Однако, несмотря на всю важность облегчения сильной боли, проведению такого лечения препятствуют различные моральные барьеры – как у самого пациента, так и у его лечащего врача (опиоидофобия), отсутствие адекватной информации, юридические и бюрократические сложности, высокий риск развития целого ряда нежелательных явлений (НЯ), в том числе связанных с возникновением психических отклонений, когнитивных нарушений и невозможностью выразить свою волю на этапе end of life.
Вверх по лестнице обезболивания
«Лестница обезболивания» хронической боли у онкологических пациентов была предложена ВОЗ в 1986 году, ее алгоритмы были пересмотрены в 1996 и 2018 годах. Изначально этот подход (в зависимости от интенсивности боли) предусматривал переход от использования ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов к слабым, а затем и сильным опиоидам. Несмотря на то что он считался эффективным и безопасным, в третий пересмотр своего руководства ВОЗ внесла замечание и предложила считать «лестницу» не алгоритмом для применения на практике, а инструментом для обучения, применяя который врач должен руководствоваться степенью выраженности боли у пациента. То есть при сильной боли он может пропустить этап нестероидных противовоспалительных препаратов и назначить стартовую терапию опиоидным анальгетиком.
Вместе с тем стоит отметить, что КР по ХБС у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи, ссылаются на «лестницу ВОЗ», правда, отмечая при этом, что выбор терапии ХБС должен быть обусловлен конкретными клиническими обстоятельствами: интенсивностью и патогенетической характеристикой боли. Переход от стандартизации и обобщения к индивидуализации терапевтической схемы, впрочем, согласуется с последней позицией самой ВОЗ по этому вопросу. Клинические рекомендации по ХБС у онкологических пациентов пока что не утверждены.
Схема ясна, но есть нюансы
Применение сильных опиоидных анальгетиков при ЗНО – распространенная практика, накоплен обширный клинический опыт. Обычно препаратом выбора для купирования умеренной или сильной боли в подобных случаях является морфин. Однако его прием связан с высоким риском целого ряда НЯ: тошнотой, рвотой, запором, болью в животе, головной болью, затруднением мочеиспускания, повышенной утомляемостью, перепадами настроения, гипотензией, сонливостью, угнетением дыхания, дисфагией, угнетением сознания, снижением мышечного тонуса, иммуносупрессией, психической и физической зависимостями.
Но проблема не только в НЯ: другими негативными факторами, влияющими на результативность применения сильных опиоидов при лечении ХБС, являются неоптимальная приверженность лечению самих пациентов, боящихся развития лекарственной зависимости, опасения их родственников, а также отсутствие актуальных знаний у врачей об этом классе препаратов и неохотное назначение из-за жесткого регулирования их обращения и бюрократических нюансов.
Новый лекарственный препарат для лечения ХБС, созданный в России
Все эти проблемы, включая проблему ротации опиоидных анальгетиков, сформировали запрос на поиск новых терапевтических подходов, учитывающих потребности и особенности пациентов с ЗНО. Такие лекарственные препараты должны эффективно контролировать боль у онкологических пациентов, не вызывать лекарственной зависимости и минимально ассоциироваться с НЯ, которые характерны для сильных опиоидов, – т. е. являться сопоставимой и безопасной альтернативой.
Одним из самых перспективных направлений в этой области сейчас считается разработка обезболивающих пептидных препаратов с выраженным антиноцицептивным действием. Это уникальные фармацевтические соединения, которые играют роль внутренних сигнальных молекул для многих физиологических функций, создавая возможность терапевтического вмешательства, имитирующего естественные регуляторные механизмы, одним из которых является антиноцицепция.
Такая инновационная молекула доступна в клинической практике как препарат «Тафалгин», он недавно создан (регистрация в ГРЛС 19.07.2022) в России и не имеет зарубежных аналогов. Тафалгин является высокоспецифичным агонистом μ1-опиоидных рецепторов и практически не взаимодействует с μ2-подтипом рецепторов, вызывающих такие НЯ, как эйфория, угнетение дыхания, миоз, ослабление перистальтики ЖКТ и другие, характерные для опиоидных препаратов. Реализация антиноцицептивного эффекта через ингибирование активности кальциевых каналов и высокое таргетное сродство Тафалгина к μ1-опиоидным рецепторам позволяют достичь крайне высокой активности действующего вещества препарата и демонстрируют благоприятный профиль его безопасности. В частности, минимизировано влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, обеспечено отсутствие эйфоризирующего действия, физического и психологического привыкания. Препарат характеризуется низким наркогенным потенциалом даже при длительном применении. Благодаря пептидному строению активной молекулы Тафалгин не кумулируется в организме, не нарушает физиологическую десенсибилизацию и регенерацию функционирования рецепторов после их активации, вследствие чего не вызывает развития толерантности к его обезболивающему действию при повторных введениях.
Доказательная база
Проведена оценка фармакокинетики, эффективности и безопасности Тафалгина (раствор для подкожного введения), в исследованиях принимали участие здоровые добровольцы и пациенты с ХБС при ЗНО. Все проведенные исследования соответствовали международным правилам Good Clinical Practice (GCP).
В открытом нерандомизированном исследовании I фазы приняли участие 39 человек, изучались безопасность, переносимость и фармакокинетика препарата. Продемонстрированы хорошие безопасность и переносимость различных доз Тафалгина при однократном подкожном введении здоровым добровольцам, не зарегистрировано ни одного случая дозолимитирующей токсичности. Участвовавшие в клинических испытаниях врачи оценили переносимость Тафалгина всеми добровольцами как «хорошую» или «отличную».
В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании II фазы также изучались эффективность, безопасность и фармакокинетика препарата, а также сравнивалось обезболивающее действие Тафалгина и морфина. В нем принимали участие пациенты с ХБС, вызванным ЗНО (42 человека в возрасте от 41 до 70 лет, 85,71% пациентов с сопутствующими заболеваниями вне обострения). Все участники достигли достаточного обезболивающего эффекта на фоне применения Тафалгина (первичная конечная точка исследования). Было показано, что его эффект не уступает морфину, даже минимальная доза (2 мг) оказывает достаточный обезболивающий эффект. Что касается безопасности лекарственного препарата, Тафалгин не только не вызывал опиоид-ассоциированных НЯ, но и способствовал их снижению у пациентов, ранее получавших морфин.
В открытом сравнительном многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы также изучались эффективность и безопасность Тафалгина в сравнении с морфином у пациентов с ХБС, связанным с ЗНО. В исследовании принимали участие 179 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет включительно из пяти клинических центров России. Первичной конечной точкой эффективности считалась частота сохранения ответа на обезболивающую терапию к 28-му дню. Показано, что обезболивающая активность Тафалгина не меньше таковой у морфина. При этом частота проявлений НЯ у пациентов, получавших терапию Тафалгином, была значительно ниже по сравнению с пациентами, получавшими морфин перорально (36,69 против 72,88%).
Правовая база
Тафалгин как препарат для купирования ХБС – осложнения онкозаболевания – подлежит применению в рамках сопроводительной лекарственной терапии при ЗНО. С последней, по традиции, связаны два основных вопроса: наличие КР и оплата.
Сопроводительная терапия как составляющая медицинской помощи должна осуществляться в соответствии с КР. Несмотря на то что сегодня специальных КР по ХБС у онкопациентов нет, есть робкие надежды на их появление: имеется положительный прецедент создания отдельных КР по поддерживающей терапии – анемия при ЗНО.
Пока регулятор обдумывает целесообразность разработки отдельных КР по купированию ХБС у онкобольных, назначение Тафалгина представляется возможным по единоличному решению лечащего врача без участия врачебной комиссии, так как в данной ситуации следует говорить не о том, что препарат не включили в КР, а о том, что этих КР просто нет (ч. 15 ст. 37 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»).
С оплатой проведения сопроводительной терапии дела обстоят хуже. Возмещение стоимости купирования боли у онкобольных в рамках целевой госпитализации по ХБС может происходить в рамках КСГ (st36.012 и ds36.006, st36.004 и ds36.002) по профилю «Прочее». На практике это, к сожалению, порождает вопросы с неоплатой непрофильных госпитализаций на онкокойки и с покрытием фактических расходов медорганизаций из-за низких коэффициентов затратоемкости этих КСГ. Если же снимать боль приходится в рамках госпитализации по онкозаболеванию, одновременное возмещение стоимости лечения осложнения и стоимости лечения основного заболевания (оплата по двум КСГ) не допускается.
В настоящее время остается множество вопросов, связанных с осуществлением сопроводительной терапии, регулятором предпринимаются попытки улучшить ситуацию с ее оплатой, впрочем, проблема получения обезболивающих при этом обходится стороной, надеемся, временно.
Выводы
В результате проведенных исследований Тафалгин доказал не меньшую эффективность и значительно лучший профиль безопасности по сравнению с морфином, а также возможность повышения безопасности терапии у пациентов, ранее получавших морфин. Препарат может применяться для лечения умеренной и сильной боли, в том числе при ЗНО, у пациентов с длительным прогнозом жизни. Тафалгин показан, когда необходимо сохранить «трезвость» рассудка, избежать риска физического и психологического привыкания, воздействия на трансформацию химиотерапевтических препаратов в печени и почках, а также при неэффективности и/или достижении максимальных режимов дозирования НПВС, трамадола, тепентадола.
Кроме того, Тафалгин способен стать решением проблемы обезболивания у пациентов с орофациальной болью (мукозитом, опухолями ротоглотки), которые не в состоянии принимать пероральные анальгетики. Лекарственный препарат может применяться в случаях, когда трансдермальные терапевтические системы с содержанием фентанила недостаточно эффективны или не могут быть использованы, а также при плохой переносимости опиоидных анальгетиков. Тафалгин не подлежит предметно-количественному учету, что упрощает порядок выписки и получения препарата, и поскольку профильные КР отсутствуют, препарат может быть назначен единоличным решением лечащего врача. Все это удобно для клиницистов, пациентов и их родственников.
К ним относятся особые условия ввоза, хранения, отпуска, предметно-количественного учета, уничтожения наркотических лекарственных средств и введение специальной отчетности к субъектам их обращения.
Согласно национальному стандарту РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» НЯ – любое выявленное у пациента после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением. Краткий справочник, содержащий информацию более чем о 800 НЯ, возникающих при лечении онкологических заболеваний, с указанием тактики ведения пациента можно найти на платформе для врачей-онкологов ONCOTODAY.
Чередование нескольких различных опиоидных препаратов является терапевтическим вариантом для онкологических пациентов, которые не достигли достаточного противоболевого эффекта или испытывают сильно выраженные НЯ. Однако доказательства и рекомендации в пользу ротации опиоидов противоречивы, а ожидаемого уровня обезболивания достигают не все пациенты.
Антиноцицептивный эффект таких соединений достигается путем селективного влияния на μ1-рецепторы, обеспечивающие обезболивание с минимизацией проявления НЯ, характерных для морфина. Разработки в данном направлении ведутся отечественными фармакологами с 2004 года. Их выбор остановился на тетрапептиде, производном дерморфина – тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амиде.
Способ введения обезболивающего препарата имеет большое значение. Согласно рекомендациям ВОЗ при боли, связанной с ЗНО, необходимо отдавать предпочтение применению неинвазивных форм лекарственных препаратов. Однако на практике назначение пероральных препаратов невозможно или крайне затруднено у пациентов с дисфагией, неконтролируемой рвотой, обструкцией ЖКТ, предшествующем оперативном вмешательстве на органах ЖКТ, при когнитивном дефиците и сонливости. Подкожное введение анальгетиков наименее травматично, позволяет пациентам вести привычный образ жизни, не влияя на их мобильность, а самым главным преимуществом этого способа является быстрый анальгетический эффект, который особенно актуален при прорывной боли. Кроме того, исследования показывают, что переход от неинвазивных форм лекарственных препаратов к подкожному введению может снижать проявление НЯ опиоидных анальгетиков: тошноту, запоры, седативный эффект.
Решение о назначении Тафалгина паллиативным пациентам должно приниматься врачебной комиссией, так как препарат не вошел в новые КР по ХБС у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной помощи. Это произошло по причине того, что препарат прошел регистрацию летом 2023 года в период, когда работа над КР уже была завершена. Обновление КР по закону происходит не реже чем через 3 года и не чаще чем через 6 месяцев после утверждения КР.
Назначение Тафалгина онкологическому пациенту сегодня возможно в рамках применения следующих КСГ:
КСГ | Диагноз (код по МКБ-10, являющийся основным поводом для госпитализации) | Тариф в 2023 году |
st36.004. ds36.002. Факторы, влияющие на состояние здоровья населения и обращения в учреждения здравоохранения | R52. Боль, не классифицированная в других рубриках R52.0. Острая боль R52.1. Постоянная некупирующаяся боль R52.2. Другая постоянная боль R52.9. Боль неуточненная | В круглосуточном стационаре – 8310 руб. В дневном стационаре – |
st36.012. ds36.006. Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лечения | С00–С80 С97 D00–D09 | В круглосуточном стационаре – 12 984 руб. В дневном стационаре – |
st19.103. ds19.079. Лучевые повреждения | M54. Дорсалгия N30.4. Лучевой цистит N76.6. Изъязвление вульвы K62.7. Радиационный проктит L58.9. Радиационный дерматит неуточненный | В круглосуточном стационаре – 68 557 руб. В дневном стационаре – 39 376 руб. |
st19.104. Эвисцерация малого таза при лучевых повреждениях | С00–С97 | В круглосуточном стационаре – 512 877 руб. |
- Косоруков В.С., Абузарова Г.Р., Захарочкина Е.Р. и др. Тафалгин – отечественный инновационный тетрапептидный препарат для подкожного введения: обзор результатов клинических исследований I и II фаз // Опухоли головы и шеи. 2022. №12(2). С. 89–107.
- Абузарова Г.Р., Косоруков В.С., Гамзелева О.Ю., Сарманаева Р.Р., Бражникова Ю.В. Эффективность и безопасность препарата Тафалгин у пациентов с онкологической болью. Результаты открытого сравнительного многоцентрового рандомизированного клинического исследования // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2022. №11(5). С. 38–48.
Цена в 20 тыс не позволяет применить широко.