Уротелиальный рак в цифрах
УРВМП – это злокачественная опухоль, которая развивается из клеток слизистой уротелия, выстилающего изнутри верхние отделы мочевыводящих путей (мочеточники и почечно-лоханочную систему). Пик заболеваемости отмечается в возрасте 70–90 лет, при этом у мужчин УРВМП встречается в 3 раза чаще, чем у женщин.
Несмотря на свою относительную редкость (5–10% от всех случаев уротелиального рака), это более агрессивный по своей природе вид рака, чем опухоли нижних отделов мочевыводящих путей (мочевого пузыря и уретры). Около 60% случаев УРВМП на момент установления диагноза представлены инвазивными формами, в 70% случаев отмечается высокая степень злокачественности, и у 7% пациентов уже есть метастазы, в то время как при раке мочевого пузыря инвазивные формы изначально диагностируются лишь в 15–25% случаев. Для УРВМП характерен мультицентрический рост (10–20% новых случаев) и склонность к диссеминации: в 20% случаев на момент диагностики имеется сопутствующий рак мочевого пузыря. Это определяет важность своевременного выявления и эффективного лечения УРВМП.
Вопросы диагностики
Эксперты AUA сходятся с КР РФ в вопросах диагностики при подозрении на УРВМП.
В КР РФ «золотым стандартом» диагностики УРВМП является мультиспиральная компьютерная томографическая урография брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза с контрастным усилением. При невозможности проведения этого исследования рекомендуется МРТ. Американские эксперты также говорят о том, что при отсутствии КТ или магнитно-резонансной урографии возможно проведение пиелоуретерографии.
Специалисты AUA рекомендуют выполнение диагностической уретероскопии, биопсии поражений и цитологическое исследование смывов из верхних отделов мочевыводящего тракта (подобное прописано и в наших КР). При невозможности выполнения уретероскопии рекомендовано селективное промывание верхних мочевыводящих путей для получения цитологического материала.
У пациентов с высокой вероятностью развития рака, связанного с синдромом Линча, помимо морфологической верификации диагноза, необходимо провести иммуногистохимическое исследование и определение наличия микросателлитной нестабильности. Отечественными КР подобная опция не предусмотрена.
Важность стратификации на группы риска
Много внимания в новых рекомендациях AUA уделяется группам риска.
Согласно рекомендациям AUA необходимо установить морфологические особенности, местоположение, размер образования, а также на основе эндоскопических данных оценить степень инвазии, наличие обструкции и лимфаденопатии. Также подчеркивается важность индивидуальных особенностей клинической картины для определения наилучшей схемы лечения.
- Группа низкого риска включает пациентов с опухолями размером менее 2 см, низкой степени злокачественности (по данным цитологии или биопсии), без признаков инвазии.
- Группа высокого риска включает пациентов с большим размером опухоли (> 2 см), наличием гидронефроза, высокой степени злокачественности, наличием рака мочевого пузыря в анамнезе.
На основании совокупности эндоскопических, цитологических, радиологических и патологических данных проводится дальнейшая стратификация пациентов в группы удовлетворительного и неудовлетворительного риска (favorable/unfavorable risk).
В отечественных КР подобная подробная стратификация риска отдельно не проводится, хотя риск как таковой учитывается при выборе метода лечения.
О том, насколько действительно важна стратификация риска при УРВМП, мы спросили врача-онколога, хирурга отделения онкоурологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова к.м.н. Марию Беркут.
«Сегодня более детализированными (в плане определения риска: прим. редактора) являются обновленные рекомендации AUА. Несмотря на усложненную схему стратификации пациентов, мы можем не только выставлять абсолютные показания к органосохраняющему лечению (почечная недостаточность, единственная функционирующая почка), но и опираться на онкологические показатели: отрицательное цитологическое исследование, радиографические признаки унифокального поражения без инвазии и местного распространения, отсутствие поражения мочевого пузыря», – отметила эксперт.
Органосохраняющее лечение в приоритете
Учитывая прогресс в развитии малоинвазивных хирургических методов лечения, AUA и КР РФ сходятся во мнении.
При этом в КР РФ прописано, что подобные операции возможны только в учреждениях с необходимым техническим оснащением при наличии высококвалифицированных врачебных кадров, поскольку требуют более тщательного последующего наблюдения в связи с высокими рисками рецидива и прогрессирования заболевания.
На сегодняшний день таким пациентам эксперты AUA рекомендуют на первоначальном этапе лечения проводить абляцию опухоли. Приоритетным вариантом для пациентов с низким риском УРВМП является эндоскопическое лечение, когда это технически возможно. После абляции опухоли при отсутствии перфорации мочевого пузыря возможна адъювантная химиотерапия. Когда абляция невозможна или пациент относится к группе высокого риска УРВМП, следует предложить хирургическую резекцию всех участков путем радикальной нефроуретерэктомии (РНУ) или сегментарную резекцию мочеточника.
В российских КР сегодня также наблюдается тенденция к выбору органосохраняющего лечения, когда это возможно. К нему относится уретероскопия c эндоскопическим лечением, перкутанные манипуляции, сегментарная резекция мочеточника, адъювантное местное лечение инстилляцией вакцины БЦЖ или митомицина. Все эти лечебные опции возможны только для пациентов в группе низкого риска. Органосохраняющий подход снижает заболеваемость, обусловленную проведением радикальной операции, без ущерба для онкологических результатов и функции почек.
По словам Марии Беркут, выбор метода хирургического лечения по-прежнему зависит от технических ограничений, анатомического расположения опухоли и опыта хирурга. Сегодня в России есть несколько урологических школ, у которых накоплен самый большой опыт в органосохраняющем лечении РВМП, где выполнение эндоскопических операций, перкутанных манипуляций и сегментарных резекций мочеточника поставлено на поток.
Хирургические методы лечения
Согласно рекомендациям AUA пациентам из групп высокого риска УРВМП следует предложить проведение РНУ или сегментарной уретерэктомии. Согласно российским КР РНУ с резекцией мочевого пузыря остается «золотым стандартом» лечения, независимо от расположения опухоли в верхних мочевыводящих путях (Т1–3N0–1М0). Также возможна лапароскопическая, в том числе робот-ассистированная, РНУ с резекцией мочевого пузыря для пациентов со стадией Т1-2N0M0.
Мария Беркут так говорит о применении робот-ассистированного метода при РНУ: «Методика выполняется во многих городских и федеральных центрах России, работающих по профилю “онкология” и имеющих на базе роботизированную систему Da Vinci. Благодаря совершенствованию методики операцию возможно выполнять без изменения положения пациента или перестановки портов (re-docking). При этом принципиальным остается выполнение лимфаденэктомии и удаление макропрепарата единым блоком вместе с мочеточником и резецированной стенкой мочевого пузыря».
Литературный обзор 2022 года показал преимущество роботической РНУ над лапароскопической. Тем не менее отдаленные онкологические результаты (частота рецидивов или общая выживаемость) между группами не отличались. Поэтому в условиях повышенной нагрузки на здравоохранение операции с применением роботизированной техники имеют право на выполнение, однако повсеместно их проведение непринципиально, в отличие от важности соблюдения онкологических принципов при любом виде хирургического вмешательства.
Пациентам, проходящим РНУ или сегментарную уретерэктомию, эксперты AUA рекомендуют интраоперационную интравезикальную химиотерапию (однократно) для снижения риска рецидива.
Что касается проведения лимфодиссекции, то в КР не прописаны четкие показания к стандартной или расширенной лимфодиссекции, а границы до сих пор точно не определены (рекомендуется выполнять лимфодиссекцию по анатомическому шаблону). Тем временем эксперты AUA предложили три варианта уровня лимфодиссекции для пациентов высокого риска в зависимости от месторасположения опухоли: в пределах чашечно-лоханочной системы, 2/3 проксимального отдела мочеточника или 1/3 дистального отдела мочеточника.
А что по поводу химиотерапии?
В отличие от российских КР, в новом документе AUA прописаны четкие рекомендации при назначении неоадъювантной и адъювантной химиотерапии для пациентов с неметастатическим УРВМП. В некоторых случаях перед операцией может быть рекомендована неоадъювантная химиотерапия или иммунотерапия для сокращения опухоли и улучшения хирургических результатов. Адъювантная химиотерапия может быть рассмотрена после операции, чтобы снизить риск рецидива.
Это особенно важно тем пациентам, у которых после операции ожидается снижение скорости клубочковой фильтрации, или тем лицам, кто не сможет получить химиотерапию после операции из-за сопутствующих заболеваний. В пользу проведения неоадъювантной химиотерапии говорит ряд исследований, в частности ECOG 8141 и многоцентровое проспективное исследование фазы II.
Адъювантная платиносодержащая химиотерапия назначается пациентам с прогрессирующими формами УРВМП после РНУ, если до операции они не получали химиотерапию препаратами платины. В пользу такого подхода говорит ряд исследований, в том числе результаты рандомизированного открытого плацебо-контролируемого исследования III фазы POUT.
Мария Беркут говорит, что в своей практике назначает адъювантную химиотерапию, как правило, в течение 90 дней после РНУ тем пациентам, которым ранее не проводилась неоадъювантная терапия, у которых выявлена мышечно-инвазивная или местно-распространенная форма заболевания, и тем, кто подходит по критериям Гальского для назначения платиносодержащей химиотерапии.
КР РФ неоднозначны по отношению к неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии при УРВМП. Польза от назначения неоадъювантной химиотерапии ожидается у пациентов с местно-распространенной формой заболевания, относящихся к группам высокого риска. Проведение адъювантной терапии рекомендуется пациентам со стадией pT3–4 и/или pN+. При экстраполяции данных литературы по раку мочевого пузыря и небольших одноцентровых исследований УРВМП рекомендуется комбинированная химиотерапия на основе платины, особенно с использованием цисплатина.
Нужна ли иммунотерапия и лучевая терапия?
Эксперты AUA рекомендуют назначать адъювантную иммунотерапию ниволумабом пациентам, получавшим неоадъювантную химиотерапию на основе платины с послеоперационной стадией заболевания pT2–T4 или pN+, или пациентам со стадиями опухоли pT3, pT4a или pN+, которым противопоказано периоперационное введение цисплатина.
В клинических же рекомендациях использование иммунотерапии (атезолизумаба, ниволумаба, пембролизумаба) рекомендовано пациентам с метастатической формой заболевания со 2-й линии терапии либо в 1-й линии лечения тем пациентам, кому противопоказана химиотерапия с использованием препаратов платины.
Мария Беркут рассказала, что в своей практике не применяет неоадъювантную иммунотерапию, так как она не регламентирована КР. По словам онколога, в отечественной практике накоплен достаточно большой опыт назначения иммунотерапии в адъювантном режиме, в том числе за счет активного участия в международном клиническом исследовании Checkmate-274.
Что касается лучевой терапии, то в российских КР указано, что ее проведение пациентам с УРВМП не рекомендуется, поскольку нет данных (1, 2, 3) с необходимым уровнем доказательности, которые позволили бы рекомендовать этот метод лечения в качестве неоадъювантного или адъювантного. Однако дистанционную лучевую терапию можно использовать с паллиативной целью.
В рекомендациях AUA о возможности проведения лучевой терапии при данной патологии не упоминается.
Заключение
Хотя описанные выше рекомендации необязательно устанавливают незыблемые правила лечения, тем не менее эксперты настоятельно рекомендуют врачам следовать текущей актуальной практике ведения УРВМП. Само собой, по мере расширения медицинских знаний и развития технологий рекомендации будут меняться. Лечащие врачи должны учитывать различия в ресурсах, допустимые нежелательные явления, потребности и предпочтения пациента. И не забывать, что соответствие любым КР не гарантирует успешного результата лечения.
УРВМП требует специализированного подхода, и новые рекомендации могут помочь этой уязвимой группе пациентов увеличить выживаемость, а врачам верно стратифицировать пациентов на группы риска и получить понятие о самых актуальных и эффективных методах лечения на сегодняшний день.
Пациентам с нерезектабельным УРВМП, включая тех, кому противопоказано радикальное хирургическое лечение, или при отказе от операции следует предложить клиническое исследование или наилучшую поддерживающую помощь, включая паллиативное лечение (лучевую терапию, системную терапию, эндоскопическое или абляционное лечение), для борьбы с сохраняющимися симптомами, такими как гематурия.
Однако только в одном проспективном рандомизированном исследовании продемонстрировано, что лапароскопическая РНУ не уступает открытому доступу при неинвазивном УРВМП. За последние 30 лет онкологические результаты после РНУ существенно не изменились, несмотря на изменение подходов к стадированию и уровню хирургии.
Включены данные 8470 пациентов, перенесших роботическую РНУ, и 19 872 пациентов после лапароскопической хирургии. При роботической РНУ риск развития общих осложнений на 29% ниже, а продолжительность госпитализации короче, по сравнению с лапароскопической нефруретерэктомией. Кроме того, в 2,61 раза чаще при роботической РНУ выполнялась лимфаденэктомия.
В исследовании ECOG 8141 было запланировано 4 цикла неоадъювантной химиотерапии по схеме MVAC до радикальной операции. Полный патологический ответ после РНУ в этой группе составил 13,8% (90% ДИ 4,9–28,8). Кроме того, 62% получивших лечение пациентов имели заключительную патологию <ypT1N0/x.
Многоцентровое проспективное исследование фазы II исследовало неоадъювантную химиотерапию гемцитабином и цисплатином (режим split-dose) у пациентов с неметастатическим УРВМП высокого риска, запланированным для РНУ. Исследование достигло своей основной цели: 63% пациентов достигли <ypT2N0 после операции, в том числе 19% с полным патоморфологическим ответом.
В исследование был включен 261 пациент с неметастатическим (М0) УРВМП после радикальной операции, по результатам которой выявлено поражение либо мышечного слоя (pT2–pT4, Nлюбое), либо регионарных лимфоузлов (pTлюбое, N1–3). Пациенты были рандомизированы в группу химиотерапии на основе платины (цисплатин или карбоплатин для скорости клубочковой фильтрации < 50 мл/мин) с гемцитабином или в группу наблюдения. По результатам у испытуемых в группе адъювантной химиотерапии улучшилась безрецидивная выживаемость по сравнению с группой наблюдения.
Исследование включало применение ниволумаба в дозе 240 мг в/в 2 раза в месяц в течение года после хирургического лечения. Пациенты достаточно хорошо переносили лечение (токсичность > 3 степени отмечена только у 17% пациентов). При анализе по назначенному лечению (intention-to-treat) для популяции с экспрессией PD-L1 ≥1 % продемонстрировано увеличение медианы выживаемости без заболевания (20,8 месяца против 10,8 месяца). Тем не менее при подгрупповом анализе достоверной разницы выявлено не было, что определяет необходимость дальнейшего изучения данных по этому направлению.
