Меланома в цифрах
По официальным данным, в 2020 году в РФ меланомой кожи заболело 10 162 человека. Средний возраст заболевших оказался равным 61,9 года (оба пола).
В 2020 году от меланомы кожи в России погибли 1597 мужчин и 1841 женщина. Однако за последние несколько лет отмечается снижение смертности от меланомы (среднегодовой темп прироста смертности на 2020 год составил –1,22% для обоих полов). Появление иммунной и таргетной терапии в лечении меланомы у пациентов с распространенной или нерезектабельной стадией заболевания позволяет длительно, эффективно контролировать заболевание и его симптомы, повышая качество жизни.
Пембролизумаб и ниволумаб: в чем различия?
Пембролизумаб и ниволумаб относятся к классу моноклональных антител (МКА) и представляют собой ингибиторы рецептора (контрольной иммунной точки) PD-1, который в свою очередь помогает раковым клеткам «скрываться» от иммунной системы. При взаимодействии рецептора PD-1 с его лигандами PD-L1 (находятся на опухолевых клетках, в том числе меланомы, и антиген-представляющих клетках) и PD-L2 (находятся на опухолевых клетках, активированных моноцитах и дендритных клетках) активность Т-клеток ингибируется. Это приводит к иммуносупрессии в опухолевой нише. Ниволумаб и пембролизумаб ингибируют взаимодействие PD-1 с его лигандами PD-L1 и PD-L2, что приводит к восстановлению функции Т-клеток и, как следствие, к разрушению опухолевых клеток силами иммунной системы.
Ниволумаб и пембролизумаб имеют разные химические структуры. Ниволумаб представляет собой человеческий IgG4, а пембролизумаб – гуманизированный IgG4. Это может оказать значительное влияние на эффективность, а также токсичность обоих антител. Кроме того, препараты имеют разные режимы дозирования. Результаты рандомизированных контролируемых испытаний с участием пациентов с меланомой, получавших ниволумаб или пембролизумаб, указывают на аналогичную эффективность обоих препаратов, но прямых сравнений нет.
О том, какое лекарственное лечение предпочтительно назначать пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой в 1-й линии, мы спросили у Константина Титова, д.м.н., профессора кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. академика В.П. Харченко Медицинского института РУДН, ведущего научного сотрудника ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, президента Национального альянса специалистов по опухолям наружных локализаций (НАСОНЛ).
«Чаще всего при этом назначается иммунотерапия, поскольку она наиболее эффективна для первой линии, дает большую длительность ответа, чем при таргетной терапии, а также более высокую 5-летнюю выживаемость. Если клиническая ситуация для пациента относительно благоприятная, то вполне достаточно монорежима иммунотерапии. В тяжелых клинических ситуациях, например при метастазах в головной мозг, печень, лимфоузлы средостения или других метастазах, угрожающих жизни, терапией выбора будет комбинированная иммунотерапия или таргетная терапия. Естественно, иммунопрепараты назначаются с осторожностью пациентам, у которых есть хронические аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, аутоиммунный колит, склеродермия и др. При назначении в таких случаях должна быть стойкая ремиссия», – уточняет Константин Титов.
Новое исследование в деталях
В июне 2023 года в журнале Melanoma Research были опубликованы результаты крупного ретроспективного анализа. Исследование включало 1037 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Из них 455 (44%) пациентов получали пембролизумаб и 582 (56%) – ниволумаб. Средний возраст во всей исследуемой группе составлял 67 лет, диапазон – 18–93 года. Большинство пациентов имели опухоли со статусом BRAF дикого типа (78%), а оценка общего состояния по шкале ECOG составляла 0 (2%) или 1 (98%). Тем не менее у 202 (19,5%) пациентов выявлены метастазы в головной мозг. Все пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности терапии или смерти.
Медиана наблюдения составила 16 месяцев. За это время между группами пациентов не продемонстрировано никаких статистически существенных различий ни в общей выживаемости, ни в выживаемости без прогрессирования. Статистически значимая разница в средней продолжительности лечения для групп пембролизумаба и ниволумаба не продемонстрирована (4,9 и 5,6 месяца соответственно, p = 0,0926).
Также не выявлено статистически значимых различий в нежелательных реакциях на лечение между группами пациентов. Наиболее распространенными нежелательными реакциями в группе пембролизумаба были кожная токсичность (сыпь, зуд и витилиго), в группе ниволумаба – развитие гепатита или повышение уровней аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ).
Профессор Константин Титов рассказал о том, как пациенты переносят иммунотерапию анти-PD-1 препаратами и насколько выражена токсичность при данном лечении: «В целом монорежим переносится достаточно хорошо. Тяжелые нежелательные явления, которые приводили бы к отмене терапии или к инвалидизации, встречаются редко. Из всей иммунотерапии самой токсичной является комбинация ниволумаба с ипилимумабом. Если выбирать между пембролизумабом или ниволумабом, то у них одинаковые побочные эффекты. В целом моноиммунотерапия безопасна».
Отличие результатов исследований RWE
Следует отметить, что в исследованиях реальной клинической практики медиана общей выживаемости при использовании пембролизумаба и ниволумаба (16,5–22,6 и 19,8–23,9 месяца соответственно) значительно меньше тех значений, которые представлены в клинических испытаниях (36,9 и 38,7 месяца соответственно). Более короткая медиана общей выживаемости в представленном анализе, вероятно, является результатом участия большего числа пациентов (почти 20%) с метастазами в головной мозг и повышенным уровнем ЛДГ (42%), а эти состояния известны как очень неблагоприятные прогностические факторы. При этом пациенты с метастазами в головной мозг обычно исключаются из клинических испытаний: в исследовании CheckMate-066 такие пациенты составляли всего 3,6%, а в исследовании KEYNOTE-006 – 9%.
Более короткая медиана общей выживаемости в исследовании также может быть результатом включения большой группы пациентов старше 80 и 90 лет (13%) и более старшего среднего возраста (67 лет), чем в других исследованиях анти-PD-1 препаратов.
Данное исследование также оценило влияние прогностических факторов на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Благоприятные прогностические факторы для общей выживаемости оказались одинаковыми в двух группах: отсутствие метастазов в головной мозг, нормальный уровень ЛДГ и оценка по шкале ECOG 0 баллов). Для выживаемости без прогрессирования благоприятными прогностическими факторами были: нормальный уровень ЛДГ, оценка по шкале ECOG 0 баллов, отсутствие метастазов в головной мозг и только для пембролизумаба возраст ≥80 лет.
Проведенное исследование, безусловно, обладает ограничениями ретроспективного анализа. Тем не менее это первое подробное сравнение эффективности и безопасности терапии ниволумабом и пембролизумабом у пациентов, проходящих лечение метастатической или нерезектабельной меланомы, в относительно больших выборках. Анализ полученных данных не показал никаких различий в показателях выживаемости между группами лечения. Различий в частоте нежелательных явлений также не выявлено. Выбор между ниволумабом или пембролизумабом должен основываться на предпочтениях пациента и врача, а также на региональных ресурсах.
А вот отдельного внимания, по мнению эксперта, заслуживает российский ингибитор PD-1 пролголимаб. Пострегистрационное исследование в условиях реальной клинической практики включало достаточно много пациентов с аутоиммунными заболеваниями, которые успешно перенесли лечение без выраженных нежелательных явлений. Пролголимаб по профилю безопасности лучше всех из этой группы. Самые частые нежелательные явления отмечаются со стороны щитовидной железы и успешно купируются введением преднизолона.
Что говорят отечественные клинические рекомендации?
Согласно отечественным клиническим рекомендациям при лечении нерезектабельной или метастатической стадии меланомы у пациентов вне зависимости от мутационного статуса в генах BRAF и c-Kit при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев приоритетом в 1-й линии является терапия комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 или монотерапия МКА-блокаторами PD1.
В клинических рекомендациях прописано, что если на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 отмечается очевидное прогрессирование, то заменять его на другой препарат из этой же подгруппы не рекомендуется. Доступные данные доклинических исследований позволяют предположить, что резистентность к ниволумабу и пембролизумабу формируется по аналогичным механизмам. Кроме этого, нет данных о клиническом преимуществе подобного переключения между препаратами.
На сегодняшний день в стандарты РФ по лечению нерезeктабельной и метастатической стадий меланомы кожи входят моноклональные антитела из класса анти-PD-1: ниволумаб в дозировках 70 мг, 210 мг, 240 мг, 480 мг и пембролизумаб 200 и 400 мг.
Если говорить о финансовой стороне назначения того или иного ингибитора PD-1 в рамках ОМС, то более выгодным для бюджета является назначение пембролизумаба, поскольку его использование более профицитно. При этом профицитность в разы больше при назначении зарегистрированного в декабре 2022 года российского биоаналога пембролизумаба под названием «Пемброриа». При использовании оригинального пембролизумаба (препарат «Китруда») профицитность меньше, но все же больше, чем у ниволумаба, который в части схем оказывается дефицитным. Более подробно можно посмотреть в таблице «Профицитность/дефицитность монотерапии пембролизумабом и ниволумабом при меланоме кожи».
Профессор Константин Титов прокомментировал, как обстоит на сегодняшний день ситуация с иммунотерапией при меланоме, доступна ли она в РФ: «В Москве все препараты есть в доступности. На сегодняшний день налажен выпуск отечественного ингибитора PD-1 пролголимаба и биоаналога пемболизумаба – препарата “Пемброриа”. Регионы стали чаще закупать отечественные препараты. Поэтому сейчас нет трудностей ни с количеством, ни с поставкой».
В 2020 году грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 6,94 на 100 тыс. населения, стандартизованный – 4,14 на 100 тыс. населения (4,32 и 4,08 у женщин и мужчин соответственно). В структуре заболеваемости меланома кожи в 2020 году составила 1,6% у мужчин и 2% у женщин. Среднегодовой темп прироста заболеваемости за 10 лет составил 3,57% у мужчин и 2,42% у женщин.
Грубый показатель смертности (оба пола) – 2,35 на 100 тыс. населения, стандартизованный – 1,28 на 100 тыс. населения (1,10 у женщин и 1,55 у мужчин).
В настоящее время ниволумаб (в виде монотерапии) используется в дозе 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, в то время как пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.
Предполагаемая медиана общей выживаемости в группах пембролизумаба и ниволумаба составляла 17,4 и 20,0 месяца (p = 0,2323; ОР 1,1; 95% ДИ 0,94–1,28) соответственно, в то время как медиана выживаемости без прогрессирования составляла 5,6 и 7,5 месяца (p = 0,0941; ОР 1,13; 95% ДИ 0,98–1,29). По оценкам, показатели 2- и 3-летней общей выживаемости в группах пембролизумаба и ниволумаба составили 42/34 и 47/37% соответственно, а показатели выживаемости без прогрессирования – 25/21 и 29/23% соответственно.
Во время лечения зарегистрировано 391 (49%) иммуноопосредованное нежелательное явление любой степени тяжести, в том числе 133 явления (42%), связанных с лечением пембролизумабом, и 258 явлений, связанных (53%) с лечением ниволумабом. Из них 72 явления (9,6%) имели 3 или 4 степень тяжести: 29 явлений (9%) в группе пембролизумаба и 48 явлений (11%) в группе ниволумаба.
У пожилых пациентов эффективность анти-PD-1 терапии аналогична таковой для более молодых лиц, однако пожилые и очень пожилые пациенты имеют более короткую продолжительность жизни, что может быть причиной более короткой медианы общей выживаемости.
Оба этих подхода демонстрируют сходные результаты у пациентов с меланомой, резистентной к ингибиторам протеинкиназы BRAF и MEK. Но комбинация МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 ассоциировалась с более высокой частотой нежелательных явлений по сравнению с монотерапией. Не менее важно, что возможно повторное назначение МКА-блокаторов PD1 (или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4) пациентам при прогрессировании меланомы на фоне терапии одним из МКА-блокаторов.
Профицитность/дефицитность монотерапии пембролизумабом и ниволумабом при меланоме кожи
Схема | КСГ | Тариф, руб. | Себестоимость (исходя из предельных зарегистрированных отпускных цен + НДС 10%), руб. | Профицитность / дефицитность, руб. |
Ниволумаб 3 мг/кг в 1-й день; цикл 14 дней | ds19.108 | 199 135,58 | 192 284 | 6851 |
Ниволумаб 240 мг в 1-й день; цикл 14 дней | ds19.108 | 199 135,58 | 205 103 | −5967 |
Ниволумаб 480 мг в 1-й день; цикл 28 дней | ds19.111 | 373 022,26 | 410 206 | −37 184 |
Схема | КСГ | Тариф, руб. | Себестоимость (исходя из предельных зарегистрированных отпускных цен + НДС 10%), руб. | Профицитность / дефицитность, руб. |
Ниволумаб 3 мг/кг в 1-й день; цикл 14 дней | st19.136 | 187 752,11 | 192 284 | −4532 |
Ниволумаб 240 мг в 1-й день; цикл 14 дней | st19.137 | 229 561,36 | 205 103 | 24 458 |
Ниволумаб 480 мг в 1-й день; цикл 28 дней | st19.140 | 423 026,54 | 410 206 | 12 820 |
Схема | КСГ | Тариф, руб. | Себестоимость (исходя из предельных зарегистрированных отпускных цен + НДС 10%) Пемброриа / Китруда, руб. | Профицитность / дефицитность, руб. |
Пембролизумаб 200 мг в 1-й день; цикл 21 день | ds19.111 | 373 022,26 | 255 713/ 340 950 | 117 309 / 32 072 |
Пембролизумаб 400 мг в/в в 1-й день; цикл 42 дня | ds19.114 | 683 373,18 | 511 425/ 681 901 | 171 948 / 1 472 |
Схема | КСГ | Тариф, руб. | Себестоимость (исходя из предельных зарегистрированных отпускных цен + НДС 10%) Пемброриа / Китруда, руб. | Профицитность / дефицитность, руб. |
Пембролизумаб 200 мг в 1-й день; цикл 21 день | st19.139 | 356 547,23 | 255 713/ 340 950 | 100 834 / 15 597 |
Пембролизумаб 400 мг в/в в 1-й день; цикл 42 дня | st19.142 | 687 125,98 | 511 425/ 681 901 | 175 701 / 5225 |
- доктор медицинских наук
- ведущий научный сотрудник ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ
- президент Национального альянса специалистов по опухолям наружных локализаций (НАСОНЛ)
- доктор медицинских наук
- ведущий научный сотрудник ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ
- президент Национального альянса специалистов по опухолям наружных локализаций (НАСОНЛ)
- доктор медицинских наук
- ведущий научный сотрудник ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ
- президент Национального альянса специалистов по опухолям наружных локализаций (НАСОНЛ)
- доктор медицинских наук
- ведущий научный сотрудник ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ
- президент Национального альянса специалистов по опухолям наружных локализаций (НАСОНЛ)
- доктор медицинских наук
- ведущий научный сотрудник ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ
- президент Национального альянса специалистов по опухолям наружных локализаций (НАСОНЛ)
