Клинические исследования новых лекарств: нормативно-правовое регулирование в России и других странах Евразийского экономического союза

Какие акты регулируют проведение КИ в России?

При планировании и организации клинических исследований (КИ) для государственной регистрации лекарства в России необходимо в точности следовать требованиям, закрепленным в нормативно-правовых и иных актах. При нарушении данных требований отчеты о результатах КИ будут отклонены Минздравом.

В ст. 21 Конституции, защищающей основные права граждан, гарантировано, что без добровольного согласия никто не может подвергаться медицинским, научным или иным опытам. Соответственно, каждому участнику клинического исследования в доступной форме должны быть представлены основные сведения об изучаемом препарате, процедурах, возможных рисках и сроках проведения КИ. После этого он подписывает форму добровольного информированного согласия.

Основные вопросы, связанные с КИ, в России регулируют ст. 38–44 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – закон № 61-ФЗ).

Методические руководства разработаны Научным центром экспертизы средств медицинского применения (НЦЭСМП). Следование им обязательно, тем более что именно этот центр осуществляет все научные экспертизы (при выдаче разрешения на проведение КИ, после его завершения, экспертизу отчета) и на основании отчета выносит рекомендацию о государственной регистрации лекарственного средства.

Порядок получения разрешения на проведение КИ в России

Россия признает результаты КИ, завершенных в других странах. Однако, как указано в п. 16 ст. 18 закона № 61-ФЗ, для государственной регистрации необходимо, чтобы КИ лекарственного препарата были проведены в России. На практике это означает, что для успешного прохождения государственной экспертизы по крайней мере одно КИ лекарства должно быть полностью или частично проведено на территории России. Для соблюдения этого требования фармацевтическим компаниям порой приходится повторно проводить в России исследования, успешно завершенные в других странах. Исключение из правила составляют лишь препараты, предназначенные для лечения орфанных заболеваний.

В законе № 61-ФЗ не используется понятие фазы клинического исследования. Тем не менее, основные цели КИ, прописанные в ст. 38, соответствуют принятому в фарминдустрии разделению исследований на фазы, а именно:

фаза I – установление безопасности/переносимости препарата для здоровых добровольцев;

фаза II – подбор оптимальных дозировок и курса лечения для пациентов с определенным заболеванием или оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическим препаратом для здоровых добровольцев;

фаза III – установление безопасности препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;

фаза IV – изучение возможности расширения показаний к медицинскому применению и выявление ранее неизвестных побочных действий зарегистрированного препарата.

Чтобы провести КИ той или иной фазы, необходимо получить разрешение Минздрава. Для этого нужно оплатить государственную пошлину и подать на экспертизу ряд документов, перечисленных в ст. 39 закона № 61-ФЗ.

Детально процесс получения разрешения описан в приказе Минздрава России от 19.01.2018 № 20н «Об утверждении Административного регламента Министерства здравоохранения Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения».

При рассмотрении заявления Минздрав направляет документы на две параллельные экспертизы: научную проводит Научный центр экспертизы средств медицинского применения, этическую – независимый этический комитет при Минздраве*.

После тщательной оценки имеющихся данных о безопасности, целесообразности и этичности планируемого КИ Минздрав на основе заключений экспертов и независимого этического комитета выносит решение о возможности проведения КИ.

Отчет о результатах КИ должен быть передан в Минздрав в срок, не превышающий трех месяцев со дня его завершения, приостановления или прекращения (согласно ст. 40 закона № 61-ФЗ). Отчет может быть представлен как отдельно, так и в составе регистрационного досье на лекарственный препарат.

Надлежащая клиническая практика: российский и международный стандарты

Клинические исследования, одобренные Минздравом, должны проводиться в соответствии с приказом Минздрава от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики». Данные правила регулируют вопросы планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования, анализа и представления результатов КИ.

Соблюдение правил надлежащей клинической практики гарантирует достоверность и точность полученных результатов, а также защиту прав, здоровья и конфиденциальности персональных данных участников КИ. В частности, в правилах закреплена ответственность организатора КИ, врачей-исследователей и локального этического комитета при медицинской организации, где проводится исследование.

Помимо приказа № 200н в России действует национальный стандарт ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», утвержденный приказом Росстандарта от 27.09.2005 № 232-ст. Он идентичен международному Руководству по надлежащей клинической практике ICH* GCP R1 (Guideline for Good Clinical Practice), которое разработано с учетом действующих требований ЕС, США, Японии, Австралии, Канады, а также ВОЗ.

Соблюдение указанного стандарта при проведении КИ служит гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, и что данные, полученные в ходе исследования, достоверны. Национальный стандарт ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» не противоречит приказу № 200н и является более подробным руководством по проведению КИ. В частности, в нем более детально описаны:

• обязанности, функции локального этического комитета и проводимые им процедуры;
• процедура получения информированного добровольного согласия пациентов;
• требования, предъявляемые к врачу-исследователю;
• ответственность спонсора исследования – разработчика препарата;
• требования к основным документам КИ – протоколу КИ, брошюре исследователя и др.

Правила надлежащей клинической практики применимы ко всем исследованиям с участием человека в качестве субъекта.

Контроль за соблюдением требований к проведению КИ

Государственный контроль за соблюдением правил закона № 61-ФЗ и принятыми в соответствии с ним нормативными правовыми актами осуществляет Росздравнадзор (согласно постановлению Правительства России от 30.06.2004 № 323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития»). Также он отвечает за организацию проверок соблюдения правил надлежащей клинической практики при проведении КИ. Обычно проверки проходят в медицинских организациях, которые непосредственно выполняют исследования. Но и другие юридические лица, организующие КИ, могут подпасть под проверку. Соответствующий административный регламент Росздравнадзора утвержден приказом Минздрава России от 29.09.2011 № 1091н.

Один из видов КИ, которому закон уделяет особое внимание, – это исследования биоэквивалентности. Они особенно распространены в России, поскольку их проведение обязательно для госрегистрации воспроизведенных препаратов (дженериков), а также при внесении существенных изменений в состав или технологию производства уже зарегистрированных препаратов. Такие исследования стандартизирует ГОСТ Р 57679-2017 «Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов». Как правило, в них участвуют здоровые добровольцы, поэтому при организации и проведении таких КИ необходимо соблюдать требования приказа Минздрава России от 25.08.1992 № 235 «Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах».

Как организован оборот препаратов и биологических образцов

Существуют особые требования к производству, контролю качества, маркировке, хранению, транспортировке и уничтожению лекарственных препаратов для КИ. Они описаны в приложении 13 приказа Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 «Об утверждении правил надлежащей производственной практики». Так, в отличие от аптечных лекарственных препаратов, упаковка исследуемых лекарств обязательно должна содержать надпись «для клинических исследований» с указанием номера протокола исследования, фамилии и инициалов исследователя, информации о производителе. Каждая упаковка препарата для КИ предназначена только для одного пациента, ей присваивается индивидуальный код.

Обычно в КИ сравнивают влияние на человека изучаемого препарата и уже зарегистрированного лекарства или плацебо. При этом «золотым стандартом» является двойной слепой контроль: ни врач-исследователь, ни пациент не знают, какой именно препарат из возможных будет назначен. Поэтому на упаковке может быть указано, к примеру, «препарат ХХ или плацебо».

Если лекарственный препарат для КИ производится в другом государстве, после получения разрешения на проведение КИ его можно ввезти на территорию России. Для этого необходимо подать заявление в Минздрав с указанием точного количества ввозимого препарата. Процедура получения разрешения регулируется постановлением Правительства России от 29.092010 № 771 «О порядке ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации».

Особому регулированию подлежит ввоз на территорию России и вывоз за ее пределы полученных при проведении КИ образцов биологических жидкостей, тканей, секретов, соскобов, смывов, микроорганизмов, биопсийного материала и т. д. Для этого необходимо получить разрешение Минздрава, согласно постановлению Правительства России от 03.09.2010 № 673 «Об утверждении Правил ввоза в Российскую Федерацию и вывоза из Российской Федерации биологических материалов, полученных при проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения».

Отличается ли проведение КИ в странах Евразийского экономического союза?

Россия вместе с Белоруссией, Казахстаном, Арменией и Киргизией входит в Евразийский экономический союз (ЕАЭС). На территории ЕАЭС ведется работа над созданием общего рынка лекарственных препаратов. Для этого принято Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС, а также ряд правил надлежащих фармацевтических практик.

Решением Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 03.11.2016 № 78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» регламентированы сроки перехода к единому рынку лекарственных средств:

• до 1 января 2016 года регистрация, перерегистрация и внесение изменений в досье могли осуществляться в соответствии с законодательством государств-членов ЕАЭС;
• до 31 декабря 2020 года по требованию заявителя регистрация лекарственного препарата, поданного на регистрацию, могла быть осуществлена в соответствии с законодательством государства-члена без учета правил ЕАЭС;
• до конца 2025 года государства-члены ЕАЭС должны привести досье на свои препараты в соответствие требованиям единого рынка.

При подаче досье лекарственного средства в уполномоченные органы с целью регистрации на территории стран-участников ЕАЭС результаты КИ признаются в случае, если они:

• проведены в соответствии с законодательством государств-членов ЕАЭС и на их территории до 1 января 2016 года или продолжали проводиться по состоянию на 1 января 2016 года (при завершенном наборе пациентов / здоровых добровольцев);
• проведены частично или полностью на территориях стран ICH до 1 января 2016 года (по дате последнего визита последнего пациента), при этом на основании их результатов лекарственный препарат зарегистрирован на территориях стран ICH;
• инициированы после 1 января 2016 года, проведены в соответствии с международными договорами и актами, подписанными государствами-членами Союза, при этом как минимум одно из КИ проведено полностью или частично на территории Союза.

В соответствии со ст. 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС клинические исследования лекарственных средств в государствах-членах ЕАЭС должны проводиться в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики ЕАЭС, утвержденными решением совета ЕЭК от 03.11.2016 № 79. Правила соответствуют международному стандарту проведения клинических исследований ICH GCP и согласуются с нормативно-правовыми актами России, упомянутыми выше.

Кроме того, в ЕАЭС установлены требования к проведению КИ отдельных групп лекарственных препаратов, а также утвержден ряд руководств по отдельным аспектам КИ:

• Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (утв. решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89);
• Правила проведения исследований биоэквивалентности в рамках ЕАЭС (утв. решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85);
• Руководство по общим вопросам клинических исследований (Рекомендация Коллегии ЕЭК от 17.07.2018 № 11);
• Руководство по подбору дозы (Рекомендация Коллегии ЕЭК от 12.03.2019 № 8).

В настоящее время продолжается разработка новых руководств и их публичное обсуждение.

Проводимые сегодня в России КИ должны отвечать как национальным требованиям, так и требованиям ЕАЭС. До конца 2025 года досье на все препараты – и новые, и находящиеся в обращении – обязаны быть приведены в соответствие правилам ЕАЭС. Соблюдение современных единых требований к лекарствам позволяет надеяться, что в итоге в обращении останутся только качественные препараты с доказанной эффективностью и безопасностью.