Вверх
Оставить отзыв
Только для врачей

В Госдуме проконтролируют организацию и оказание онкопомощи в регионах. Результаты опросов врачей и пациентов будут визуализированы на интерактивной карте

/

В Госдуме запустили проект общественного контроля работы онкослужбы «Онкомонитор»

/

Вышел в свет первый выпуск экспертно-аналитического вестника «ЭХО онкологии»

/

В реанимацию могут не пустить братьев пациента, опекунов и детей до 14 лет. Больницы не обязаны выполнять эти требования, поясняет эксперт

/

Как устроена диагностика в системе ОМС, как развивается онкодиагностика, как упростить взаимодействие частной и государственной медицины?

/

Минздрав ставит целевые показатели по улучшению здоровья россиян. А когда не достигает их — манипулирует статистикой

/

«К заключениям из частных клиник относятся крайне скептически» Что нужно знать об отсрочке от мобилизации по болезни?

/

Сколько стоит честь врача? Недорого. О перспективах защиты медработниками чести и достоинства в суде

/

На раке решили не экономить. ФФОМС попробует отказаться от оплаты высокотехнологичного лечения онкологии по тарифам, утвержденным Минздравом РФ

/

«Осуждение врачей за убийство войдет в историю». Дело работников калининградского роддома плачевно скажется на всей отрасли здравоохранения

/

Применение препаратов off-label у детей «формально заморожено» до вступления в силу клинических рекомендаций и стандартов медпомощи

/

А полечилось как всегда. Закон о назначении детям «взрослых» препаратов дал неожиданный побочный эффект

/

Как в России лечат рак молочной железы? Минздрав России опубликовал новые стандарты медицинской помощи при раке молочной железы у взрослых

/

ФСБ расследует «финансирование» российских медработников иностранными фармкомпаниями

/
Исследования
1 августа 2023
1944

Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0

Автор: Журнал «Опухоли женской репродуктивной системы»
Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0
В журнале «Опухоли женской репродуктивной системы» представлены результаты комплексного многопланового исследования данных о клинических, патоморфологических, прогностических и предиктивных факторах развития рака молочной железы (РМЖ), а также ретроспективное исследование данных канцер-регистра, гистологические, иммуногистохимические результаты изучения образцов опухолевой ткани и статистический анализ. На основании полученных сведений построены балльные шкалы, в том числе 100-балльная регрессионная шкала, которая включает 10 наиболее важных факторов, влияющих на летальный исход при РМЖ T1–2N0M0 в течение 10-летнего периода.

Введение

РМЖ – наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание в женской популяции. Более 2 млн случаев в мире выявляют ежегодно. В России, по данным последнего десятилетия, РМЖ у женского населения является ведущей онкологической патологией (20,9%) и основной причиной смертности от злокачественных новообразований (16,2%). В период с 2008 по 2018 г. абсолютное число впервые выявленных случаев РМЖ увеличилось с 52 469 до 70 682, показатель заболеваемости на 100 тыс. населения вырос с 42,83 до 51,63 случая. По состоянию на 2018 г. в структуре онкологической заболеваемости РМЖ занимает 1-е место у женщин в возрасте 30–59 лет (27,2%), 2-место – у женщин в возрасте 60 лет и старше (18,1%) и 3-е место у лиц в возрасте 0–29 лет (7,0%) [1].

За последние десятилетия смертность от РМЖ в мире несколько снизилась благодаря широкому внедрению маммографического скрининга, адъювантной и неоадъювантной системной терапии [2]. В то же время современный подход к выбору адъювантной терапии существенно отличается от принятого в прошлом. Адъювантная химиотерапия, ранее рассматриваемая в качестве обязательной при определенных клинических условиях, уже не является общепринятым стандартом лечения.

Биомаркеры играют важнейшую роль в лечении РМЖ. В настоящее время маркеры перестают рассматриваться в рамках привычного перечня (эстрогеновые рецепторы (ЭР), прогестероновые рецепторы (ПР), рецептор эпидермального фактора роста (HER2)). Маркером может считаться параметр, отражающий нормальный биологический процесс, патологический процесс, ответ на терапевтическое вмешательство [3]. Гистологические, иммуногистохимические, физиологические и радиологические параметры могут быть биомаркерами. Американским обществом клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) опубликованы рекомендации по клиническому использованию биомаркеров (помимо системы TNM) для выбора терапии при диссеминированном РМЖ [4] и адъювантной терапии при ранних стадиях РМЖ [5]. Несмотря на растущее число маркеров, используемых в клинической практике, пока их существенно меньше тех, что находятся на стадии изучения. Это обусловлено определенными трудностями внедрения маркеров в рутинную практику.

На основании достижений последних генетических исследований получено представление о генетическом многообразии РМЖ, благодаря чему стало возможным выделение молекулярных подтипов РМЖ с характерными для них факторами риска, морфологическими признаками, особенностями ответа на лечение, отдаленными результатами, что впоследствии позволило разработать более адекватные терапевтические подходы к каждому из них.

В настоящее время методики анализа молекулярно-генетического профиля опухоли позволяют детально изучить свойства опухоли, а оценка экспрессии генов – выделить группу благоприятного прогноза среди больных HER2 – РМЖ с наличием экспрессии ЭР, которые не нуждаются в адъювантной химиотерапии. Доля больных с благоприятным прогнозом в данной группе может составлять не менее 40%. Однако внедрение молекулярно-генетического профилирования опухоли в рутинную практику затруднено из-за высокой стоимости теста и отсутствия полученных в проспективных исследованиях доказательств прогностической и предиктивной ценности для выбора адъювантного лечения. Именно пациентам с ЭР + HER2– РМЖ может проводиться неоптимальная, избыточная химиотерапия. Суррогатное определение подтипов РМЖ на основании оценки уровня экспреcсии ЭР, ПР, HER2, Ki-67 с помощью иммуногистохимических (ИГХ) методов эффективно с точки зрения формирования индивидуального прогноза и выбора адъювантного лечения [6]. Это доказывает ряд исследований, в которых определение подтипа опухоли проводилось с помощью суррогатных маркеров одновременно с анализом генетического профиля опухоли [7].

Все более актуальным становится изучение биологических маркеров РМЖ, являющихся альтернативой стандартным маркерам, которые широко применяются в рутинной клинической практике. Целый ряд показателей, таких как р53 [8], CK5/6 [9], SMA [10], p63 [11], PHH3 [12], Е-кадгерин (E-cadherin) [13], EGFR [14], FOXA1 [15], андрогеновые рецепторы (AR) [16], TILs [17] и др., в многочисленных исследованиях демонстрируют предиктивную и/или прогностическую значимость. Это свидетельствует о том, что новые биологические маркеры РМЖ требуют дальнейшего подробного изучения. Результаты подобных исследований в будущем могут существенно повлиять на формирование новых подходов к лечению РМЖ.

Цель исследования – повысить эффективность системной терапии РМЖ, снизить количество необоснованных назначений, используя данные об индивидуальных иммуногистохимических характеристиках опухоли, и разработать прогностические шкалы для обеспечения персонализированного подхода к назначению адъювантного системного лечения РМЖ.

Материалы и методы

План работы и общее описание дизайна исследования. Для проведения комплексных многоплановых исследований была разработана программа, которая включала следующие этапы:

  1. Сбор первичной информации, анализ данных литературы по клиническим, патоморфологическим, прогностическим и предиктивным факторам при РМЖ.
  2. Выбор исследуемой группы, сбор и обработка данных для оценки изучаемых анамнестических, клинических, патоморфологических и иммуногистохимических параметров (ретроспективное когортное исследование данных канцер-регистра).
  3. Гистологические, иммуногистохимические исследования образцов ткани пациенток с РМЖ (ретроспективное когортное исследование).
  4. Статистический анализ данных и интерпретация полученных результатов.
  5. Разработка и внедрение способа многофакторного прогноза РМЖ.

Исследование было одобрено комитетом по этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Ретроспективный анализ данных канцер-регистра. Проведено ретроспективное исследование, в рамках которого были проанализированы данные, полученные из объединенного канцер-регистра по РМЖ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург) за 2000–2012 гг.

Данные для расчета показателей безрецидивной и общей выживаемости были получены путем приглашения больных на периодические обследования, посредством прямых телефонных контактов с больными или их родственниками, путем выкопировки из амбулаторных карт, а также извлечены из базы данных о льготных категориях населения, баз данных отделов ЗАГС и МВД Санкт-Петербурга. Информация о выживаемости была получена в 85–92% случаев (в зависимости от года лечения пациентки).

Для целей настоящего исследования был проведен ретроспективный анализ данных пациенток из канцер-регистра, имеющих T1–2N0M0 стадию на момент операции. Общая численность исследуемой популяции составила 1216 женщин. План анализа включал оценку следующих анамнестических, клинических, патоморфологических и иммуногистохимических данных канцер-регистра о пациентках исследуемой популяции: возраст на момент операции, стадия pTNM, размеры опухоли до лечения, вид неоадъювантной и адъювантной терапии, длительность наблюдения после операции, данные о рецидиве и выживаемости, степень гистологической злокачественности по Elston–Ellis, уровень экспрессии ЭР, ПР, HER2 (в случае отсутствия результатов лабораторных исследований в регистр вносились и затем анализировались данные, полученные по результатам анализа архивных материалов).

Основные характеристики пациенток исследуемой популяции приведены в табл. 1. Как видно из представленных результатов, средний (± SD) возраст пациенток на момент операции составлял 55,66 ± 10,90 года (диапазон 24–84 года), средний размер опухоли до лечения – 2,24 ± 0,87 см (диапазон 0,5–5,0 см), максимальный размер опухоли – 2,33 ± 1,00 см (диапазон 0,30–15,00 см).

Средние (± SD) значения оцениваемых маркеров составили: клеточная плотность – 5887,61 ± 3192,83 клетки / мм 2, уровень экспрессии ЭР – 3,80 ± 3,94 балла, ПР – 3,21 ± 3,79 балла, индекс пролиферации Ki-67 – 20,02 ± 20,96%.

Медиана длительности наблюдения пациенток после операции составила 12 лет.

Летальный исход был зарегистрирован у 206 (16,9%) из 1216 пациенток. Адъювантную (послеоперационную) терапию получили 1034 (85,0%) женщины, 182 (15,0%) пациентки находились под наблюдением.

Гистологические и иммуногистохимические исследования образцов ткани РМЖ. Гистологические и иммуногистохимические исследования были выполнены в лаборатории ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. В рамках настоящей работы проведен анализ архивного материала из парафиновых блоков опухолей исследуемой популяции (1216 больных РМЖ T1–2N0M0).

Для иммуногистохимических исследований архивный материал был окрашен антителами как к широко использующимся в настоящее время маркерам (ЭР, ПР, HER2, Ki-67), так и к малоизученным (CK14, FOXA1, FOXP3, PD-L1, P53, актин гладкомышечный (SMA), AR, E-cadherin, CD4, CD8, CK5 / 6, EGFR). Анализ образцов ткани проводился с использованием метода тканевых матриц. Характеристики используемых методик для каждого вида маркера представлены в табл. 2.

Методы статистического анализа. Для описания количественных показателей применялись среднее значение и стандартное отклонение (M ± SD). Качественные показатели представлены в виде частот и долей в процентах. 95% доверительные интервалы (ДИ) вокруг точечной оценки также представлены (где применимо).

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11.

Результаты

Анализ распределения прогностических и предиктивных маркеров РМЖ. Для целей настоящего исследования были проанализированы данные 1216 пациенток с T1–2N0M0 РМЖ. В исследуемой популяции преобладали женщины в возрасте ≥50 лет (69,1%). Оценка по системе TNM продемонстрировала преобладание стадии T1N0M0 (55,2%). Стадия T2N0M0 была верифицирована у 44,8% когорты. У 52,0% пациенток размер опухоли составлял более 2 см, у 46,2% – от 1 до 2 см, у 1,8% – менее 1 см.

При анализе гистологической злокачественности новообразований было установлено преобладание прогностически неблагоприятных степеней G 2 (47,5%) и G3 (36,9%) опухолевого процесса, доля начальной степени формирования опухоли G1 была наименьшей (15,6%).

HER2+-статус наблюдался у 8,7% женщин (иммуногистохимическая категория 3+), категория 0 (отсутствие экспрессии HER2) установлена у 70,6%, категория 1+ – у 11,5%, категория 2+ – у 9,2% женщин.

В данном исследовании у 45,7% женщин степень положительного окрашивания на ЭР достигла 7–8 баллов. Максимальная экспрессия ПР была установлена в 35,4% случаев.

Уровень Ki-67 был 5% и более у 76,9% женщин, при этом примерно у половины пациенток (47,7%) уровень Ki-67 превысил 13%.

Таким образом, внутри когорты с исходно сопоставимыми клиническими критериями опухоли (T1–2N0М0) регистрировался значительный разброс в распределении прогностических и предиктивных маркеров.

В рамках настоящего исследования анализ распределения редких маркеров в группах пациенток младше и старше 50 лет не выявил статистически значимых различий (табл. 3).

Разработка моделей прогностических шкал. Первый этап оценки включал однофакторный анализ факторов риска летального исхода для комплекса показателей. На основе полученных данных выбирались наиболее значимые со статистической и клинической точек зрения факторы, влияющие на параметр летального исхода. Среди них на основе логистической регрессии были выбраны 10 факторов, которые оказывают наибольшее влияние на данную переменную. Результаты пошаговой логистической регрессии представлены в табл. 4.

Исходя из выделенных факторов были построены балльные шкалы с разным количеством факторов. Шкалы строились следующим образом: за каждый фактор, который присутствует у пациентки, начислялось по 1 баллу, при отсутствии данных – 0,5 балла. Названия шкал соответствовали количеству факторов, входящих в шкалу. Факторы всегда выбирались по порядку на основании влияния на прогнозируемую переменную «летальный исход». Сравнение этих шкал для использования в качестве модели с разрабатываемыми шкалами риска рецидива представлено в табл. 5.

На основании 3 шкал (шкалы 8, 9 и 10) были построены 100-балльные модели «регрессия 8», «регрессия 9», «регрессия 10» соответственно. Проведено сравнение всех моделей для прогнозирования целевого показателя. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что предложенные балльные регрессионные шкалы имеют лучшие показатели, чем традиционная шкала. Прогностической моделью, наилучшим образом предсказывающей 10-летнюю выживаемость, является регрессионная шкала («регрессия 10»).

Регрессионная прогностическая шкала. Регрессионная прогностическая шкала (патент на изобретение No 2763839 C1 от 11.01.2022 [18]) приведена в табл. 6.

Согласно количеству набранных баллов, все пациентки были разделены на 3 группы риска летального исхода: до 40 баллов – низкий риск, от 40 до 60 баллов – средний риск, более 60 баллов – высокий риск. Распределение пациенток исследуемой популяции на группы риска по регрессионной шкале представлено на рис. 1. Высокий риск прогрессирования злокачественного процесса был верифицирован только у 11,3% участниц исследования.

Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0

Рис. 1. Распределение пациенток по группам риска на основании оценки по регрессионной шкале

Анализ рецепторного статуса опухоли в когортах с разным прогностическим риском по количеству баллов показал, что низкий риск прогрессирования злокачественного процесса у 85,53% женщин был ассоциирован с положительным стероидным статусом (ЭР+ / ПР±) и HER2– (рис. 2). Доля данного типа опухоли в среднем в 1,5 раза снижалась по мере увеличения риска прогрессирования РМЖ, достигая 55,89 и 55,24% в когортах со средним и высоким риском неблагоприятного развития заболевания соответственно. РМЖ, для которого были характерны отрицательный стероидный статус (ЭР– / ПР–) и HER2–, был верифицирован только у 13,16% пациенток когорты с благоприятным развитием заболевания. По мере увеличения риска прогрессирования РМЖ доля женщин с данной характеристикой рецепторного статуса в среднем двукратно увеличивалась.

Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0

Рис. 2. Распределение пациенток с разным рецепторным статусом в подгруппах низкого, среднего и высокого риска летального исхода по регрессионной шкале. ER – эстрогеновые рецепторы; PR – прогестероновые рецепторы

Группы риска пациенток с ЭР–, ПР–, HER2– статусом представлены на рис. 3. Почти у половины пациенток исследуемой популяции (43,9%) был верифицирован средний риск неблагоприятных событий. Высокий риск прогрессирования РМЖ был верифицирован только у 1/5 (17,3%) обследованных женщин, низкий риск – у 38,8%.

Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0

Рис. 3. Деление пациенток группы с ER–, PR–, HER2– статусом по риску, исходя из баллов регрессионной шкалы. ER – эстрогеновые рецепторы; PR – прогестероновые рецепторы

Результаты оценки летальности за 5 и 10 лет в группах различного риска по регрессионной шкале приведены на рис. 4. Летальность в течение 10 лет в группе высокого риска была в 2,5 раза выше таковой в группе низкого риска (25,7% против 10,0%). Согласно представленным результатам статистического анализа, 5-летняя летальность, достигнув максимальных значений в группе высокого риска, составила только 5,8%. Относительно 5-летнего срока наблюдения на временно́м отрезке 10 лет отмечался рост летальности в 3 раза в группе низкого риска и более чем в 4 раза в когорте со средним риском. В когорте с высоким риском неблагоприятного течения заболевания летальность на 10-летнем отрезке времени достигла 30,4%, 5-кратно превысив значения 5-летней летальности. Таким образом, отличия между группами низкого и среднего риска регистрировались при сроке наблюдения 5 и 10 лет.

Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0

Рис. 4. Летальность в группах низкого, среднего и высокого риска по регрессионной шкале

Анализ выживаемости у пациенток групп высокого и низкого риска по регрессионной шкале продемонстрировал выраженные статистически значимые различия (р < 0,00001) (рис. 5).

Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0

Рис. 5. Кривые Каплана–Майера, отражающие общую выживаемость для групп высокого и низкого риска по регрессионной шкале

Кумулятивные доли выживших на 10-летнем этапе составили 77,3 и 94,0% для групп высокого и низкого риска соответственно. Отношение рисков (hazard ratio) в регрессионной модели Кокса группы высокого риска к группе низкого риска составило 3,29 (95% ДИ 2,01–5,38).

Результаты оценки эффективности адъювантной химиотерапии в объединенной группе среднего и высокого риска летального исхода по регрессионной шкале представлены на рис. 6. Пациентки групп среднего и высокого рисков (от 40 баллов и выше), получающие адъювантную химиотерапию, имели статистически значимые отличия в выживаемости (р = 0,0057).

Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0

Рис. 6. Кривые Каплана–Майера, отражающие общую выживаемость в зависимости от адъювантной химиотерапии в объединенной группе среднего и высокого риска по регрессионной шкале

Кумулятивные доли выживших на 10-летнем этапе составили 88,6% в группе с химиотерапией и 84,9% в группе без химиотерапии. Отношение рисков в регрессионной модели Кокса группы без химиотерапии к группе с химиотерапией составило 1,53 (95% ДИ 1,12–2,08).

Результаты регрессионной шкалы для показателя летального исхода на 10-летнем этапе продемонстрировали достаточную чувствительность (58,05%), специфичность (69,47%) и эффективность (63,76%) (табл. 7, рис. 7).

Прогностические и предиктивные возможности 100-балльной шкалы у больных РМЖ T1–2N0M0

Рис. 7. ROC-кривая для традиционной и регрессионной шкал для 10-летней выживаемости

Таким образом, в основе регрессионной шкалы лежат более точные иммуногистохимические методы оценки.

Заключение

Разработанная регрессионная прогностическая шкала включает как традиционные, так и малоизученные маркеры, для которых была выявлена высокая прогностическая значимость. К последним относится FOXP3 – белок, вовлеченный в иммунные реакции, функционирующий как регулятор (транскрипционный фактор) регуляторных Т-клеток. Прогностическая значимость указанного белка при РМЖ отмечается в ряде исследований [19, 20, 21]. СК14 относится к группе цитокератинов – тканеспецифических белков промежуточных филаментов. E-cadherin – маркер межклеточной адгезии эпителиальных клеток, утрата его экспрессии в раковых клетках является признаком частичной потери эпителиального фенотипа [22, 23]. p53 – транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл, выполняет функцию супрессора образования злокачественных опухолей [24, 25, 26]. Прогностическая значимость указанных белков при РМЖ отмечается в ряде исследований [27]. Т-лимфоциты CD8 + (цитотоксические) и CD4 + (регуляторные) – одни из ключевых участников клеточного звена иммунитета у больных РМЖ, их прогностическая и предиктивная значимость также установлена целым рядом исследований [20, 21, 28, 29, 30, 31, 32].

Анализ выживаемости у пациенток групп высокого и низкого риска по регрессионной шкале продемонстрировал выраженные статистически значимые различия между группами (р < 0,00001). Кумулятивные доли выживших на 10-летнем этапе составили 77,3 и 94,0% для групп высокого и низкого риска соответственно. Отношение рисков в регрессионной модели Кокса группы высокого риска к группе низкого риска составило 3,29 (95% ДИ 2,01–5,38).

Анализ эффективности адъювантной химиотерапии в объединенной группе среднего и высокого риска летального исхода по регрессионной шкале показал статистически значимое преимущество (р = 0,0057) назначения адъювантной химиотерапии у пациенток групп среднего и высокого риска (от 40 баллов и выше). Кумулятивные доли выживших на 10-летнем этапе составили 88,6% в группе с химиотерапией и 84,9% в группе без химиотерапии. Отношение рисков в регрессионной модели Кокса группы без химиотерапии к группе с химиотерапией составило 1,53 (95% ДИ 1,12–2,08).

Использованный в разработанной регрессионной шкале многофакторный подход к формированию прогноза РМЖ способствует повышению точности и достоверности прогноза.

telegram protivrakaru

Таблица 1. Возраст больных и клинико-морфологические характеристики опухоли у пациенток исследуемой популяции (n = 1216)

Примечание. ЭР – эстрогеновые рецепторы; ПР – прогестероновые рецепторы; n (%) – абсолютное число и доля пациенток исследуемой популяции с имеющимися данными по соответствующему параметру.

Таблица 2. Методы иммуногистохимических исследований образцов ткани опухоли

Таблица 3. Распределение маркеров CK14, FOXA1, FOXP3, PD-L1, P53, SMA, AR, E-cadherin, CD4, CD8, CK5/6, EGFR в возрастных группах <50 лет и 50 лет

Примечание. n – число пациенток в соответствующей категории; N – число пациенток с имеющимися данными по параметру.

Таблица 4. Результаты пошаговой логистической регрессии для прогнозирования показателя «летальный исход»

Таблица 5. Результаты сравнения балльных шкал для прогноза показателя «летальный исход»

Примечание. Шкала 8: наличие экспрессии СК14, E-cadherin, p53, EGFR; уровень экспрессии FOXP3 – 0, HER2 – 3; T2N0M0; CD8 >0 (8 факторов).
Шкала 9: наличие экспрессии СК14, E-cadherin, p53, EGFR; уровень экспрессии FOXP3 – 0, HER2 – 3; T2N0M0; CD8 >0; степень дифференцировки – G2, G3 (9 факторов).
Шкала 10: наличие экспрессии СК14, E-cadherin, p53, EGFR; уровень экспрессии FOXP3 – 0, HER2 – 3; T2N0M0; CD8 >0; степень дифференцировки – G2, G3; CD4 >0 (10 факторов).
Традиционная шкала: T2N0M0; экспрессия прогестероновых рецепторов <8, эстрогеновых рецепторов <8; G2, G3; HER2 – 3; Ki-67 >5 % (6 факторов).

Палтуев Р.М., Кудайбергенова А.Г., Семиглазов В.Ф. и др. Способ многофакторного прогноза рака молочной железы. Патент на изобретение No RU 2763839 C1 от 11.01.2022 (заявка2021112377 от 27.04.2021).

Таблица 6. Прогностическая шкала альтернативных маркеров рака молочной железы

Таблица 7. Результаты сравнения традиционной и регрессионной шкал для показателя «летальный исход» на 10летнем этапе

Колонка редакции
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Выявил – лечи. А нечем
Выявил – лечи. А нечем
Данные Счетной палаты о заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО), основанные на информации ФФОМС, не первый год не стыкуются с медицинской статистикой. Двукратное расхождение вызывает резонный вопрос – почему?

Государственная медицинская статистика основана на данных статформы № 7, подсчеты  ФФОМС — на первичных медицинских документах и реестрах счетов. Первые собираются вручную на «бересте» и не проверяются, вторые — в информационных системах и подлежат экспертизе. Многие специалисты подтверждают большую достоверность именной второй категории.

Проблема в том, что статистика онкологической заболеваемости не просто цифры. Это конкретные пациенты и, соответственно, конкретные деньги на их диагностику и лечение. Чем выше заболеваемость, тем больше должен быть объем обеспечения социальных гарантий.

Но в реальности существует диссонанс — пациенты есть, а денег нет. Субвенции из бюджета ФФОМС рассчитываются без поправки на коэффициент заболеваемости. Главный критерий — количество застрахованных лиц. Но на практике финансирования по числу застрахованных недостаточно для оказания медпомощи фактически заболевшим. Федеральный бюджет не рассчитан на этот излишек. И лечение заболевших «сверх» выделенного финансирования ложится на регионы.

Коэффициент заболеваемости должен учитываться при расчете территориальных программ. Однако далее, чем «должен», дело не идет — софинансирование регионами реализуется неоднородно и, скорее, по принципу добровольного участия. Регионы в большинстве своем формируют программу так же, как и федералы, — на основе количества застрахованных лиц. Налицо знакомая картина: верхи не хотят, а низы не могут. Беспрецедентные вложения столицы в онкологическую службу, как и всякое исключение, лишь подтверждают правило.

Этот острый вопрос как раз обсуждался в рамках круглого стола, прошедшего в декабре 2023 года в Приангарье. Подробнее см. видео в нашем Telegram-канале.

При этом ранняя выявляемость ЗНО является одним из целевых показателей федеральной программы «Борьба с онкологическими заболеваниями». Налицо асинхронность и алогичность в регулировании всего цикла: человек — деньги — целевой показатель.

Рост онкологической выявляемости для региона — ярмо на шее. Выявил — лечи. Но в пределах выделенного объема финансовых средств, которые не привязаны к реальному количеству пациентов. «Налечить» больше в последние годы стало непопулярным решением, ведь законность неоплаты медицинскому учреждению счетов сверх выделенного объема неоднократно подтверждена судами всех инстанций. Поэтому данные ФФОМС говорят о количестве вновь заболевших, но не об оплате оказанной им медицинской помощи.

Демонстрация реальной картины заболеваемости повлечет больше проблем, нежели наград. Такие последствия нивелирует цели мероприятий, направленных на онконастороженность и раннюю диагностику. Это дополнительные финансовые узы в первую очередь для субъектов Российской Федерации.

ФФОМС нашел способ снять вопросы и убрать расхождение: с 2023 года служба предоставляет Счетной палате данные официальной медицинской статистики. Однако требуются и системные решения. Стоит рассмотреть альтернативные механизмы распределения финансирования и введение специальных коэффициентов для оплаты онкопомощи. И, конечно же, назрел вопрос об интеграции баз данных фондов ОМС, медицинских информационных систем, ракового регистра и др. Пока что это происходит только в некоторых прогрессивных регионах.

26/01/2024, 14:27
Комментарий к публикации:
Выявил – лечи. А нечем
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Битва за офф-лейбл продолжается
Битва за офф-лейбл продолжается
Вчера в «регуляторную гильотину» (РГ) поступил очередной проект постановления правительства, определяющий требования к лекарственному препарату для его включения в клинические рекомендации и стандарты медицинской помощи в режимах, не указанных в инструкции по его применению. Проще говоря, речь о назначениях офф-лейбл. Предыдущая редакция документа была направлена на доработку в Минздрав России в феврале этого года.

Это тот самый документ, без которого тема офф-лейбл никак не двигается с места, несмотря на то, что долгожданный закон, допускающий применение препаратов вне инструкции у детей, вступил в силу уже более года назад (п. 14.1 ст. 37 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»).

Вступить-то он вступил, но вот только работать так и не начал, потому что до сих пор нет соответствующих подзаконных нормативных актов. Подчеркнем, что закон коснулся только несовершеннолетних, еще более оголив правовую неурегулированность, точнее теперь уже незаконность, взрослого офф-лейбла. Но и у детей вопрос так и не решен.

Один из необходимых подзаконных актов был принят одновременно с законом – это перечень заболеваний, при которых допускается применение препаратов офф-лейбл (распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р). В перечень вошел ряд заболеваний, помимо онкологии, – всего 21 пункт.

А вот второй норматив (требования, которым должны удовлетворять препараты для их включения в стандарты медпомощи и клинические рекомендации) разрабатывается Минздравом России уже более года. Именно его очередная редакция и поступила на днях в систему РГ.

Удивляют годовые сроки подготовки акта объемом от силы на одну страницу. С другой стороны, эта страница открывает дорогу к массовому переносу схем офф-лейбл из клинических рекомендаций в стандарты медпомощи и далее в программу госгарантий. По крайней мере, в детской онкогематологии такие назначения достигают 80–90%. А это означает расширение финансирования, хотя скорее больше просто легализацию текущих процессов.

В любом случае для регулятора это большой стресс, поэтому спеха тут явно не наблюдается. Да и вообще решение вопроса растягивается, оттягивается и переносится теперь уже на 1 сентября 2024 года. Именно этот срок предложен Минздравом для вступления акта в силу. Еще в февральской редакции норматива речь шла о 1 сентября 2023 года, что встретило несогласие экспертов РГ. Причина очевидна – сам закон вступил в силу 29 июня 2022 года и дальнейшие промедления в его реализации недопустимы.

Что касается самих требований, то надо сказать, что в нынешней редакции они много лучше февральских, но тоже несовершенны. Не будем вдаваться в юридические нюансы: они будут представлены в РГ.

А в это время… врачи продолжают назначать препараты офф-лейбл, так как бездействие регулятора не может служить основанием для переноса лечения на 1 сентября 2024 года.

Ранее мы уже писали о проблеме офф-лейбл в других материалах фонда:

«Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя»;

«Off-label или off-use?».

12/07/2023, 11:50
Комментарий к публикации:
Битва за офф-лейбл продолжается
Камолов Баходур Шарифович
Камолов Баходур Шарифович
Главный редактор
Потерянные и забытые
Потерянные и забытые
И снова о документе, который уже больше года никому не дает покоя – приказе №116н – порядке оказания онкологической помощи взрослым, который начал действовать с 2022 года. В адрес этого документа высказано так много замечаний и организаторами здравоохранения, и руководителями лечебных учреждений, и рядовыми врачами, что, казалось бы, говорить больше не о чем. К сожалению, это не так: тема оказалась неисчерпаемой. Эксперты фонда «Вместе против рака» тоже и уже не раз давали оценки новому порядку. Сегодня хочу остановиться на одном аспекте, имеющем колоссальную важность: речь пойдет о двух категориях онкологических больных, которым не нашлось места в новом порядке. Фактически о них просто забыли. Однако не забыл о них следственный комитет. Как раз на днях «Медицинская газета» осветила уголовное дело в отношении врача-хирурга, выполнившего спасительную резекцию ректосигмоидного отдела толстой кишки.

Если человека нельзя вылечить, то это не значит, что ему нельзя помочь

Таков основной посыл паллиативной помощи. Однако ее возможности ограничены: в частности, для онкологических пациентов не предусмотрена хирургическая помощь. Равно как не предусмотрена она и соответствующим порядком онкологической помощи. Речь о пациентах с распространенным раком, которые не могут быть прооперированы радикально, но нуждаются в паллиативном хирургическом вмешательстве. Такая помощь обеспечивает более высокое качество дожития, например, онкобольных с кишечной непроходимостью, кровотечениями при распространенном процессе, с нарушением оттока мочи, скоплением жидкости в плевральной или брюшной полости и т. д. Химиотерапевты не могут без стабилизации состояния провести таким пациентам лекарственное лечение. В специализированных онкологических учреждениях симптоматическая хирургия не предусмотрена. Да и вообще система паллиативной помощи не подразумевает хирургию. В неспециализированных учреждениях таких пациентов теперь тоже не ждут, если стационар не включен в региональную систему маршрутизации онкобольных.

С вступлением в силу приказа №116н такой больной может быть госпитализирован в многопрофильный стационар только как неонкологический пациент. Чтобы не нарушать никакие порядки и получить оплату за данный клинический случай, врачи вынуждены хитрить и фантазировать, выдумывая обоснования для госпитализации.

Часть людей обращается за такой помощью в частные клиники. Еще часть – в хосписы и паллиативные отделения, но вот только там нет хирургии. Таким образом, сформировалась когорта онкобольных, на которых действие нового порядка не распространяется. Подсчитать число таких пациентов сложно, так как теперь они находятся вне зоны внимания онкослужбы.

Между небом и землей

Ситуация вокруг этих больных нередко обрастает и дополнительными сложностями, которые недавно освещала наша редакция по результатам большого аналитического исследования, посвященного вопросам паллиативной помощи в России.

Во-первых, не все онкологи сообщают пациенту, что возможности лечения заболевания исчерпаны. Из-за этого не выдают направление в специализированные паллиативные отделения или хосписы. А некоторые просто не знают, что требуется дополнительное заключение. И складывается ситуация, когда пациент не получает онкологическое лечение, поскольку показаний уже нет, но и нет возможности получить паллиативную помощь, поскольку отсутствует направление от врача-онколога. Но наиболее важно то, что в контексте хирургической паллиативной помощи такие пациенты попросту вне курации обеих служб, т. е. без гарантий и помощи.

Во-вторых, имеются интересные особенности в преемственности онкологической и паллиативной помощи, а именно: странное «блуждание» пациентов между паллиативом и онкологией. Это обусловлено тем, что сопроводительная терапия в онкологическом секторе, в том числе уход за пациентом, обезболивание, устранение тошноты и рвоты, толком не регулируется и не оплачивается по программе госгарантий. Поэтому тяжелые, фактически умирающие от осложнений, пациенты попадают в паллиатив. А там при грамотном подходе буквально оживают и возвращаются в онкологические учреждения, чтобы продолжить основное лечение. С клинической точки зрения это нонсенс.

Сопровожден до осложнений

Означенные проблемы онкослужбы дали почву для появления другой когорты онкологических пациентов, оказание помощи которым не предусмотрено ни новым минздравовским порядком, ни иными нормативными актами, регулирующими данную сферу здравоохранения.

Я говорю о тех, кто нуждается в сопроводительной терапии осложнений, наступающих во время лечения онкологических заболеваний. По большому счету к их числу относятся все 100% онкобольных, поскольку те или иные неблагоприятные последствия «химии» возникают у каждого. Таких состояний много: тошнота, рвота, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, инфекции, мукозиты, болевой синдром и т. д.

Да, онкологи назначают пациентам препараты, снижающие негативные проявления последствий химиотерапии, в частности противорвотные средства. Но, во-первых, такие препараты покупаются обычно за средства пациентов, во-вторых, состояния могут быть куда более серьезными, они не снимаются приемом таблетированных лекарств и требуют проведения инфузионной либо иной терапии в стационарных условиях. Однако попасть туда не так просто. В онкологической службе вся помощь исключительно плановая, поэтому онкобольной с осложнениями может поступить только в общелечебную сеть, где не всегда знают, как помочь пациенту с диагнозом «онкология» в случае резкого снижения гемоглобина, высокого лейкоцитоза и пр.

Иными словами, из поля зрения авторов порядка оказания онкологической помощи и разработчиков клинических рекомендаций выпала не просто группа больных, а целый раздел лечения. Хотя справедливости ради надо сказать, что «проведение восстановительной и корригирующей терапии, связанной с возникновением побочных реакций на фоне высокотоксичного лекарственного лечения» предусмотрено как одна из функций онкологических учреждений, однако соответствующих условий для реализации нет.

До сих пор нет ни отдельного тома клинических рекомендаций по сопроводительной терапии осложнений онкологических заболеваний, ни соответствующих разделов в профильных клинических рекомендациях по злокачественным новообразованиям, за редким исключением, которое еще больше подтверждает правило. А коль скоро нет клинических рекомендаций по оказанию данного вида медицинской помощи, нет и тарифов на него. А если нет тарифов, медицинские организации не могут заниматься сопроводительной терапией осложнений онкологических заболеваний. Круг замкнулся.

Безусловно, некая положительная тенденция к решению этой проблемы есть. Для начала в последние годы она довольно активно обсуждается. Кроме того, с 2023 года введен подход по использованию коэффициента сложности лечения пациента (КСЛП), который «удорожает» базовый тариф, доплата предназначена для возмещения расходов на сопроводительную терапию. Однако механизм крайне выборочно покрывает препараты, используемые для лечения осложнений, да и сумма в 16–18 тыс. руб. зачастую меньше реальных расходов.

Если бы данный вид медицинской помощи нашел полноценное отражение в клинических рекомендациях и новом порядке, это позволило бы создать в онкодиспансерах отделения сопроводительной терапии, которые принимали бы пациентов с осложнениями в режиме 24/7, в том числе по экстренным показаниям.

Что же происходит в реальности? То же, что и в случае с первой категорией онкобольных: человек сам приобретает нужные препараты и (или) ищет врача или медсестру, которые готовы ему помочь. Какими в случае неблагоприятных событий могут быть юридические последствия такой помощи «по договоренности», несложно представить.

21/03/2023, 12:05
Комментарий к публикации:
Потерянные и забытые
Страница редакции
Обсуждение
Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Актуальное
все