Вверх
Оставить отзыв
Только для врачей

Сколько стоит честь врача? Недорого. О перспективах защиты медработниками чести и достоинства в суде

/

На раке решили не экономить. ФФОМС попробует отказаться от оплаты высокотехнологичного лечения онкологии по тарифам, утвержденным Минздравом РФ

/

«Осуждение врачей за убийство войдет в историю». Дело работников калининградского роддома плачевно скажется на всей отрасли здравоохранения

/

Применение препаратов off-label у детей «формально заморожено» до вступления в силу клинических рекомендаций и стандартов медпомощи

/

А полечилось как всегда. Закон о назначении детям «взрослых» препаратов дал неожиданный побочный эффект

/

Как в России лечат рак молочной железы? Минздрав России опубликовал новые стандарты медицинской помощи при раке молочной железы у взрослых

/

ФСБ расследует «финансирование» российских медработников иностранными фармкомпаниями

/

В России вступили в силу положения о лечении детей препаратами офф-лейбл

/

Готовы ли мы к импортозамещению онкологических препаратов?

/

Минздрав заявил, что применение препаратов офф-лейбл взрослым возможно по решению комиссии

/

Взрослые остались вне инструкции. Правительство утвердило список заболеваний для применения препаратов off-label

/

«Пока в России оптимизировалось здравоохранение, в мире бешеными темпами развивалась наука»

/

Пациенты не вписываются в тарифы. Эксперты говорят о необходимости изменить подход к формированию расходов на онколечение

/

В больницах подтянули химию. В России улучшилось качество помощи онкопациентам по ОМС

/
Исследования
20 сентября 2021
1288

Три фазы клинических исследований — залог эффективности и безопасности лекарств

Автор: Фонд «Вместе против рака»

Три фазы клинических исследований — залог эффективности и безопасности лекарств

Фармацевтические компании, прежде чем вывести на рынок новый лекарственный препарат, обязаны обосновать перед регуляторами эффективность и безопасность его применения. Для этого проводятся строго контролируемые клинические исследования (КИ) с участием добровольцев, в которых изучается действие препарата на организм, подбираются оптимальные схемы лечения и оцениваются риски. В экстренной ситуации, например во время пандемии COVID-19, новые препараты получают регистрационное удостоверение по ускоренной процедуре, но при условии обязательного проведения пострегистрационного исследования безопасности.

Клиническими испытаниями мы обязаны талидомиду

В настоящее время необходимость проведения качественных КИ препаратов не вызывает вопросов. Требования регуляторных органов к организации КИ постоянно совершенствуются. Как следствие, усложняется дизайн исследований, растет число пациентов-участников и врачей-исследователей, увеличиваются сроки наблюдения. Это приводит к росту затрат разработчика и значительно задерживает выход на рынок новых препаратов. В то же время такой тщательный контроль позволяет избежать тяжелых последствий, возможных при широком применении малоизученных лекарств. Но так было не всегда. До середины XX века, когда во всем мире происходило становление фармацевтической промышленности, масштабные КИ еще не были обязательным условием для вывода препаратов в широкое обращение. Все изменилось после «талидомидовой трагедии», которая привела к кардинальному пересмотру требований к изучению безопасности новых лекарств.

Так, в частности, было введено обязательное изучение в эксперименте на животных тератогенности всех лекарств. Во многих странах были разработаны требования к проведению КИ с участием людей перед выводом новых лекарств на рынок. Принята поправка к американскому «Закону о лекарственных средствах» (Drug Amendment Act) 1962 года, которая диктует необходимость проведения производителями предрегистрационных исследований для доказательства не только безопасности, но и эффективности нового препарата, и вскоре такие исследования стали обычной практикой в большинстве стран мира. Также «талидомидовая трагедия» привела к развитию системы мониторинга побочных действий лекарств после их выхода на рынок.

Регуляторы всех стран, объединяйтесь!

Первые руководства и законы, разработанные в разных государствах для регуляции КИ, неизбежно различались между собой. В 1980-х годах страны Европы начали создавать единое экономическое пространство, которое позднее легло в основу Евросоюза. В рамках данного процесса необходимо было сформировать общий рынок лекарственных средств. Принятие единых требований к регистрации и обращению лекарств позволило бы избежать дублирования исследований и избыточных бюрократических процедур. Конкретные планы по унификации были названы в 1989 году на Международной конференции регуляторных органов в сфере обращения лекарственных средств, организованной ВОЗ (WHO International Conference of Drug Regulatory Authorities). В результате в 1990 году представители не только стран Европы, но и США и Японии создали Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (International Council for Harmonisation, ICH).

ICH стал организацией, объединившей регуляторные органы разных стран и фармацевтическую промышленность, чтобы совместными усилиями создать универсальные международные научные и технические требования к разработке лекарств, проведению КИ, производству и обращению препаратов. В настоящее время участниками ICH являются страны Евросоюза, США, Япония, Канада, Бразилия, Китай и другие государства. Россия и страны ЕАЭС выступают в качестве наблюдателей.

ICH разработал множество руководств, которые поделены на четыре категории: качество, безопасность, эффективность и мультидисциплинарные руководства. Ознакомиться с ними можно на официальном сайте организации. Основная часть руководств ICH, посвященных эффективности и безопасности лекарственных средств, имеет непосредственное отношение к проведению КИ. Они рассматривают этические и научные вопросы, статистические методы и дизайн исследований. Особое внимание уделяется изучению токсичности лекарств.

Основной международный стандарт проведения КИ – «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice, GCP) является одним из руководств, созданных ICH.

Первая версия GCP R1 была опубликована в 1996 году. В ней были описаны права и обязанности всех участников КИ, включая исследователей, мониторов (контролеров), представителей спонсора и этических комитетов, а также требования к документированию исследования. В 2016 году вышло руководство GCP R2 – дополненная версия, освещающая методы более эффективного проведения исследований и вопросы электронного документооборота.

Протокол планируемого КИ – цели, дизайн, число участников – формируется исходя из стратегии фармацевтической компании с учетом регуляторных требований стран, где планируются продажи разрабатываемого лекарства. С целью одновременной регистрации в нескольких государствах организуются международные многоцентровые КИ. В таких исследованиях изучение препарата происходит одновременно в нескольких странах по единому протоколу.

Как упоминалось в нашей первой статье, посвященной КИ, при создании документов, регулирующих сферу КИ в России и ЕАЭС, за основу были взяты международные рекомендации, разработанные ICH. Однако пока что в нашей стране официально лишь часть руководств соответствует требованиям ICH. Это различие осложняет вывод российских препаратов на международные рынки, так как отечественные исследования зачастую не соответствуют международным требованиям.

Чтобы наглядно продемонстрировать разницу в требованиях к КИ для регистрации лекарств в России и в Европе, можно сравнить, к примеру, как исследовались оригинальные препараты с одинаковым механизмом действия. Гозоглиптин и вилдаглиптин – ингибиторы ДПП-4, предназначенные для контроля уровня глюкозы при сахарном диабете II типа. Вилдаглиптин был разработан швейцарской компанией Novartis и одобрен Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency) в 2007 году, после завершения КИ с участием в общей сложности около 4500 пациентов. Гозоглиптин был изначально разработан американской компанией Pfizer, которая провела КИ I и II фазы с участием приблизительно 600 пациентов и свернула испытания. Затем лицензия на препарат была передана российской компании «Сатерекс», которая провела успешное КИ III фазы с участием 299 пациентов, где сравнивалась эффективность гозоглиптина и вилдаглиптина, и на основании собранных данных получила регистрационное удостоверение в России в 2016 году. В Европе и США данный препарат не зарегистрирован.

Клинические исследования оригинальных лекарств и дженериков: в чем разница

Существует огромная разница между КИ оригинальных препаратов и дженериков (лекарственных препаратов, идентичных запатентованным по действующему веществу).

Для регистрации большинства дженериков, за исключением отдельных лекарственных форм, достаточно проведения одного исследования биоэквивалентности, обычно на небольшой группе здоровых добровольцев (30–100 человек). В ходе такого исследования сравнивается биодоступность (скорость и степень всасывания) действующего вещества. Подтверждение биоэквивалентности позволяет экстраполировать результаты доклинических и клинических исследований оригинального препарата на дженерик.

Напомним, что согласно Федеральному закону № 61 «Об обращении лекарственных средств», не требуется проведение исследований биоэквивалентности для регистрации отдельных видов дженериков.

Три фазы исследования: зачем и почему

В соответствии с регуляторными требованиями, чтобы доказать эффективность и безопасность оригинальных лекарств, необходимо провести полный цикл КИ.

Три фазы клинических исследований — залог эффективности и безопасности лекарств

Число участников первых испытаний составляет десятки человек и увеличивается до сотен и тысяч в последующих КИ, необходимых для доказательства эффективности и безопасности препарата. Конкретное число пациентов зависит от дизайна исследования и рассчитывается статистически исходя из величины клинически значимого эффекта, количества сравниваемых групп, вариабельности изучаемых параметров, а также допустимого уровня погрешностей (ошибки первого и второго рода).

Цель фазы I – оценка безопасности и переносимости активного вещества при первом применении у человека. Такие испытания проводят на небольшом числе здоровых добровольцев (20–80), как правило молодых мужчин. Помимо обязательной страховки, участники получают финансовую компенсацию за то, что подвергают свое здоровье риску. Если препарат заведомо вреден для здорового человека (например, цитостатик, предназначенный для лечения онкологических заболеваний), то в исследованиях этой фазы принимают участие пациенты с конкретным заболеванием. Допустимую безопасную дозу препарата и путь введения обычно устанавливают в предварительных экспериментах на животных и корректируют по результатам исследований. В КИ I фазы удается изучить, как препарат всасывается, распределяется, метаболизируется, выводится (ADME), вызывает ли нежелательные реакции. Проводится также предварительная оценка эффективности.

К проведению исследований I фазы подходят с особой осторожностью. Тем не менее иногда возникают непредвиденные ситуации. Так, в 2006 году при проведении первого КИ терализумаба (TGN1412) в Великобритании произошла трагедия. Препарат был введен однократно 6 здоровым добровольцам, после чего у них быстро развилась тяжелая системная воспалительная реакция – цитокиновый шторм. В течение последующих часов добровольцы оказались в критическом состоянии с полиорганной недостаточностью, ДВС-синдромом, острым респираторным дистресс-синдромом. К счастью, их всех удалось спасти, функции легких и почек, гематологические и иммунологические показатели со временем полностью восстановились. Чтобы предотвратить возникновение подобных ситуаций, Европейское медицинское агентство (EMA) разработало руководство по минимизации рисков при проведении исследований I фазы. Другой известный случай произошел во Франции в 2016 году. В исследовании I фазы экспериментального лекарства BIA 10-2474 изучалась переносимость различных его доз. При очередном повышении дозы у нескольких здоровых добровольцев развились тяжелые побочные реакции, связанные с повреждением нервной системы. Один доброволец погиб. Выводы, сделанные в этом исследовании относительно эскалации доз, также были учтены в руководстве EMA по проведению КИ I фазы.

Положительные результаты КИ I фазы позволяют продолжить изучение лекарства. В ходе КИ II фазы оценивают эффективность и безопасность применения лекарства у небольших групп пациентов с определенным заболеванием (100–300 человек). Изучается зависимость эффекта от дозы и продолжительности приема. Исследуется безопасность многократного применения препарата по схеме лечения. При проведении КИ II фазы подбирается оптимальная доза препарата, оказывающая выраженный терапевтический эффект с минимальным количеством побочных реакций. В дизайне КИ II фазы обязательно наличие группы сравнения (это контролируемое исследование). Пациенты группы сравнения проходят стандартную, хорошо изученную терапию данного заболевания или получают плацебо.

Основная задача исследований II фазы – получение сведений о новом лекарстве, достаточных для принятия решения о том, целесообразно ли продолжать его изучение, поскольку исследования III фазы являются наиболее затратными.

Важность подбора оптимальной дозы можно продемонстрировать на примере антикоагулянтов. Слишком низкие дозы недостаточно эффективны и не предотвращают образование тромбов, тогда как слишком высокие могут привести к возникновению опасных кровотечений. Например, в 2004 году компания Bayer проводила исследование II фазы ривароксабана для профилактики тромбоза вен после протезирования коленного сустава. Пациенты были поделены на группы, которые получали ривароксабан в дозах 2,5; 5; 10 и 20 мг 2 раза в сутки. Две группы сравнения принимали хорошо изученный антикоагулянт эноксапарин. В итоге в качестве оптимальной при данном показании была выбрана доза 10 мг 2 раза в сутки, и изучение ее эффективности и безопасности было продолжено.

Клинические исследования III фазы называют также регистрационными: их успешное завершение позволяет зарегистрировать препарат и вывести его на рынок. Для того чтобы результаты КИ были максимально достоверными, III фазу проводят, как правило, в виде рандомизированного контролируемого двойного слепого многоцентрового исследования на больших группах пациентов (сотни или тысячи человек). Так же как и в исследованиях II фазы, обязательно сравнение со стандартной терапией или плацебо. Рандомизация означает, что пациенты распределяются по группам случайным образом. А двойной слепой метод предполагает, что ни пациент, ни врач-исследователь не знают, какой именно препарат получает пациент. Чем больше пациентов учавствует в КИ, тем больше вероятность выявить побочные явления, связанные с приемом препарата. Дополнительные исследования фазы III необходимы также для тщательного изучения безопасности и эффективности лекарств у различных групп пациентов, а также в сочетании с другими лекарствами. Исследования фазы III являются наиболее длительными, по сравнению с более ранними фазами, особенно при изучении препаратов для лечения хронических заболеваний. В них участвуют сотни и тысячи пациентов.

После успешного завершения исследования III фазы и подтверждения эффективности и безопасности препарата его досье может быть направлено в уполномоченный орган для государственной регистрации.

Далеко не все КИ дают желаемый результат. Согласно статистическому исследованию, опубликованному в 2021 году, вероятность успешного завершения КИ I фазы составляет около 50 %, II фазы – 30 %, III фазы – 60 %. С учетом этих вероятностей шанс успешного завершения всех трех фаз КИ составляет лишь 10 %. Это означает, что лишь один из десяти экспериментальных препаратов будет зарегистрирован. При этом наименьший шанс на успех имеют препараты для лечения онкологических заболеваний – всего 5 %.

Для участия в КИ I–III фаз отбирают участников, отвечающих весьма строгим критериям включения – обычно исключают пожилых, с сопутствующими заболеваниями, беременных, детей, курящих и злоупотребляющих алкоголем и т. д. Правильность приема лекарства контролирует врач – невозможно пропустить прием или принять лишнюю таблетку. В обычной жизни все обстоит несколько иначе, поэтому организуются пострегистрационные исследования, они же исследования IV фазы. Они помогают выявить редкие побочные эффекты и взаимодействие с другими лекарствами, изучить влияние длительного приема на организм человека.

Тяжелые побочные эффекты, обнаруженные в ходе исследований IV фазы и пострегистрационного мониторинга безопасности, серьезно меняют соотношение польза/риск. В этом случае применение препарата у определенных групп пациентов может быть ограничено или вовсе запрещено. Например, церивастатин был изъят из обращения фирмой Bayer в 2001 году из-за смертельных случаев рабдомиолиза, которые были выявлены в ходе его широкого применения во многих странах.

Другой пример – лоркасерин, препарат для подавления аппетита и длительной терапии ожирения. Он был одобрен в США в 2012 году при условии проведения пострегистрационного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого КИ с участием 12 тыс. пациентов. При анализе данных исследования, длившегося более 5 лет, был выявлен повышенный риск развития рака у людей, принимавших лоркасерин. В результате он был отозван с рынка в 2020 году.

Часто пострегистрационные исследования носят наблюдательный характер, являются неинтервенционными (т. е. препарат применяется в рутинной практике в соответствии с одобренной инструкцией без дополнительного вмешательства исследователей). Пострегистрационные исследования способствуют маркетинговому продвижению препаратов, повышению осведомленности врачей об их эффектах.

Заключение

Существует множество видов КИ, и все они проводятся для того, чтобы обеспечить людей наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Основной международный стандарт проведения КИ – «Надлежащая клиническая практика» – одно из руководств, созданных ICH. Участники ICH – страны Евросоюза, США, Япония, Канада, Бразилия, Китай и другие государства. Россия и страны ЕАЭС являются наблюдателями. У нас официально принята лишь часть руководств, соответствующих требованиям ICH, что создает трудности для вывода российских препаратов на международные рынки лекарств.

Рандомизированные КИ – «золотой стандарт» для определения безопасности и эффективности новых лекарств. Они классифицируются по фазам в зависимости от дизайна, целей и регистрационного статуса препарата. Однако даже крупные исследования III фазы не могут предоставить полные данные о безопасности препарата, поскольку число пациентов в этих исследованиях ограничено. Размер выборки позволяет доказать эффективность лекарства, но зачастую не дает возможности обнаружить редкие нежелательные реакции. Поэтому необходимо проведение исследований IV фазы, непрерывный сбор и анализ сообщений о побочных эффектах при приеме препаратов в рутинной практике.

В экстренной ситуации новые лекарственные препараты получают регистрационное удостоверение по ускоренной процедуре при условии обязательного дальнейшего проведения пострегистрационного исследования безопасности. Например, КИ вакцины против новой коронавирусной инфекции «Гам-Ковид-Вак» (Sputnik V) с участием более 31 тысячи человек началось в августе 2020 года, практически сразу после ее государственной регистрации в России.

В 1957 году в Германии, а затем еще в 45 странах препарат талидомид назначался как седативное средство, а также для устранения утренней тошноты у беременных женщин. Согласно требованиям того времени, для подтверждения безопасности лекарства было достаточно провести эксперименты на животных. Талидомид был признан безопасным и, благодаря активной рекламе, быстро стал популярен. Хотя вскоре начали появляться сообщения о поражении периферических нервов на фоне приема препарата, он продолжал лидировать на рынке, и производители упорно отрицали эту связь. Позже было замечено увеличение числа новорожденных с тяжелыми пороками развития конечностей (фокомелией) и других органов. Их матери принимали талидомид в период беременности. Всего пострадало более 10 тыс. детей. В 1961 году, когда связь наблюдаемых осложнений с приемом талидомида была доказана, его применение было запрещено.

Оригинальными препаратами называют новые лекарства, активное вещество которых было впервые синтезировано и ранее не применялось у человека. Они, как правило, защищены патентами на определенный срок. По истечении патентной защиты любые фармацевтические компании имеют право создавать дженерики, которые содержат то же самое действующее вещество, но могут отличаться по составу вспомогательных ингредиентов, консервантов и т. д. Кроме того, может отличаться и технология производства, например степень очистки действующего вещества.

  • предназначенных для парентерального введения и представляющих собой водные растворы;
  • представляющих собой растворы для перорального применения;
  • произведенных в форме порошков или лиофилизатов для приготовления растворов;
  • являющихся газами;
  • являющихся ушными или глазными лекарственными препаратами, произведенными в форме водных растворов;
  • предназначенных для местного применения и приготовленных в форме водных растворов;
  • представляющих собой водные растворы для использования в форме ингаляций с помощью небулайзера или в качестве назальных спреев, применяемых с помощью сходных устройств.
Колонка редакции
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя
Oфф-лейбл уже можно, но все еще нельзя
29 июня 2022 года вступил в силу долгожданный федеральный закон, допускающий применение препаратов офф-лейбл (вне инструкции) у детей. Это вконец оголило правовую неурегулированность взрослого офф-лейбла, однако детский вопрос, казалось бы, теперь успешно решен…

Рано обрадовались

В реальности под громкие фанфары закон вступил в силу – но работать так и не начал. Не помогло и распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р, определившее перечень заболеваний, при которых допускается применение препаратов офф-лейбл (вступило в силу одновременно с законом).

Фактическую невозможность применять препараты офф-лейбл у детей Минздрав России признал буквально на днях. Почему так случилось?

Во-первых, до сих пор не утверждены стандарты медпомощи, в которые теперь допустимо включать препараты офф-лейбл. Стандарты старательно маринуются в недрах Минздрава – в том числе по причине номер два: не утверждены требования, которым должны удовлетворять препараты для их включения в стандарты медпомощи и клинические рекомендации. Требования же должно утвердить правительство, точнее должно было утвердить уже к моменту вступления закона в силу.

Закон не работает, но это закон?

По всей видимости, нормотворцам непросто вернуть джинна в бутылку. Текущие клинические рекомендации для детей содержат назначения офф-лейбл (#), притом онкогематологические содержат их в избытке. Как известно, для детской онкогематологии использование препаратов офф-лейбл критично, это 80–90% всех назначений.

И пока на высоких трибунах решаются все эти дилеммы, потенциал закона достиг плинтуса и одновременно потолка абсурда.

В отношении взрослых ведомство, как заезженная пластинка, повторило пассаж о правомерности таких назначений через врачебную комиссию. Опустим «правомерность» такого подхода, не так давно мы приводили подробные контраргументы.

Важно другое – что делать врачам, а главное детям? На этом месте патефон затих, оставив ряд резонных вопросов:

  • Зачем принимали закон, если было можно через ВК?
  • Почему сейчас нельзя, несмотря на вступление закона в силу и наличие препаратов офф-лейбл в клинических рекомендациях?
  • Зачем принимали закон, если он только ухудшил положение врачей и пациентов?
  • Как врачам и детям дождаться требований и стандартов медицинской помощи?

Хотели как лучше, а получилось как всегда

Очевидно, проблема не в самом законе, а в некорректной юридической технике реализации правовых норм. Огрехи в этом должны компенсироваться своевременными и адекватными действиями регулятора.

Неготовность стандартов ко «времени Ч» была предопределена. Даже если бы правительство своевременно утвердило требования к препаратам офф-лейбл, подготовить и принять стандарты за один день – невозможно. Соответственно, заранее была ясна и необходимость переходного периода, в котором, например, было бы допустимо назначать препараты вне инструкции в соответствии с клиническими рекомендациями до момента принятия требований и стандартов медпомощи. Но такой период никто не предусмотрел.

И даже эти упущения регулятор мог бы худо-бедно компенсировать своими разъяснениями при условии, что они устраняют пробел и решают возникшую проблему. Минздрав же, фактически признавая регуляторную ошибку, поставил в тупик субъекты здравоохранения и безвременно переложил на них ответственность за любые действия в ситуации неопределенности.

Налицо казус законодателя. Блестящая инициатива центра им. Димы Рогачева и вице-спикера Госдумы Ирины Яровой, принятый в декабре 2021 года прогрессивный закон – а в итоге ухудшение (!) условий в отрасли. Вместо шага вперед – шаг назад, вместо новых возможностей – потеря старых. И все сходится, и никто не виноват. И Минздрав вполне справедливо пишет, что при отсутствии стандартов возможность назначения препаратов офф-лейбл детям отсутствует.

29/08/2022, 19:47
Комментарий к публикации:
ТАСС
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Следствие ведут знатоки: дело о лекарствах и котлетах
Следствие ведут знатоки: дело о лекарствах и котлетах
На днях появилась информация о расследовании дела по «финансированию» иностранными фармкомпаниями ряда руководителей российских медучреждений и медработников. Точнее, речь о «проталкивании» лекарственных средств «за большие деньги». Об этом доложил президенту директор Росфинмониторинга, упомянув о выявлении таких случаев в 30 субъектах и передаче только по одной схеме 500 миллионов. Дело ведут ФСБ и Росфинмониторинг. Правда, конкретные регионы и компании не обозначены.

В конце директор ведомства дословно изрек следующее: «Надо сейчас, особенно в этих условиях, когда санкционное [давление], появление лекарств, и когда нас вынуждают жить по этим правилам, надо пресекать. Мы сейчас с ФСБ разбираемся, постараемся». Сократив все лишнее в путанной речи докладчика, получим: «в условиях санкционного давления надо пресекать появление лекарств, и мы с ФСБ постараемся».

Вероятно, идет процесс не столько «проталкивания» препаратов иностранной фармой, сколько ее выталкивание с российского рынка. Очевидно, в наше смутное время все структуры стараются внести лепту в развитие отечественной промышленности и импортозамещение буквально любой ценой. Однако цена здоровья людей высоковата для подобного пути. Возможно, вскружил голову опыт производства российских бигмаков.

Неужели в самом деле?

Для начала сложно представить описанное в реальном воплощении. Требования современного комплаенса (внутреннего контроля) в фармотрасли куда строже российских законов, в том числе о конфликте интересов. Это сужает деятельность фармы до коридора образовательных мероприятий, аналитики, исследований, благотворительной помощи и подобных активностей.

В 2016 году до России добрались так называемые «солнечные» нормы, согласно которым компании – члены Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) обязаны ежегодно раскрывать информацию о платежах в пользу специалистов и организаций здравоохранения. Из года в год фарма исправно публикует отчеты, обозначая по пунктам кому, что, за что и когда. Кроме того, информация о поддержке мероприятий подается в Росздравнадзор, что дает возможность мониторить и контент.

Возможно, именно эти суммы возбудили интерес Росфинмониторинга и ФСБ. А может, пожертвования в виде лекарственных средств лечебным учреждениям. Чем, собственно, не «проталкивавание»? А может, и вовсе простое назначение препаратов пациентам. Остается только гадать, так как фактология в докладе отсутствует; даже неясно, что передано на 500 миллионов – лекарств или денег. А посыл «надо пресекать появление лекарств» свидетельствует о большей близости к Кремлю, чем к здравоохранению и здравомыслию.

За что аборигены съели Кука?

На данном этапе российская медицина едва ли состоятельна без иностранных лекарств. Конечно, российские компании развились за последние годы и сумели, кроме дистрибуции и производства дженериков, наладить выпуск и некоторых оригиналов, однако плевать в иностранный колодец определенно рановато. В онкологии на долю иностранных лекарств уже в 2019 году приходилось порядка 72% от всего объема затрат на закупку, а в 2021 году и по итогам 4 месяцев 2022 года показатель достиг рекордных 83%. Конечно, если считать в упаковках, заметен обратный тренд, однако до полноценного импортозамещения нам еще далеко, особенно учитывая тот факт, что большинство отечественных препаратов зависимо от импортных фармсубстанций. Вливание миллиардов в «Газпром нефть» порождает только фантазии о способности нефтянки производить сырье для фармсубстанций.

Помимо этого, образование врачей все годы стоит на плечах фармкомпаний. Профессиональные конференции, мероприятия и конгрессы проходят при их поддержке, что является мировой нормой и не нарушает требований антикоррупционного законодательства. Последние 20–25 лет российские ученые благодаря фарме получили выход на международные профессиональные площадки: участие в мировых конгрессах и клинических исследованиях, доступ к подпискам на научные журналы, порталы и многое другое, что дало мощнейший толчок к развитию не только отечественной медицины, но и отечественной фармпромышленности. Образовательные программы и издательская деятельность внутри России также все годы щедро спонсируются иностранной фармой, притом в основном производителями оригинальных препаратов. Большинство дженериковых компаний ориентированы больше на бизнес, нежели на развитие профсообщества.

Фарма выполняет огромную работу по аналитике и совершенствованию отрасли, вкладывает колоссальные средства в клинические, молекулярно-генетические исследования и др. Все это позволяет нашим пациентам получить ранний доступ к современной терапии и, соответственно, повышает качество медицинской помощи.

Уход западной фармы приведет к деградации медицинского образования и сузит возможности пациентов. Поэтому информация о расследовании ФСБ, конечно, вызывает интерес – но больше тревогу, как любая первая серия плохого детектива.

Все не так, ребята

Ну и наконец, механизмы работы и продвижения препаратов иностранными и отечественными фармкомпаниями в целом идентичны, поэтому не совсем ясно, чем «проталкивание» одних отличается от «проталкивания» других. Разве что отечественному производителю дано в этом больше преимуществ и возможностей.

К примеру, введено правило «второй лишний» (победа в тендерах достается поставщику препарата, производство которого организовано в одной из стран ЕАЭС), которое с 2024 года планируется распространить на все стратегически значимые препараты. В пилот уже попали 4 онкопрепарата: бевацизумаб, иматиниб, ритуксимаб и трастузумаб.

Кроме того, в марте принят закон о расширении границ допустимого снятия патентной защиты, отменена выплата компенсаций правообладателям из «недружественных» стран, т. е. всем, а в мае Правительство РФ даже допустило экспорт лекарств, произведенных без согласия патентообладателя.

Глава Минпромторга Денис Мантуров на удивление доступно прокомментировал новые нормы: «В случае отказа поставлять в РФ иностранные лекарства может быть применена процедура принудительного лицензирования, и Россия будет производить их собственными силами».

Иначе говоря, теперь уход с рынка грозит потерей патента, притом даже без права получения роялти. Все это принято рассматривать как механизм импортозамещения. Но ряд мер выходит за рамки международного соглашения по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности (ТРИПС), носит избыточный характер и может привести к увеличению доли контрафактных и некачественных товаров.

Будет ли когда-нибудь у мартышки дом?

Бесспорно, отечественному производителю нужно дать зеленый свет, однако для этого совершенно не обязательно ломать чужой светофор. В наше время это может на раз перекрыть все дорожное движение, что лишит пациентов достойного лекобеспечения, а врачей – возможности учиться и развиваться.

И без того иностранные фармкомпании еще весной прекратили клинические исследования препаратов и заморозили большую часть активностей. Однако жесткие санкции не коснулись медицины, и поставки большинства оригинальных препаратов сохранены, несмотря на сложности логистики и фиксацию старых цен на ЖНВЛП. Поэтому неясно, о каких условиях санкционного давления доложено президенту, и уж тем более неясно – кто кого вынуждает «жить по этим правилам».

Хочется верить, что уважаемые знатоки отличат market access (доступ на рынок) от «проталкивания», а импортозамещение от зачищения, ведь дезинформация первого лица, как известно, может привести к плачевным последствиям. Никто не мешает нашей фарме органично, спокойно и без «хакерских атак» встраиваться в современную фарминдустрию, хотя, как ни крути, это займет годы, несмотря на придворные клятвы о «достигнуть, перестигнуть, первыми в мире и без раскачки».

5/07/2022, 16:21
Комментарий к публикации:
Медвестник
Габай Полина Георгиевна
Габай Полина Георгиевна
Шеф-редактор
Off-label или off-use?

Недавно газета «Коммерсантъ» со ссылкой на экспертов нашего фонда сообщила, что премьер-министр Михаил Мишустин своим постановлением разрешил применение препаратов офф-лейбл только у пациентов до 18 лет, в то время как у взрослых оно по-прежнему за рамками правового поля, что влечет для врачей и клиник серьезные риски юридической ответственности.

Недолго думая, Минздрав России тотчас опроверг это, сообщив ТАСС, что применение лекарственных препаратов офф-лейбл у пациентов старше 18 лет возможно на основании решения врачебной комиссии (ВК).

Недоумевающее профессиональное сообщество обратилось к нам за прояснением ситуации: так можно или нельзя назначать препараты офф-лейбл взрослым пациентам?

Отвечаю коротко: нет, нельзя, однако далее комментирую подробно и по существу.

Детская регуляторика

Регуляторика офф-лейбл инициирована в прошлом году вице-спикером парламента Ириной Яровой и экспертами НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Поводом стало выпадение до 80–90% лекарственной терапии из проектов стандартов медпомощи по детской онкогематологии. Причиной – давнее нахождение офф-лейбл за рамками правового поля.

С юридической точки зрения такое применение препаратов незаконно и нарушает критерии качества и безопасности медицинской помощи, что чревато юридической ответственностью вплоть до уголовной (ст. 238 УК РФ). При этом надо сказать, что практика и закон все эти годы существовали параллельно друг другу и пересекались разве что в суде, при проверках органов надзора и на конференциях по медицинскому праву. Подробный разбор данного вопроса есть в одном из наших материалов.

Итак, 17 мая премьер-министр РФ Михаил Мишустин утвердил перечень заболеваний, при которых допускается применение лекарственных препаратов вне инструкции (офф-лейбл). Распоряжение правительства является подзаконным актом к закону от 30.12.2021 №482-ФЗ, который разрешил использование режимов офф-лейбл у несовершеннолетних пациентов и допустил их включение в стандарты медпомощи и клинические рекомендации (п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ).

В перечень вошло 21 заболевание, не только онкогематологические, но и ряд других (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, психические расстройства, донорство костного мозга, COVID-19 и др.). В распоряжении прямо не указано, что оно относится исключительно к детскому контингенту, однако об этом говорит ссылка на п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ во вводной части документа.

Помимо перечня, правительство должно определить требования к лекарственным препаратам, применение которых допускается в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции (п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ). Пока что такой акт не принят, проект в открытых источниках не представлен. Сложно предположить специфику и объем этих требований. Очевидно, что это наличие схемы офф-лейбл в клинреках со ссылками на научные источники. Скорее всего, будут и какие-то дополнительные требования, иначе не нужен отдельный акт правительства.

Закон и подзаконные акты вступят в силу с 1 июля 2022 года и урегулируют применение офф-лейбл у несовершеннолетних, что обнажит незаконность подобных назначений у взрослых, которая была не менее бесспорна, но все-таки не столь очевидна. Принятие закона подтвердило нелегальный статус офф-лейбл, который изменен только в отношении детской категории пациентов.

Синхронный поворот

Необходимо принять идентичные шаги для урегулирования офф-лейбл у взрослых. Иначе врачи окажутся в юридически крайне опасных условиях работы, а пациенты могут остаться без необходимой терапии. Взрослая онкология не столь зависима от офф-лейбл, как детская, однако тоже немало схем в клинических рекомендация указаны через #, обозначающую режим вне инструкции. Во взрослой онкогематологии проблема офф-лейбл не менее острая, чем в детской.

Для синхронного урегулирования вопроса у взрослых оптимально предпринять следующее:

  • Принять закон с целью внесения изменения в п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ в целях ее распространения на все группы пациентов, а не только на несовершеннолетних.
  • Внести при необходимости изменения в перечень заболеваний (состояний), при которых допускается применение лекарственных препаратов вне инструкции (распоряжение Правительства от 16.05.2022 №1180-р). В части онкологии правки не требуются, так как диагнозы с кодом С включены. Требуется изменение п. 14.1 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ, на который идет ссылка в распоряжении, так как согласно действующей редакции закона право назначать препараты офф-лейбл касается только несовершеннолетних пациентов.
  • Принять требования к лекарственным препаратам (утверждает Правительство России). Акт должен быть принят в любом случае, крайне важно включить в него адекватные требования в целях сохранения нормальной практики применения терапии офф-лейбл.
  • Переработать принятые стандарты медицинской помощи при онкологических заболеваниях в целях включения в них лекарственных препаратов, назначаемых вне инструкции (текущие редакции документов исключают данные схемы, несмотря на их наличие в клинических рекомендациях).
  • Проработать КСГ в части дополнения схемами терапии офф-лейбл.

Опасные заблуждения

За последние годы сформировался ряд опасных заблуждений о законности офф-лейбл. Пройдемся же по ним тяжелой юридической пятой.

Заблуждение

Правовая реальность

Режимы офф-лейбл вошли (со значком #) в клинические рекомендации, следовательно они законны. Отсутствие препаратов, применяемых офф-лейбл, в стандартах медицинской помощи не критично, так как последние используются для экономических целей, а для врача главным документом служат клинические рекомендации

Несмотря на то, что режимы офф-лейбл вошли в клинические рекомендации нового поколения в соответствии с приказом Минздрава от 28.02.2019 №103н*, это не сделало их использование законным, так как дальнейшей системной регламентации норм не последовало.


Именно поэтому схемы офф-лейбл и не вошли в стандарты медицинской помощи (которые, согласно закону**, разрабатываются на основе рекомендаций), ведь в отличие от рекомендаций стандарты являются нормативно-правовыми актами, обязательными к применению. И никакая особая «узкоэкономическая» роль стандартов законодателем не определена. Базовый федеральный закон №323-ФЗ***, Порядок назначения лекарственных препаратов**** и иные акты в совокупности не допускают использование препаратов офф-лейбл.

У пациентов младше 18 лет применение препаратов офф-лейбл станет допустимым с 1 июля 2022 года – после вступления в силу федерального закона №482-ФЗ и его подзаконных актов – специально принятых с целью легализации офф-лейбл. Только после этого станет возможно и их включение в стандарты медпомощи

Режимы офф-лейбл попали в КСГ. Оплата назначений офф-лейбл в системе ОМС говорит о законности такой деятельности

Оплата назначений офф-лейбл в системе ОМС не говорит о законности такой практики, так как КСГ является системой тарификации медицинской помощи и не регулирует порядок использования лекарственных препаратов

Назначения офф-лейбл законны на основании решения ВК

ВК не имеет подобных полномочий. Практика подобных назначений свидетельствует разве что о превышении ВК своих полномочий. Порядок создания и деятельности ВК*****, Порядок назначения лекарственных препаратов****** и иные нормативные правовые акты не содержат указаний на подобные функции ВК.

Нередко за полномочие ВК назначать офф-лейбл ошибочно принимается право ВК назначать препараты, не входящие в стандарт медпомощи или не предусмотренные клиническими рекомендациями, в случае индивидуальной непереносимости или по жизненным показаниям (п. 15 ст. 37 федерального закона №323-ФЗ)

Запрещено использование незарегистрированных лекарственных препаратов (офф-лейбл), а использование зарегистрированных препаратов даже не в соответствии с инструкцией допустимо

Офф-лейбл – это применение зарегистрированных лекарственных препаратов не в соответствии с инструкцией. Видов таких назначений более десяти, в том числе использование препарата по показаниям, не указанным в инструкции; без учета противопоказаний, указанных в инструкции; использование препарата в дозах, по схеме, в комбинации, в режиме или по иным параметрам, отличающимся от указанных в инструкции и др.

Применение незарегистрированных препаратов не входит в понятие офф-лейбл

Инструкции к препаратам не обязательны, так как не являются нормативными актами

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата обязательна к соблюдению. Она обладает свойствами нормативного характера, так как входит в состав регистрационного досье, согласовывается с Минздравом России в ходе государственной регистрации препарата и выдается одновременно с регистрационным удостоверением.

Изменение инструкции, в том числе сведений о показаниях к применению препарата, требует проведения новых клинических исследований и экспертизы качества препарата. Это позволяет квалифицировать использование офф-лейбл как нарушение критериев качества и безопасности медицинской помощи

Раз нет четкого запрета на применение офф-лейбл, следовательно оно допустимо

Совокупность норм права свидетельствует о недопустимости назначений офф-лейбл, за исключением такого использования препаратов у пациентов до 18 лет, которое станет допустимым с 1 июля 2022 года

Примечания.

Взгляд в будущее

Нормы вступят в силу с 1 июля 2022 года и допустят применение у детей лекарственных препаратов не по инструкции.

При этом надо сказать, что практика и закон все эти годы существовали параллельно друг другу и пересекались разве что в суде, при проверках органов надзора и на конференциях по медицинскому праву. Повальной карательную практику по поводу офф-лейбл назвать нельзя, однако немалое количество приговоров свидетельствует о юридической шаткости подобных назначений, сделанных врачами по убеждению в их законности. Что тут говорить, когда сам Минздрав во всеуслышанье сообщает о якобы допустимости назначений офф-лейбл на основании решения ВК.

30/05/2022, 19:36
Комментарий к публикации:
ТАСС
Страница редакции
Обсуждение
Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Актуальное
все