Оставить отзыв
Только для врачей
Клинисследования
20 августа 2021
195

Клинические исследования новых лекарств: нормативно-правовое регулирование в России и других странах Евразийского экономического союза

Автор: Фонд «Вместе против рака», «Факультет медицинского права»

Согласно федеральному закону № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств», допуск лекарственного препарата на рынок возможен лишь после его государственной регистрации Минздравом России. Процедура включает экспертизу качества и оценку отношения ожидаемой пользы к риску. Но до начала процесса регистрации необходимы клинические исследования (КИ) препарата – это обязательный и зачастую самый длительный и затратный этап. Проводятся также и пострегистрационные КИ. В них после получения регистрационного удостоверения продолжается сбор и анализ данных об эффективности и безопасности препарата. В этой статье мы рассмотрим основные требования законодательства к процессу проведения КИ.

Какие акты регулируют проведение КИ в России?

При планировании и организации КИ для государственной регистрации лекарства в России необходимо в точности следовать требованиям, закрепленным в нормативно-правовых и иных актах. При нарушении данных требований отчеты о результатах КИ будут отклонены Минздравом.

В ст. 21 Конституции, защищающей основные права граждан, гарантировано, что без добровольного согласия никто не может подвергаться медицинским, научным или иным опытам. Соответственно, каждому участнику клинического исследования в доступной форме должны быть представлены основные сведения об изучаемом препарате, процедурах, возможных рисках и сроках проведения КИ. После этого он подписывает форму добровольного информированного согласия.

Основные вопросы, связанные с КИ, в России регулируют ст. 38–44 закона № 61-ФЗ.

Методические руководства разработаны ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (НЦ ЭСМП). Следование им обязательно, тем более что именно этот центр осуществляет все научные экспертизы (при выдаче разрешения на проведение КИ, после его завершения, экспертизу отчета) и на основании отчета выносит рекомендацию о государственной регистрации лекарственного средства.

Существуют виды КИ, которые не требуют разрешения Минздрава для их проведения. Например, неинтервенционные (наблюдательные) исследования, которые предполагают, что зарегистрированный лекарственный препарат назначается врачом обычным способом в соответствии с инструкцией по применению. Тем не менее, при проведении любых КИ, в том числе неинтервенционных, необходимо придерживаться правил надлежащей клинической практики, получать одобрение локального этического комитета и информированное согласие пациентов, а также действовать в соответствии с протоколом исследования.

Порядок получения разрешения на проведение КИ в России

Россия признает результаты клинисследований, завершенных в других странах. Однако, как указано в п. 16 ст. 18 закона № 61-ФЗ, для государственной регистрации необходимо, чтобы КИ лекарственного препарата были проведены в Российской Федерации. На практике это означает, что для успешного прохождения государственной экспертизы по крайней мере одно КИ лекарства должно быть полностью или частично проведено на территории РФ. Для соблюдения этого требования фармацевтическим компаниям порой приходится повторно проводить в России исследования, успешно завершенные в других странах. Исключение из правила составляют лишь препараты, предназначенные для лечения орфанных заболеваний.

В законе № 61-ФЗ не используется понятие фазы клинического исследования. Тем не менее, основные цели КИ, прописанные в ст. 38, соответствуют принятому в фарминдустрии разделению исследований на фазы, а именно:

фаза I – установление безопасности/переносимости препарата для здоровых добровольцев;

фаза II – подбор оптимальных дозировок и курса лечения для пациентов с определенным заболеванием или оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическим препаратом для здоровых добровольцев;

фаза III – установление безопасности препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических ЛП для здоровых добровольцев;

фаза IV – изучение возможности расширения показаний к медицинскому применению и выявление ранее неизвестных побочных действий зарегистрированного препарата.

Чтобы провести КИ той или иной фазы, необходимо получить разрешение Минздрава. Для этого нужно оплатить государственную пошлину и подать на экспертизу ряд документов, перечисленных в ст. 39 закона № 61-ФЗ.

Детально процесс получения разрешения описан в приказе Минздрава России № 20н от 19 января 2018 г. «Об утверждении Административного регламента Министерства здравоохранения Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения».

При рассмотрении заявления Минздрав направляет документы на две параллельные экспертизы: научную проводит ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», этическую – независимый этический комитет при Минздраве*.

* Данный порядок закреплен приказами Минздрава России №558н от 24 августа 2017 “Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и особенности экспертизы отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения” и № 753н от 26 августа 2010 г. “Об утверждении порядка организации и проведения этической экспертизы возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и формы заключения совета по этике”.

После тщательной оценки имеющихся данных о безопасности, целесообразности и этичности планируемого КИ, Минздрав на основе заключений экспертов и независимого этического комитета выносит решение о возможности проведения КИ.

Отчет о результатах КИ должен быть передан в Минздрав в срок, не превышающий трех месяцев со дня его завершения, приостановления или прекращения (согласно ст. 40 закона № 61-ФЗ). Отчет может быть представлен как отдельно, так и в составе регистрационного досье на лекарственный препарат.

Надлежащая клиническая практика: российский и международный стандарты

Клинические исследования, одобренные Минздравом, должны проводиться в соответствии с приказом Минздрава № 200н от 1 апреля 2016 г. «Об утверждении правил надлежащей клинической практики». Данные правила регулируют вопросы планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования, анализа и представления результатов КИ.

Соблюдение правил надлежащей клинической практики гарантирует достоверность и точность полученных результатов, а также защиту прав, здоровья и конфиденциальности персональных данных участников КИ. В частности, в правилах закреплена ответственность организатора КИ, врачей-исследователей и локального этического комитета при медицинской организации, где проводится исследование.

Помимо приказа № 200н, в России действует национальный стандарт ГОСТ Р 52379-2005 “Надлежащая клиническая практика», утвержденный приказом Росстандарта № 232-ст от 27 сентября 2005 г. Он идентичен международному Руководству по надлежащей клинической практике ICH* GCP R1 (Guideline for Good Clinical Practice), которое разработано с учетом действующих требований Европейского Союза, Соединенных Штатов Америки, Японии, Австралии, Канады, а также Всемирной организации здравоохранения.

*Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)

Соблюдение указанного стандарта при проведении КИ служит гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, и что данные, полученные в ходе исследования, достоверны. Национальный стандарт ГОСТ Р 52379-2005 “Надлежащая клиническая практика” не противоречит приказу № 200н и является более подробным руководством по проведению КИ. В частности, в нем более детально описаны:

  • обязанности, функции локального этического комитета и проводимые им процедуры;
  • процедура получения информированного добровольного согласия пациентов;
  • требования, предъявляемые к врачу-исследователю;

ответственность спонсора исследования – разработчика препарата;

  • требования к основным документам КИ – протоколу КИ, брошюре исследователя и др.

Правила надлежащей клинической практики применимы ко всем исследованиям с участием человека в качестве субъекта.

Контроль за соблюдение требований к проведению КИ

Государственный контроль за соблюдением правил закона № 61-ФЗ и принятыми в соответствии с ним нормативными правовыми актами осуществляет Росздравнадзор (согласно постановлению правительства РФ № 323 от 30 июня 2004 г. «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития»). Также он отвечает за организацию проверок соблюдения правил надлежащей клинической практики при проведении КИ. Обычно проверки проходят в медицинских организациях, которые непосредственно выполняют исследования. Но и другие юридические лица, организующие КИ, могут попасть под проверку. Соответствующий административный регламент Росздравнадзора утвержден приказом Минздрава России № 1091н от 29 сентября 2011 г.

Один из видов КИ, которому закон уделяет особое внимание – это исследования биоэквивалентности. Они особенно распространены в России, поскольку их проведение обязательно для госрегистрации воспроизведенных препаратов (дженериков), а также при внесении существенных изменений в состав или технологию производства уже зарегистрированных препаратов. Такие исследования стандартизирует ГОСТ Р 57679-2017 «Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов». Как правило, в них участвуют здоровые добровольцы, поэтому при организации и проведении таких КИ необходимо соблюдать требования приказа Минздрава России № 235 от 25 августа 1992 г. “Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах”.

Как организован оборот препаратов и биологических образцов

Существуют особые требования к производству, контролю качества, маркировке, хранению, транспортировке и уничтожению лекарственных препаратов для КИ. Они описаны в приложении 13 приказа Минпромторга России № 916 от 14 июня 2013 г. «Об утверждении правил надлежащей производственной практики». Так, в отличие от аптечных лекарственных препаратов, упаковка исследуемых лекарств обязательно должна содержать надпись «для клинических исследований» с указанием номера протокола исследования, фамилии и инициалов исследователя, информации о производителе. Каждая упаковка препарата для КИ предназначена только для одного пациента, ей присваивается индивидуальный код.

Обычно в КИ сравнивают влияние на человека изучаемого препарата и уже зарегистрированного лекарства или плацебо. При этом «золотым стандартом» является двойной слепой контроль: ни врач-исследователь, ни пациент не знают, какой именно препарат из возможных будет назначен. Поэтому на упаковке может быть указано, к примеру, «препарат ХХ или плацебо».

Если лекарственный препарат для КИ производится в другом государстве, после получения разрешения на проведение КИ его можно ввезти на территорию Российской Федерации. Для этого необходимо подать заявление в Минздрав с указанием точного количества ввозимого препарата. Процедура получения разрешения регулируется постановлением правительства РФ № 771 от 29 сентября 2010 г. «О порядке ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации».

Особому регулированию подлежит ввоз на территорию РФ и вывоз за ее пределы полученных при проведении КИ образцов биологических жидкостей, тканей, секретов, соскобов, смывов, микроорганизмов, биопсийного материала и т. д. Для этого необходимо получить разрешение Минздрава, согласно постановлению правительства РФ № 673 от 03 сентября 2010 г. «Об утверждении Правил ввоза в Российскую Федерацию и вывоза из Российской Федерации биологических материалов, полученных при проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения».

Отличается ли проведение КИ в странах Евразийского экономического союза?

Россия вместе с Белоруссией, Казахстаном, Арменией и Киргизией входит в Евразийский экономический союз (ЕАЭС). На территории ЕАЭС ведется работа над созданием общего рынка лекарственных препаратов. Для этого принято Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, а также ряд правил надлежащих фармацевтических практик.

Решением Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) № 78 от 3 ноября 2016 г. «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» регламентированы сроки перехода к единому рынку лекарственных средств:

  • до 1 января 2016 г. регистрация, перерегистрация и внесение изменений в досье могли осуществляться в соответствии с законодательством государств-членов ЕАЭС;
  • до 31 декабря 2020 г. по требованию заявителя регистрация лекарственного препарата, поданного на регистрацию, могла быть осуществлена в соответствии с законодательством государства-члена без учета правил ЕАЭС;
  • до конца 2025 г. государства-члены ЕАЭС должны привести досье на свои препараты в соответствие требованиям единого рынка.

При подаче досье лекарственного средства в уполномоченные органы с целью регистрации на территории стран-участников ЕАЭС результаты КИ признаются в случае, если они:

  • проведены в соответствии с законодательством государств-членов ЕАЭС и на их территории до 1 января 2016 г. или продолжали проводиться по состоянию на 1 января 2016 г. (при завершенном наборе пациентов/здоровых добровольцев);
  • проведены частично или полностью на территориях стран ICH до 1 января 2016 г. (по дате последнего визита последнего пациента), при этом на основании их результатов лекарственный препарат зарегистрирован на территориях стран ICH;
  • инициированы после 1 января 2016 г., проведены в соответствии с международными договорами и актами, подписанными государствами-членами Союза, при этом как минимум одно из КИ проведено полностью или частично на территории союза.

В соответствии со ст. 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, клинические исследования лекарственных средств в государствах-членах ЕАЭС должны проводиться в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики ЕАЭС, утвержденными решением совета ЕЭК № 79 от 3 ноября 2016 г. Правила соответствуют международному стандарту проведения клинических исследований ICH GCP и согласуются с нормативно-правовыми актами Российской Федерации, упомянутыми выше.

Кроме того, в ЕАЭС установлены требования к проведению КИ отдельных групп лекарственных препаратов, а также утвержден ряд руководств по отдельным аспектам КИ:

  • Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС (утв. решением Совета ЕЭК № 89 от 3 ноября 2016 г.);
  • Правила проведения исследований биоэквивалентности в рамках ЕАЭС (утв. решением Совета ЕЭК № 85 от 3 ноября 2016 г.);
  • Руководство по общим вопросам клинических исследований (Рекомендация Коллегии ЕЭК № 11 от 17 июля 2018 г.);
  • Руководство по подбору дозы (Рекомендация Коллегии ЕЭК № 8 от 12 марта 2019 г.).

В настоящее время продолжается разработка новых руководств и их публичное обсуждение.

Проводимые сегодня в России КИ должны отвечать как национальным требованиям, так и требованиям ЕАЭС. До конца 2025 года досье на все препараты – и новые, и находящиеся в обращении – обязаны быть приведены в соответствие правилам ЕАЭС. Соблюдение современных единых требований к лекарствам позволяет надеяться, что в итоге в обращении останутся только качественные препараты с доказанной эффективностью и безопасностью.

Нормы, регулирующие сферу клинических исследований в России:

Федеральные законы

●      №61-ФЗ от 12.04.2010 "Об обращении лекарственных средств"

●      №323-ФЗ от 21.11.2011 "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (ст. 74)

№117-ФЗ от 05.08.2000 Налоговый кодекс Российской Федерации (часть вторая) (пп. 16 п. 3 ст. 149)

Постановления Правительства РФ

●      "Об утверждении Положения о федеральном государственном

надзоре в сфере обращения лекарственных средств" от 15.10.2012

№1043

●      "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в

сфере здравоохранения и социального развития" от 30.06.2004 №323

●      "Об утверждении Типовых правил обязательного страхования

жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических

исследованиях лекарственного препарата" от 13.09.2010 №714

●      "Об утверждении Правил ввоза на территорию Российской Федерации и вывоза за пределы территории Российской Федерации биологических материалов, полученных при проведении клинического исследования лекарственного

препарата для медицинского применения" от 03.09.2010 №673

●      "О порядке ввоза лекарственных средств для медицинского

применения на территорию Российской Федерации" от 29.09.2010

№771

"Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов" от 03.04.2020 № 441

Приказы федеральных министерств

●      "Об утверждении правил надлежащей клинической практики в

Российской Федерации" от 01.04.2016 №200н

●      "Об утверждении правил надлежащей производственной практики" от 14 июня 2013 г. № 916

●      "Об утверждении Административного регламента Федеральной

службы по надзору в сфере здравоохранения и социального

развития по исполнению государственной функции по

осуществлению контроля за проведением доклинических

исследований лекарственных средств и клинических

исследований лекарственных препаратов для медицинского

применения" от 29.09.2011 №1091н

●      "Об утверждении Административного регламента Министерства здравоохранения Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения" от 19.01.2018 №20н

●      "Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и особенности экспертизы отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения" от 24.08.2017 №558н

●      "Об утверждении порядка организации и проведения этической

экспертизы возможности проведения клинического исследования

лекарственного препарата для медицинского применения и формы заключения совета по этике" от 26.08.2010 №753н

●      "Об утверждении порядка ведения, опубликования и размещения

на официальном сайте в сети "Интернет" реестра выданных

разрешений на проведение клинических исследований

лекарственных препаратов для медицинского применения" от

26.08.2010 №754н

●      "Об утверждении Положения о Совете по этике" от 29.11.2012

№986н

●      "О составе Совета по этике" от 24.03.2015 №137

●       "Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах" от 25.08.1992 № 235

ГОСТы и методические  руководства

●      ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика"

●      ГОСТ Р 57679-2017 "Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов"

●      Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая, 2012 г.

●      Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая, 2012 г.

●      Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том II, 2014 г.

●      Методические указания по оценке биоэквивалентности лекарственных средств. 2008 г.

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Другие записи

все