется в исследованиях фазы II NCT03435107 и NCT03150706, тогда как панель с 5 мононуклеотидами использовалась в опубликованных исследованиях KEYNOTE-016 и KEYNOTE-059.

Важной поправкой к первой панели, внесенной в 2002 году, является то, что, если образец классифицируется как MSI-L только по динуклеотидным маркерам, для окончательной характеристики опухоли рекомендуется дополнительная панель микросателлитных маркеров: BAT40, D10S197, D18S58, D18S69, Mycl1 [17].

Точность анализа MSI на основе ПЦР

В настоящее время, после 30-летнего опыта использования в качестве маркера опухоли, MSI стала одним из лучших параметров для идентификации пациентов, чувствительных к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (immune checkpoint inhibitors, ICIs) [18, 19]. Однако при этом возникает несколько вопросов: какой метод для выявления наиболее чувствительных пациентов лучше и следует ли включать в лечебный протокол опухоли, которые проявляют нестабильность не по мононуклеотидным повторам.

Чтобы ответить на эти вопросы, необходимо рассмотреть механизм dMMR и его связь с проскальзыванием ДНК-полимеразы в различных микросателлитах. В целом существует 2 основных пути распознавания неспаренных оснований:

  1. MSH2 образует димеры с MSH6 (MutSα), если необходимо устранить несоответствия отдельных нуклеотидов или петель с 1–2 нуклеотидами (в моно- и динуклеотидных повторах);
  2. в случае, когда неспаренные основания содержат 2 или более нуклеотида (в ди-, три- и тетрануклеотидах), MSH2 связывается с MSH3. Последний включает в себя три- и тетрануклеотидные повторы, ответственные за высокий уровень микросателлитных нарушений в отдельных тетрануклеотидных повторах (elevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats, EMAST) [20, 21]. Вслед за этим первичным распознаванием димеры MLH1 и PMS2 связываются друг с другом, образуя комплекс восстановления несоответствия оснований, который активирует другие ферменты, такие как экзонуклеаза, полимераза β и лигаза.

Таким образом, нестабильность возникает в различных типах микросателлитов в зависимости от того, какой ген MMR-системы нарушен. Например, если дефектен только MSH6, повреждаются в основном мононуклеотидные повторы, что проявляется лишь в виде незначительных сдвигов, регистрируемых во время полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Это привело к разработке улучшенных мононуклеотидных тестов [22], превосходящих по своей чувствительности панель Bethesda [23, 24]. С другой стороны, в случае дефекта MSH3 нестабильность обнаруживается только в ди-, три- и тетрануклеотидных повторах, но не в мононуклеотидных, и только с помощью ПЦР, которая включает в себя праймеры к данным микросателлитам. Если свою функцию теряют MSH2, MLH1 или PMS2, проскальзывание ДНК-полимеразы может возникнуть во всех типах микросателлитов.

С учетом этих основных фактов оказывается, что анализ на основе мононуклеотидных повторов способен пропустить особые типы MSI. Это было показано E. Stelloo и соавт. при раке эндометрия, где 20 случаев карциномы с потерей экспрессии MLH1/PMS2 или MSH6 были классифицированы как MSS тест-системой Promega [25]. Во всех этих опухолях дальнейший анализ выявил молекулярные признаки MSI, такие как динуклеотидная нестабильность, промоторное метилирование MLH1 и патогенетические варианты MSH6, влияющие на функцию белка.

К сожалению, почти во всех опубликованных до сих пор работах по MSI, в которых использовалась панель Bethesda, она содержала только 1-ю, так называемую референсную, панель праймеров. Однако уже на первом заседании NCI было достигнуто соглашение, что основной задачей 1-й «референсной» панели является отличие MSI-L/MSS опухолей от MSI-H [26]. Но в случае MSI-L, при которой в основном затронуты динуклеотиды, следует использовать дополнительные маркеры, т. e. 2-ю панель праймеров, которая также включает Mycl1, высокочувствительный повтор, идентифицирующий тетрануклеотидную нестабильность, EMAST [20, 27]. Таким образом, многие исследования, в которых использовалась только 1-я панель праймеров, привели к ложным выводам о том, что панель Bethesda не детектирует явление EMAST [20] и определяет MSI как нестабильность только по моно- и динуклеотидам [28]. Поскольку скрининг синдрома Линча был основным направлением в течение последних десятилетий, мононуклеотидные анализы широко использовались при опухолях, ассоциированных с данным синдромом [29, 30]. Однако на сегодняшний день на фоне того, что MSI является высокопрогностическим маркером применения ICIs, использование селективных анализов, исключающих из тестирования большинство повторов MSI, стало сомнительным. M. Baretti и D.T. Le было показано, что примерно в 15% MSI-H опухолей мононуклеотиды не затрагиваются и, следовательно, не обнаруживаются с помощью анализов на основе мононуклеотидов (см. таблицу). При этом независимо от того, какая панель была использована, показатель отсутствия MSI с помощью ПЦР-анализа составляет примерно 10% случаев [23].

Методы определения MSI

Существует несколько методов молекулярно-генетической диагностики MSI, но все их объединяют 2 неизменных этапа: амплификация микросателлитных маркеров с помощью ПЦР и анализ длины фрагмента.

Изменение размера микросателлита определяется в результате сравнения его с размером этого же микросателлита в неизмененной ткани. В качестве неизмененной ткани может выступать любая нормальная ткань, полученная от этого же пациента: нормальная слизистая оболочка, интактный лимфатический узел (без метастаза) или же венозная кровь. Но сейчас потребность в нормальной ткани постепенно уходит в прошлое. Сравнение опухолевого образца происходит с усредненным универсальным контролем, а нормальная ДНК требуется в исключительных случаях.

Первоначально анализ длины фрагмента проводился с помощью электрофореза в полиакриламидном геле. Однако данный метод был довольно трудоемким, длительным и обладал низкой точностью [31].

Со временем ему на смену пришел новый метод, который на сегодняшний день считается «золотым стандартом» в обнаружении MSI. Этот подход сочетает в себе ПЦР с флуоресцентными праймерами и капиллярный электрофорез с использованием секвенатора [32]. Эта методика также была усовершенствована путем постановки мультиплексной ПЦР – когда в одной пробирке смешивают различные праймеры, меченные разными красками. Это дает возможность в одной пробирке проанализировать все 5 исследуемых маркеров за 1 прогон прибора [29].

Еще применяли метод денатурирующей высокоэффективной жидкостной хроматографии (DHPLC), который базируется на разделении цепей ДНК на основе размера и последовательности, а также позволяет получить более чистую картину, чем при капиллярном электрофорезе. Однако при этом существует лимит в обнаружении мутантных аллелей [33, 34].

HRM-метод основан на медленной денатурации ПЦР-продуктов и различии кривых денатурации между опухолевой и нормальной тканями. С помощью этого метода можно обнаружить MSI, но не идентифицировать ее тип [35].

И наконец, применяется секвенирование следующего поколения (NGS), позволяющее определить нестабильность не только в 5 микросателлитах, но и в нескольких тысячах локусов, в зависимости от библиотеки исследуемых генов [36]. Недостатками данного метода являются высокая стоимость и, как следствие, возможность воспроизведения только в крупных медицинских центрах. Кроме того, поскольку технология все еще находится в разработке, она пока не упоминается в клиническом руководстве для врачей (NCCN) [37].

Еще один метод скрининга, сопоставимый по своим параметрам с молекулярно-генетическим тестом на MSI, – иммуногистохимия (ИГХ), с помощью которой исследуются не сами гены MMR-системы, а белки, которые они экспрессируют. В зависимости от уровня экспрессии белков в образце определяется высокий, низкий уровень MSI или же ее отсутствие. Если в образце обнаружена утрата экспрессии генов системы MMR, говорят о MMR-дефиците опухоли.

При сравнении ИГХ и ПЦР следует отметить, что оба эти метода обладают примерно одинаковой специфичностью и чувствительностью при выявлении MSI-H опухолей. Обоим присуща частота ложноотрицательных результатов 5–10% [38]. При этом ИГХ отличают низкая стоимость, простота и легкая воспроизводимость методики, анализ можно провести достаточно быстро, и, самое главное, ИГХ позволяет определить причинно-значимый ген. Однако существенными недостатками методики являются фоновое окрашивание нормальной ткани, которое обусловливает трудности при подсчете, и, самое главное, зависимость результата от специализации и профессионального уровня патологоанатома.

Нельзя приравнивать результат, полученный с помощью ИГХ, к результату, полученному с помощью ПЦР. В итоге, конечно, мы оцениваем MSI образца, но с помощью ИГХ мы оцениваем наличие или отсутствие экспрессии белка системы MMR, в то время как с помощью ПЦР – дисфункцию этой системы, ее неспособность найти и исправить ошибку в последовательности ДНК. Иногда могут возникать расхождения между этими 2 методами, когда экспрессия белков, хотя они уже функционируют некорректно, еще выявляется с помощью ИГХ, поэтому опухоль относят к стабильным, а ПЦР уже обнаруживает MSI, так как оценивает дисфукцию генов MMR, и опухоль является нестабильной. И наоборот, есть работы, показывающие, что ПЦР с использованием мононуклеотидных маркеров может не идентифицировать особые типы MSI [25].

Поскольку с помощью 2 этих методов мы оцениваем разные биологические процессы, для получения наиболее достоверного результата целесообразно использовать оба эти метода в сочетании. В рутинной диагностике сочетанное использование обоих методов имеет смысл только в том случае, когда есть расхождения между полученным результатом теста и клинической картиной.

Заключение

Различные методы, разработанные для выявления MSI при раке, требуют учета 2 основных параметров, которые влияют на эффективность метода. Во-первых, следует с осторожностью выбирать микросателлитные маркеры, чтобы убедиться, что они высокочувствительны и специфичны для обнаружения MSI. Во-вторых, используемый аналитический метод должен быть достаточно чувствительным, чтобы обеспечить четкую идентификацию MSI и генотип мутантного аллеля. Выбранный метод должен иметь низкий предел обнаружения, что делает возможным его применение в образцах с низкой частотой мутантных аллелей.

Учитывая то, что MSI положительным образом коррелирует с выживаемостью онкологического пациента, а также то, что MSI является основным прогностическим биомаркером эффективности иммунотерапии ICIs при солидных опухолях, несомненно, рекомендовано использовать поэтапный подход в анализе MSI. В зависимости от опухоли и клинического контекста для полной оценки процесса лучше всего использовать комбинацию нескольких методик: ИГХ, ПЦР, NGS.
telegram protivrakaru

Системы тестирования MSI на основе ДНК. Маркерная панель, классификаторы MSI и методы обнаружения

Системы тестирования MSI на основе ДНК. Маркерная панель, классификаторы MSI и методы обнаружения

Колонка редакции
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Выявил – лечи. А нечем
Выявил – лечи. А нечем
Данные Счетной палаты о заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО), основанные на информации ФФОМС, не первый год не стыкуются с медицинской статистикой. Двукратное расхождение вызывает резонный вопрос – почему?

Государственная медицинская статистика основана на данных статформы № 7, подсчеты  ФФОМС — на первичных медицинских документах и реестрах счетов. Первые собираются вручную на «бересте» и не проверяются, вторые — в информационных системах и подлежат экспертизе. Многие специалисты подтверждают большую достоверность именной второй категории.

Проблема в том, что статистика онкологической заболеваемости не просто цифры. Это конкретные пациенты и, соответственно, конкретные деньги на их диагностику и лечение. Чем выше заболеваемость, тем больше должен быть объем обеспечения социальных гарантий.

Но в реальности существует диссонанс — пациенты есть, а денег нет. Субвенции из бюджета ФФОМС рассчитываются без поправки на коэффициент заболеваемости. Главный критерий — количество застрахованных лиц. Но на практике финансирования по числу застрахованных недостаточно для оказания медпомощи фактически заболевшим. Федеральный бюджет не рассчитан на этот излишек. И лечение заболевших «сверх» выделенного финансирования ложится на регионы.

Коэффициент заболеваемости должен учитываться при расчете территориальных программ. Однако далее, чем «должен», дело не идет — софинансирование регионами реализуется неоднородно и, скорее, по принципу добровольного участия. Регионы в большинстве своем формируют программу так же, как и федералы, — на основе количества застрахованных лиц. Налицо знакомая картина: верхи не хотят, а низы не могут. Беспрецедентные вложения столицы в онкологическую службу, как и всякое исключение, лишь подтверждают правило.

Этот острый вопрос как раз обсуждался в рамках круглого стола, прошедшего в декабре 2023 года в Приангарье. Подробнее см. видео в нашем Telegram-канале.

При этом ранняя выявляемость ЗНО является одним из целевых показателей федеральной программы «Борьба с онкологическими заболеваниями». Налицо асинхронность и алогичность в регулировании всего цикла: человек — деньги — целевой показатель.

Рост онкологической выявляемости для региона — ярмо на шее. Выявил — лечи. Но в пределах выделенного объема финансовых средств, которые не привязаны к реальному количеству пациентов. «Налечить» больше в последние годы стало непопулярным решением, ведь законность неоплаты медицинскому учреждению счетов сверх выделенного объема неоднократно подтверждена судами всех инстанций. Поэтому данные ФФОМС говорят о количестве вновь заболевших, но не об оплате оказанной им медицинской помощи.

Демонстрация реальной картины заболеваемости повлечет больше проблем, нежели наград. Такие последствия нивелирует цели мероприятий, направленных на онконастороженность и раннюю диагностику. Это дополнительные финансовые узы в первую очередь для субъектов Российской Федерации.

ФФОМС нашел способ снять вопросы и убрать расхождение: с 2023 года служба предоставляет Счетной палате данные официальной медицинской статистики. Однако требуются и системные решения. Стоит рассмотреть альтернативные механизмы распределения финансирования и введение специальных коэффициентов для оплаты онкопомощи. И, конечно же, назрел вопрос об интеграции баз данных фондов ОМС, медицинских информационных систем, ракового регистра и др. Пока что это происходит только в некоторых прогрессивных регионах.

26/01/2024, 14:27
Комментарий к публикации:
Выявил – лечи. А нечем
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Битва за офф-лейбл продолжается
Битва за офф-лейбл продолжается
Вчера в «регуляторную гильотину» (РГ) поступил очередной проект постановления правительства, определяющий требования к лекарственному препарату для его включения в клинические рекомендации и стандарты медицинской помощи в режимах, не указанных в инструкции по его применению. Проще говоря, речь о назначениях офф-лейбл. Предыдущая редакция документа была направлена на доработку в Минздрав России в феврале этого года.

Это тот самый документ, без которого тема офф-лейбл никак не двигается с места, несмотря на то, что долгожданный закон, допускающий применение препаратов вне инструкции у детей, вступил в силу уже более года назад (п. 14.1 ст. 37 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»).

Вступить-то он вступил, но вот только работать так и не начал, потому что до сих пор нет соответствующих подзаконных нормативных актов. Подчеркнем, что закон коснулся только несовершеннолетних, еще более оголив правовую неурегулированность, точнее теперь уже незаконность, взрослого офф-лейбла. Но и у детей вопрос так и не решен.

Один из необходимых подзаконных актов был принят одновременно с законом – это перечень заболеваний, при которых допускается применение препаратов офф-лейбл (распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р). В перечень вошел ряд заболеваний, помимо онкологии, – всего 21 пункт.

А вот второй норматив (требования, которым должны удовлетворять препараты для их включения в стандарты медпомощи и клинические рекомендации) разрабатывается Минздравом России уже более года. Именно его очередная редакция и поступила на днях в систему РГ.

Удивляют годовые сроки подготовки акта объемом от силы на одну страницу. С другой стороны, эта страница открывает дорогу к массовому переносу схем офф-лейбл из клинических рекомендаций в стандарты медпомощи и далее в программу госгарантий. По крайней мере, в детской онкогематологии такие назначения достигают 80–90%. А это означает расширение финансирования, хотя скорее больше просто легализацию текущих процессов.

В любом случае для регулятора это большой стресс, поэтому спеха тут явно не наблюдается. Да и вообще решение вопроса растягивается, оттягивается и переносится теперь уже на 1 сентября 2024 года. Именно этот срок предложен Минздравом для вступления акта в силу. Еще в февральской редакции норматива речь шла о 1 сентября 2023 года, что встретило несогласие экспертов РГ. Причина очевидна – сам закон вступил в силу 29 июня 2022 года и дальнейшие промедления в его реализации недопустимы.

Что касается самих требований, то надо сказать, что в нынешней редакции они много лучше февральских, но тоже несовершенны. Не будем вдаваться в юридические нюансы: они будут представлены в РГ.

А в это время… врачи продолжают назначать препараты офф-лейбл, так как бездействие регулятора не может служить основанием для переноса лечения на 1 сентября 2024 года.

Ранее мы уже писали о проблеме офф-лейбл в других материалах фонда:

«Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя»;

«Off-label или off-use?».

12/07/2023, 11:50
Комментарий к публикации:
Битва за офф-лейбл продолжается
Камолов Баходур Шарифович
Камолов Баходур Шарифович
Главный редактор
Потерянные и забытые
Потерянные и забытые
И снова о документе, который уже больше года никому не дает покоя – приказе №116н – порядке оказания онкологической помощи взрослым, который начал действовать с 2022 года. В адрес этого документа высказано так много замечаний и организаторами здравоохранения, и руководителями лечебных учреждений, и рядовыми врачами, что, казалось бы, говорить больше не о чем. К сожалению, это не так: тема оказалась неисчерпаемой. Эксперты фонда «Вместе против рака» тоже и уже не раз давали оценки новому порядку. Сегодня хочу остановиться на одном аспекте, имеющем колоссальную важность: речь пойдет о двух категориях онкологических больных, которым не нашлось места в новом порядке. Фактически о них просто забыли. Однако не забыл о них следственный комитет. Как раз на днях «Медицинская газета» осветила уголовное дело в отношении врача-хирурга, выполнившего спасительную резекцию ректосигмоидного отдела толстой кишки.

Если человека нельзя вылечить, то это не значит, что ему нельзя помочь

Таков основной посыл паллиативной помощи. Однако ее возможности ограничены: в частности, для онкологических пациентов не предусмотрена хирургическая помощь. Равно как не предусмотрена она и соответствующим порядком онкологической помощи. Речь о пациентах с распространенным раком, которые не могут быть прооперированы радикально, но нуждаются в паллиативном хирургическом вмешательстве. Такая помощь обеспечивает более высокое качество дожития, например, онкобольных с кишечной непроходимостью, кровотечениями при распространенном процессе, с нарушением оттока мочи, скоплением жидкости в плевральной или брюшной полости и т. д. Химиотерапевты не могут без стабилизации состояния провести таким пациентам лекарственное лечение. В специализированных онкологических учреждениях симптоматическая хирургия не предусмотрена. Да и вообще система паллиативной помощи не подразумевает хирургию. В неспециализированных учреждениях таких пациентов теперь тоже не ждут, если стационар не включен в региональную систему маршрутизации онкобольных.

С вступлением в силу приказа №116н такой больной может быть госпитализирован в многопрофильный стационар только как неонкологический пациент. Чтобы не нарушать никакие порядки и получить оплату за данный клинический случай, врачи вынуждены хитрить и фантазировать, выдумывая обоснования для госпитализации.

Часть людей обращается за такой помощью в частные клиники. Еще часть – в хосписы и паллиативные отделения, но вот только там нет хирургии. Таким образом, сформировалась когорта онкобольных, на которых действие нового порядка не распространяется. Подсчитать число таких пациентов сложно, так как теперь они находятся вне зоны внимания онкослужбы.

Между небом и землей

Ситуация вокруг этих больных нередко обрастает и дополнительными сложностями, которые недавно освещала наша редакция по результатам большого аналитического исследования, посвященного вопросам паллиативной помощи в России.

Во-первых, не все онкологи сообщают пациенту, что возможности лечения заболевания исчерпаны. Из-за этого не выдают направление в специализированные паллиативные отделения или хосписы. А некоторые просто не знают, что требуется дополнительное заключение. И складывается ситуация, когда пациент не получает онкологическое лечение, поскольку показаний уже нет, но и нет возможности получить паллиативную помощь, поскольку отсутствует направление от врача-онколога. Но наиболее важно то, что в контексте хирургической паллиативной помощи такие пациенты попросту вне курации обеих служб, т. е. без гарантий и помощи.

Во-вторых, имеются интересные особенности в преемственности онкологической и паллиативной помощи, а именно: странное «блуждание» пациентов между паллиативом и онкологией. Это обусловлено тем, что сопроводительная терапия в онкологическом секторе, в том числе уход за пациентом, обезболивание, устранение тошноты и рвоты, толком не регулируется и не оплачивается по программе госгарантий. Поэтому тяжелые, фактически умирающие от осложнений, пациенты попадают в паллиатив. А там при грамотном подходе буквально оживают и возвращаются в онкологические учреждения, чтобы продолжить основное лечение. С клинической точки зрения это нонсенс.

Сопровожден до осложнений

Означенные проблемы онкослужбы дали почву для появления другой когорты онкологических пациентов, оказание помощи которым не предусмотрено ни новым минздравовским порядком, ни иными нормативными актами, регулирующими данную сферу здравоохранения.

Я говорю о тех, кто нуждается в сопроводительной терапии осложнений, наступающих во время лечения онкологических заболеваний. По большому счету к их числу относятся все 100% онкобольных, поскольку те или иные неблагоприятные последствия «химии» возникают у каждого. Таких состояний много: тошнота, рвота, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, инфекции, мукозиты, болевой синдром и т. д.

Да, онкологи назначают пациентам препараты, снижающие негативные проявления последствий химиотерапии, в частности противорвотные средства. Но, во-первых, такие препараты покупаются обычно за средства пациентов, во-вторых, состояния могут быть куда более серьезными, они не снимаются приемом таблетированных лекарств и требуют проведения инфузионной либо иной терапии в стационарных условиях. Однако попасть туда не так просто. В онкологической службе вся помощь исключительно плановая, поэтому онкобольной с осложнениями может поступить только в общелечебную сеть, где не всегда знают, как помочь пациенту с диагнозом «онкология» в случае резкого снижения гемоглобина, высокого лейкоцитоза и пр.

Иными словами, из поля зрения авторов порядка оказания онкологической помощи и разработчиков клинических рекомендаций выпала не просто группа больных, а целый раздел лечения. Хотя справедливости ради надо сказать, что «проведение восстановительной и корригирующей терапии, связанной с возникновением побочных реакций на фоне высокотоксичного лекарственного лечения» предусмотрено как одна из функций онкологических учреждений, однако соответствующих условий для реализации нет.

До сих пор нет ни отдельного тома клинических рекомендаций по сопроводительной терапии осложнений онкологических заболеваний, ни соответствующих разделов в профильных клинических рекомендациях по злокачественным новообразованиям, за редким исключением, которое еще больше подтверждает правило. А коль скоро нет клинических рекомендаций по оказанию данного вида медицинской помощи, нет и тарифов на него. А если нет тарифов, медицинские организации не могут заниматься сопроводительной терапией осложнений онкологических заболеваний. Круг замкнулся.

Безусловно, некая положительная тенденция к решению этой проблемы есть. Для начала в последние годы она довольно активно обсуждается. Кроме того, с 2023 года введен подход по использованию коэффициента сложности лечения пациента (КСЛП), который «удорожает» базовый тариф, доплата предназначена для возмещения расходов на сопроводительную терапию. Однако механизм крайне выборочно покрывает препараты, используемые для лечения осложнений, да и сумма в 16–18 тыс. руб. зачастую меньше реальных расходов.

Если бы данный вид медицинской помощи нашел полноценное отражение в клинических рекомендациях и новом порядке, это позволило бы создать в онкодиспансерах отделения сопроводительной терапии, которые принимали бы пациентов с осложнениями в режиме 24/7, в том числе по экстренным показаниям.

Что же происходит в реальности? То же, что и в случае с первой категорией онкобольных: человек сам приобретает нужные препараты и (или) ищет врача или медсестру, которые готовы ему помочь. Какими в случае неблагоприятных событий могут быть юридические последствия такой помощи «по договоренности», несложно представить.

21/03/2023, 12:05
Комментарий к публикации:
Потерянные и забытые
Страница редакции
Обсуждение
Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Актуальное
все