В структуре онкологической заболеваемости населения России в 2020 году РПЖ составил 3,4%. Средний возраст заболевших мужчин – 65,0 года, женщин – 70,4 года. Прирост показателей заболеваемости РПЖ среди мужчин за предшествующие 10 лет составил 9,92%, среди женщин – 23,62%. В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2020 году РПЖ составил 6,8%, что соответствует 5-му месту (после рака легкого, желудка, ободочной кишки и молочной железы). Прирост показателей смертности от РПЖ среди мужчин за предшествующие 10 лет составил 3,14%, среди женщин – 11,15%. Представленные данные свидетельствуют о росте заболеваемости и смертности от данной патологии преимущественно среди женщин.
Режим FOLFIRINOX в схемах лечения РПЖ
Прогноз для пациентов с метастатическим РПЖ мало изменился за последние десятилетия. Сегодня в 1-й линии при удовлетворительном общем состоянии пациента предпочтительно назначение комбинированной терапии, состоящей из болюсного и инфузионного введения 5-фторурацила, лейковорина, оксалиплатина и иринотекана, т. е. режим FOLFIRINOX, который прочно занял свои позиции в химиотерапии после публикации убедительных результатов исследования PRODIGE. Однако в данном исследовании отмечены некоторые показатели токсичности 3–4 степени, которые были значительно выше в группе FOLFIRINOX, чем в группе гемцитабина: например, частота развития нейтропении 45,7 и 21,0% соответственно. По сравнению с гемцитабином, FOLFIRINOX выигрывал по общей выживаемости, но имел более высокую токсичность.
Высокая частота выраженной гематологической токсичности, а именно нейтропении 3–4 степени, опасна развитием фебрильной нейтропении – неотложного состояния при назначении противоопухолевой терапии, ведущего к увеличению общей летальности.
Чтобы снизить токсичность эффективного режима, врачи пришли к выводу о необходимости модификации доз. Так, эксперты из Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Нью-Йорк, США) еще в 2012 году сообщили о хорошей эффективности и приемлемой токсичности при 80%-ной интенсивности доз режима FOLFIRINOX (с профилактическим назначением гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) у тщательно отобранных пациентов с метастатическим или местно-распространенным РПЖ. Пациенты, получавшие модифицированный режим, реже уходили в нейтропению и реже испытывали выраженную утомляемость и приступы рвоты, по сравнению с пациентами, получавшими стандартный режим. Таким образом, чтобы снизить токсичность и улучшить переносимость химиопрепаратов, модифицированный режим FOLFIRINOX был также включен в список предпочтительных вариантов лечения.
А что в российских рекомендациях?
Согласно клиническим рекомендациям РФ режим FOLFIRINOX может быть назначен при метастатической форме РПЖ, а также адъювантно после проведенного хирургического лечения всем пациентам с Т1-3N0-1M0 без противопоказаний к проведению химиотерапии. Данный режим обладает наибольшей эффективностью в 1-й линии лечения, но рекомендуется только пациентам в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1) в случае системного лечения метастатический формы, успешно перенесших хирургическое вмешательство и без тяжелых сопутствующих заболеваний в послеоперационном периоде.
Она может включать один или несколько нижеперечисленных вариантов:
- редукцию дозы болюсного (до 320 мг/м² или полная отмена) и инфузионного (до 2000 мг/м2) введения фторурацила;
- редукцию дозы иринотекана (до 150 мг/м²);
- редукцию дозы оксалиплатина (до 65 мг/м²).
В таблице представлен список схем назначения препаратов, входящих в режим FOLFIRINOX и предусмотренных тарифами на оплату медицинской помощи в рамках ОМС.
Новое исследование и его результаты
На сегодняшний день рандомизированные контролируемые исследования, где напрямую сравнивались бы модифицированный и стандартный режимы FOLFIRINOX, еще не проводились. Представленный в журнале Sage Journals метаанализ направлен как раз на то, чтобы сравнить эффективность и токсичность модификаций доз.
Всего 37 исследований (из них 11 проспективных и 26 ретроспективных) были отобраны для сравнения фактических данных «стандартной» и «модифицированной» дозы FOLFIRINOX, а 27 исследований были включены в метаанализ для сравнения клинических результатов в зависимости от модификации дозы FOLFIRINOX.
Наиболее известным исследованием применения модифицированного режима FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) у пациентов с РПЖ является исследование PRODIGE 24/ACCORD 24, в котором в качестве адъювантной терапии применялись 100% дозы оксалиплатина, 83,3% дозы иринотекана и 100% дозы 5-фторурацила в виде длительной инфузии (болюсное введение 5-фторурацила не проводилось: 0%). Хотя большинство исследователей считают эту модификацию дозы «стандартной» для mFOLFIRINOX», в ходе метаанализа удалось выявить только 7 исследований (29,2%), где использовалась такая же модификация дозы.
Для оценки клинических результатов в зависимости от выбранной дозировки в качестве первичных конечных точек отобраны частота объективного ответа (ЧОО) и гематологическая токсичность, поскольку о них чаще всего сообщалось в анализируемых исследованиях. ЧОО и уровень гематологической токсичности (нейтропения и фебрильная нейтропения) были объединены и сравнивались между «стандартной» группой и «модифицированной» группой FOLFIRINOX.
Общая ЧОО составила 30,9% (95% ДИ: 27,4–34,4%) с умеренной гетерогенностью между исследованиями (p < 0,010). ЧОО для плановой «стандартной» группы и плановой «модифицированной» группы составила 28,2% (95% ДИ: 22,5–33,9%) и 33,8% (95% ДИ: 30,3–37,3%) соответственно (p для разницы подгрупп = 0,100).
Что касается гематологической токсичности, то для анализа частоты нейтропении и фебрильной нейтропении были включены 22 и 20 исследований соответственно. Результаты изучения гематологической токсичности оказались неоднородными. Суммарная частота развития нейтропении во всех исследованиях составила 43,8%.
Суммарная частота развития фебрильной нейтропении во всех исследованиях составила 9,4%.
Для определения факторов, ассоциированных с гетерогенностью результатов разных исследований, проведен анализ подгрупп по ЧОО и токсичности в зависимости от возраста, пола, типа исследования, года публикации научной работы или страны. Однако анализ подгрупп по другим характеристикам, кроме возраста, не смог выявить факторы, которые объяснили бы высокую гетерогенность результатов разных исследований.
Одним из потенциальных факторов гетерогенности, не включенных в анализ по подгруппам, может быть фактически введенная доза. Взаимосвязь между интенсивностью фактически введенной дозы и ответом на лечение FOLFIRINOX до сих пор остается спорной и подлежит дальнейшему изучению.
Ограничения и значимость проведенной работы
И все же представленный метаанализ имеет ряд ограничений. Во-первых, большинство статей, включенных в исследование, предоставили сопоставимые количественные результаты по клиническим исходам, но недостаточную и неоднородную информацию о дозе. Во-вторых, в анализ включены преимущественно ретроспективные исследования, а значит, потенциальная систематическая ошибка, связанная с типом исследования, неизбежна. В-третьих, во включенных исследованиях отсутствовала важная информация о причине снижения дозы или подробный протокол ее снижения, которые могли бы объяснить первоисточник высокой гетерогенности результатов или помочь найти подходящую стратегию модификации дозы.
Редукция токсичного режима неоспоримо имеет плюсы, но даже это не привело к консенсусу относительно соответствующей модификации дозы. Авторы пришли к выводу, что для метастатического РПЖ наиболее эффективный протокол модификации дозы еще предстоит определить и стандартизировать.
Таким образом, до тех пор, пока не будет разработан лучший протокол модификации дозы или модель прогнозирования соответствующей модификации, необходимо применять индивидуальный подход. Он должен сочетать в себе данные о тенденциях, диапазонах модификации дозы и результатах конкретных исследований, учитывать особенности течения заболевания у пациента, в том числе общее состояние, ответ на терапию и признаки токсичности, а также личный опыт онколога в отношении химиотерапии.
Режим FOLFIRINOX в стандартном варианте включает в себя следующие препараты:
- оксалиплатин в дозе 85 мг/м² в/в инфузия в 250 мл глюкозы 5% в течение 2 часов;
- кальция фолинат (фолиниевая кислота/лейковорин) в дозе 200 мг/м² в/в инфузия в 250 мл глюкозы 5% в течение 2 часов (через 30 минут начать введение иринотекана);
- иринотекан в дозе 180 мг/м² в/в инфузия в течение 90 минут в 250 мл глюкозы 5% параллельно с введением лейковорина;
- 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² в/в болюсно в течение 5 минут;
- 5-фторурацил в дозе 2400 мг/м² инфузионно в 0,9% физиологическом растворе в течение 46 часов.
Циклы повторяются каждые 14 дней (максимально 12 циклов).
Фебрильная нейтропения диагностируется в том случае, когда у пациента с нейтропенией развивается фебрильная лихорадка: температура при измерении в ротовой полости > 38,3 °C или два последовательных измерения > 38,0 °C в течение 2 часов и абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 109/л или ожидаемое падение их числа ниже 0,5 × 109/л.
Список схем назначения препаратов, входящих в режим FOLFIRINOX
Код схемы | КСГ | Препараты и дозы | Примечание |
Дневной стационар | |||
sh0628 | ds19.099 | Оксалиплатин 60–85 мг/м² в 1-й день. Иринотекан 165–180 мг/м² в 1-й день. Кальция фолинат 400 мг/м² в 1-й день. 5-фторурацил 320–400 мг/м² в/в струйно в 1-й день. 5-фторурацил 2000–2400 мг/м² (по 1000–1200 мг/м² в сутки) 46-часовая инфузия в 1–2 дни. Цикл – 14 дней | С болюсом |
sh0884 | ds19.099 | Иринотекан 180 мг/м² в 1-й день. Оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день. Кальция фолинат 200 мг/м² в/в в 1-й день. 5-фторурацил 250 мг/м² в/в в 1-й день. 5-фторурацил 2200 мг/м² (по 1100 мг/м² в сутки) (48-часовая инфузия) в/в в 1–2 дни. Цикл – 14 дней. | С болюсом |
sh0885 | ds19.099 | Оксалиплатин 60–85 мг/м² в/в в 1-й день. Иринотекан 120–180 мг/м² в/в в 1-й день. Кальция фолинат 400 мг/м² в/в в 1-й день. 5-фторурацил 2000–2400 мг/м² (по 1000–1200 мг/м² в сутки) (46-часовая инфузия) в/в в 1–2 дни. Цикл – 14 дней. | Без болюса |
sh0206 | ds19.099 | Оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день. Иринотекан 165 мг/м² в 1-й день. Кальция фолинат 200 мг/м² в 1-й день. 5-фторурацил 3200 мг/м² (по 1600 мг/м² в сутки) 46-часовая инфузия в 1–2 дни. Цикл – 14 дней | Без болюса Протокол обозначен как FOLFOXIRI |
Круглосуточный стационар | |||
sh0628 | st19.127 | Оксалиплатин 60–-85 мг/м² в 1-й день. Иринотекан 165–180 мг/м² в 1-й день. Кальция фолинат 400 мг/м² в 1-й день. 5-фторурацил 320–400 мг/м² в/в струйно в 1-й день. 5-фторурацил 2000–2400 мг/м² (по 1000–1200 мг/м² в сутки) 46-часовая инфузия в 1–2 дни. Цикл – 14 дней | С болюсом 5-фторурацила |
sh0884 | st19.127 | Оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день. Иринотекан 180 мг/м² в 1-й день. Кальция фолинат 200 мг/м² в/в в 1-й день. 5-фторурацил 250 мг/м² в/в в 1-й день. 5-фторурацил 2200 мг/м² (по 1100 мг/м² в сутки) (48-часовая инфузия) в/в в 1–2 дни. Цикл – 14 дней | С болюсом 5-фторурацила |
sh0885 | st19.127 | Оксалиплатин 60–85 мг/м² в/в в 1-й день. Иринотекан 120–180 мг/м² в/в в 1-й день. Кальция фолинат 400 мг/м² в/в в 1-й день. 5-фторурацил 2000–2400 мг/м² (по 1000–1200 мг/м² в сутки) (46-часовая инфузия) в/в в 1–2 дни. Цикл – 14 дней | Без болюса 5-фторурацила |
sh0206 | st19.127 | Оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день. Иринотекан 165 мг/м² в 1-й день. Кальция фолинат 200 мг/м² в 1-й день. 5-фторурацил 3200 мг/м² (по 1600 мг/м² в сутки) 46-часовая инфузия в 1–2 дни. Цикл – 14 дней | Без болюса 5-фторурацила. Протокол обозначен как FOLFOXIRI |
Предыдущие метаанализы неизменно показывали не меньшую клиническую эффективность и более низкую токсичность модифицированной схемы, но имели ограничение в виде небольшого количества исследований. Настоящий метаанализ, включающий гораздо больше работ, может прояснить клинический потенциал модифицированного режима FOLFIRINOX и обосновать необходимость его применения.
О «фактически введенной» (модифицированной) дозе сообщалось в 20 исследованиях (6 проспективных и 14 ретроспективных исследований). Доза снижалась до 54–96% для оксалиплатина, 61–88% для иринотекана, 0–92% для болюсного введения 5-фторурацила и 63–98% для непрерывной инфузии 5-фторурацила. Характер снижения дозы менялся от исследования к исследованию.
Идентифицировано 11 других типов модификаций дозы. Кроме того, «фактическая» доза значительно отличалась от «плановой» даже в проспективных исследованиях с использованием «плановой» модифицированной дозы.
Однако гетерогенность плановой «стандартной» группы была высокой (I 2 = 78%, р < 0,010), тогда как в плановой «модифицированной» группе она была низкой (I 2 = 0%, p = 0,800).
В плановой «стандартной» группе 50,4% и в плановой «модифицированной» группе 35,3%.
В плановой «стандартной» группе 11,6% и в плановой «модифицированной» группе 5,5% соответственно.
При анализе подгрупп по возрасту, разделенному на медиану 62 года, гетерогенность ЧОО в «стандартной» группе снизилась (I2 = 53%, p = 0,090 в подгруппе более пожилых лиц и I2 = 68%, p < 0,001 в подгруппе более молодых пациентов).
