Актуально о раке мочевого пузыря: эпидемиология, новые подходы к терапии, тренды рынка

Рак мочевого пузыря (РМП) остается важнейшей проблемой современной медицины. На его долю в структуре общей онкологической заболеваемости в нашей стране приходится 2,7 %. Без своевременной помощи он может привести к тяжелой инвалидизации и значительному ухудшению качества жизни пациентов. Наряду с хирургическим лечением важную роль играет медикаментозная терапия, позволяющая продлить жизнь пациенту и улучшить ее качество, в особенности при местно-распространенной и метастатической формах заболевания.

I. Глазами статистики

Согласно данным Global Cancer Observatory, в последние годы на нашей планете регистрируется около 400 тыс. новых случаев заболевания ежегодно, а в 2020 году число пациентов, страдающих РМП, достигло уже 573,3 тыс. (3 % от всех случаев онкозаболеваний).

Данной патологии больше подвержены мужчины. Так, в 2020 году РМП в мире занял 6-е место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин и лишь 17-е место у женщин. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости – 9,5 случая на 100 тыс. мужчин и 2,4 случая на 100 тыс. женщин.

От РМП в 2020 году во всем мире умерло 212,5 тыс. пациентов, а смертность составила 3,3 случая на 100 тыс. мужчин и 0,9 случая на 100 тыс. женщин.

Показатели заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний в мире среди мужчин и женщин в 2020 году

Источник

Уровень заболеваемости РМП в разных странах отличается в десятки раз. Так, в Западной Европе и США заболеваемость выше, чем в Восточной Европе и странах Азии. В Европейском союзе стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости составляет 19,1 случая на 100 тыс. мужчин и 4,0 случая на 100 тыс. женщин.

В России стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости РМП среди мужчин превышает мировые показатели, но он ниже значений Европейского союза: по итогам 2019 года он оказался на уровне 12,8 случая на 100 тыс. населения. Среди женщин заболеваемость РМП несколько ниже мировых и европейских показателей – 2,3 случая на 100 тыс. населения.

Показатели заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний в России среди мужчин и женщин в 2019 году

Источник

В целом по России РМП занимает 12-е место (2,7 %) в структуре общей онкологической заболеваемости. У мужчин данная патология занимает 9-е место, входя при этом в значимую по удельному весу группу злокачественных опухолей органов мочеполовой системы и занимая в ней около 25,8 %. У женщин в нашей стране РМП находится на 17-м месте среди всех онкологических заболеваний. Абсолютное число случаев впервые установленного диагноза РМП в России в 2019 году у мужчин составило 13 314, у женщин – 3976. Преобладают пациенты в возрасте старше 65 лет. В России средний возраст заболевших мужчин – 66,9 года, женщин – 69,5 года.

Региональный анализ показывает, что по стандартизованным показателям наиболее неблагоприятная обстановка с заболеваемостью РМП среди мужчин и женщин складывалась в 2019 году в Ненецком а.окр. (30,15 случая на 100 тыс. мужчин, 5,93 на 100 тыс. женщин) и Сахалинской области (23,24 на 100 тыс. мужчин, 5,54 на 100 тыс. женщин). При этом если Ненецкий а.окр. находится на 1-м месте по заболеваемости РМП мужчин, то Чукотский а.окр. – по заболеваемости женщин (11,02 на 100 тыс.).

При анализе «грубых» показателей наиболее высокие значения заболеваемости женщин выявлены в тех же регионах (Ненецкий а.окр., Сахалинская область и Чукотский а.окр.), а регионов с неблагоприятной обстановкой по заболеваемости РМП мужчин – значительно больше: Сахалинская, Курская, Липецкая, Саратовская области, Алтайский край, Ненецкий а.окр. и др.

Самые низкие значения как стандартизованного, так и «грубого» показателя заболеваемости РМП мужчин выделены в Чукотском а.окр., Республике Алтай, Чечне, Дагестане, Ингушетии и др. Наиболее низкая стандартизованная заболеваемость женщин – в Калмыкии, Республике Алтай и Астраханской области, а «грубый» показатель – в Калмыкии, Республике Алтай и Чечне.

Заболеваемость раком мочевого пузыря в регионах России в 2019 году: абсолютный, «грубый» и стандартизованный показатели на 100 тыс. населения

Источник. Таблица приведена без учета регионов, в которых регистрируют менее 1 тыс. случаев впервые выявленных злокачественных новообразований в год из-за низкой плотности населения (Чукотский а.окр., Ненецкий а.окр., Республика Алтай, Магаданская область, Еврейская а.обл., Республика Тыва, Республика Ингушетия, Республика Калмыкия)

За последнее десятилетие заболеваемость РМП в России возросла. Так, если в 2010 году «грубый» показатель для мужчин составлял 16,35 случая на 100 тыс., то к 2019 году – уже 19,55 на 100 тыс. Аналогичная тенденция наблюдается у женщин: за этот же период «грубый» показатель увеличился с 3,99 до 5,05 случая на 100 тыс. Рост заболеваемости РМП среди мужчин и женщин отмечен и по стандартизованным значениям, но, в отличие от «грубых», он оказался менее выраженным. Так, к 2019 году заболеваемость РМП достигла 12,78 и 2,26 случая на 100 тыс. среди мужчин и женщин соответственно (против 12,46 и 1,96 в 2010 году).

Динамика заболеваемости раком мочевого пузыря в России в 2010–2019 годах: «грубый» и стандартизованный показатели на 100 тыс. населения

Источник

Причины роста распространенности РМП – не только увеличение числа пациентов, но и улучшение диагностики. Косвенно об этом свидетельствуют данные статистики: за 2010–2020 годы РМП стали чаще выявлять на ранних стадиях, что делает более благоприятным прогноз: в 2010 году на I–II стадии диагностировано 64,6 % случаев, а в 2020 году – уже 77,3 %. Соответственно, на поздних стадиях (III и IV) РМП выявляют у меньшего числа пациентов.

Распределение впервые диагностированных случаев рака мочевого пузыря по стадиям. Данные по России за 2010–2020 годы

Источник

Снижается и смертность от РМП, а значит, постепенно оптимизируются меры по своевременному его выявлению и появляются более эффективные подходы к лечению. Стандартизованный показатель мужской смертности от РМП за 10 лет (с 2010 по 2019 год) снизился с 6,11 до 4,47, а «грубый» – с 8,13 до 7,06 на 100 тыс. человек. Смертность среди женщин существенно ниже (так как меньше распространенность) и также стремится к сокращению. В абсолютных числах в 2019 году от РМП в нашей стране умерло 4 809 мужчин и 1 323 женщины. Это составляет соответственно 3,05 и 0,97 % в структуре смертей от онкологических заболеваний для каждого пола. В 2010 году этот показатель был выше – 5 335 смертей среди мужчин и 1 366 – среди женщин.

Динамика смертности от рака мочевого пузыря в России в 2010–2019 годы: «грубый» и стандартизованный показатели на 100 тыс. населения

Источник

Особенно важно, что постепенно сокращается летальность на 1-м году с момента постановки диагноза. Если в 2011 году это 19,5 %, то к 2020 году – уже 14,0 %. Отмечена и тенденция к увеличению доли пациентов, находящихся на учете на конец года в течение 5 лет и более. Доля таких пациентов возросла с 48,9 % в 2011 году до 55,8 % к 2020 году.

Динамика летальности от рака мочевого пузыря на 1-м году с момента установления диагноза (%) и доли пациентов, находящихся на учете на конец года в течение 5 лет и более (% от состоящих на учете). Данные по России за 2011–2020 годы

Источник

Но на фоне общего снижения смертности от РМП в России картина в регионах не всегда радужная. Высоки стандартизованные показатели смертности среди мужчин в г. Севастополе (11,57 на 100 тыс.), а также в упомянутых ранее антилидерах по заболеваемости – Ненецком а.окр. (9,02 на 100 тыс.) и Сахалинской области (8,49 на 100 тыс.). Тревожной остается ситуация в Республике Алтай (8,42 на 100 тыс.) и Еврейской а.обл. (8,38 на 100 тыс.). Рейтинг антилидеров по «грубому» показателю мужской смертности возглавляет г. Севастополь (19,03 на 100 тыс.), за ним следуют Костромская область и Еврейская а.обл. Женская смертность наиболее высока в Ненецком а.окр., Магаданской области и Камчатском крае. Благоприятная ситуация сложилась в тех регионах, где смертельных случаев от РМП в 2019 году не регистрировалось. Это Чукотский а.окр., Калмыкия, Ингушетия и Бурятия.

Смертность от рака мочевого пузыря в различных регионах России в 2019 году: абсолютный, «грубый» и стандартизованный показатели на 100 тыс. населения

Источник. Таблица приведена без учета регионов, в которых регистрируют менее 1 тыс. случаев впервые выявленных злокачественных новообразований в год из-за низкой плотности населения (Чукотский а.окр., Ненецкий а.окр., Республика Алтай, Магаданская область, Еврейская а.обл., Республика Тыва, Республика Ингушетия, Республика Калмыкия)

Наиболее высока – пожалуй, критически высока – одногодичная летальность в 2019 году в Магаданской области (45,5 %). Вызывают тревогу и показатели Костромской области (28,6 %), Еврейской а.обл. (25 %), Республики Удмуртии (24,8 %), г. Севастополя (24,2 %) и Республики Хакасии (23,7 %). Благоприятная картина сложилась в Чукотском а.окр. и Республике Алтай, где летальность равна нулю.

Летальность от рака мочевого пузыря на 1-м году с момента установления диагноза (%) и доля пациентов, находящихся на учете на конец года в течение 5 лет и более (% от состоящих на учете). Данные по различным регионам России за 2019 год

Источник. Таблица приведена без учета регионов, в которых регистрируют менее 1 тыс. случаев впервые выявленных злокачественных новообразований в год из-за низкой плотности населения (Чукотский а.окр., Ненецкий а.окр., Республика Алтай, Магаданская область, Еврейская а.обл., Республика Тыва, Республика Ингушетия, Республика Калмыкия)

По прогнозам распространенность РМП будет стремительно расти. К 2040 году число пациентов с РМП во всем мире может практически удвоиться и достигнуть 991 тыс. Это возводит РМП в ранг одной из самых острых проблем современности.

Учитывая сложившуюся динамику, роста заболеваемости РМП можно ожидать и в России. К 2040 году число новых случаев РМП в нашей стране может вырасти до 21,8 тыс.

Все это означает, что вопросы эффективной терапии этой патологии как никогда актуальны сегодня.

II. Лекарственная терапия в цифрах

При РМП относительно высока эффективность хирургических вмешательств, даже если они применяются без сочетания с другими методами лечения. В 2020 году большинство пациентов с РМП прошли только хирургическое лечение – в целом по России это 65,7 %. Более того, эта цифра несколько возросла за последние 10 лет (с 62,6 % в 2011 году).

Комбинированное или комплексное лечение (хирургия + лекарственная терапия) в 2020 году прошли 32,9 % пациентов (в 2011 году – 36 %).

Динамика доли больных раком мочевого пузыря, прошедших только хирургическое лечение (%), и доли больных, прошедших комбинированное или комплексное лечение (кроме химиолучевого) (%). Данные по России за 2011–2020 годы

Источник

Тенденция к более широкому применению хирургического метода коррелирует с большей частотой раннего выявления РМП (на I–II стадиях), когда лекарственная терапия может не потребоваться.

Лекарственная терапия как самостоятельный вид лечения без сочетания с другими методами при РМП, как правило, не применяется, но играет важную роль в комплексной терапии, особенно при III и IV стадиях. Кроме того, она необходима в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии. В 2020 году лекарственную терапию в составе комплексного лечения получили 3 246 человек.

Химиолучевая терапия проведена в 2020 году у 1,3 % пациентов, лучевая терапия как самостоятельный метод – у 0,1 %.

В целом лечение теми или иными методами было проведено в 2020 году у 9 865 пациентов с РМП. Большинство пациентов пролечено в Москве, Санкт-Петербурге, Московской области, Краснодарском крае, Нижегородской и Самарской областях.

Число больных раком мочевого пузыря, прошедших лечение (абсолютный показатель), и доля пациентов, прошедших комбинированное или комплексное лечение (кроме химиолучевого). Данные по разным регионам России за 2020 год

Источник

По рекомендациям European Network of Cancer Registries следует вносить в популяционный раковый регистр все случаи новообразований мочевого пузыря – вне зависимости от характера новообразования (за исключением доброкачественных). В России же, согласно действующему законодательству, учету подлежат только новообразования in situ (/2) и злокачественные новообразования (/3). Учет новообразований неопределенного или неизвестного характера (/1) мочевого пузыря на популяционном уровне в России не ведется.

Очень важный показатель, определяющий качество онкологической помощи, – выживаемость. Она, однако, не входит в официальные статистические отчеты онкологических учреждений наряду с заболеваемостью, смертностью, индексом одногодичной летальности и др. Это можно рассматривать как упущение, потому что выживаемость онкологических пациентов является результатом всей диагностической, лечебной и организационной работы онкослужбы. Эффективность всех противораковых мероприятий этот показатель определяет более точно, чем другие показатели (смертность и индекс одногодичной летальности). Именно поэтому выживаемость широко используется как конечная точка в клинических исследованиях эффективности методов лечения, роли различных прогностических факторов (стадия заболевания, степень дифференцировки и гистологический тип опухоли, пол, возраст пациента и др.). Популяционная оценка выживаемости в России просто необходима! Но она возможна только на основе данных популяционного канцер-регистра, располагающего сведениями о всех зарегистрированных на его территории пациентах и получающего своевременные и полные сведения об их жизненном статусе.

В 2015 году в рамках второго цикла программы CONCORD был установлен глобальный надзор за выживаемостью при онкологических заболеваниях с целью оценки эффективности систем здравоохранения и с целью информирования глобальной политики по борьбе с раком. Проект CONCORD-3 включает индивидуальные записи о 37,5 млн пациентов с диагнозом «рак», установленным в период 2000–2014 годов, т. е. за 15 лет. Данные были предоставлены 322 популяционными онкологическими регистрами из 71 страны и территории. Россия представлена 5 территориальными регистрами: Архангельская область, Республика Карелия, Омская, Самарская, Томская области.

Международный проект «Рак на пяти континентах», организованный Международным агентством по изучению рака (International Agency for Research on Cancer ) и Международной ассоциацией раковых регистров (International Association of Cancer Registries) собирает высококачественные статистические данные из раковых регистров по всему миру. Это позволяет сопоставлять заболеваемость раком в разных регионах и группах населения. В XI том, изданный в 2021 году, вошли только 4 региона нашей страны: Республика Карелия, Архангельская, Самарская и Челябинская области. Данные были предоставлены из 483 раковых регистров мира, однако приняты только 343.

Участие в международных проектах способствует повышению качества данных популяционных раковых регистров, а также накоплению знаний о причинах болезни и способах борьбы с ней.

В России нет полноценного федерального ракового регистра, вероятно, по причине отсутствия у него надлежащего правового статуса. Его функции частично выполняет регистр, курируемый МНИОИ им. П.А. Герцена. Для адекватной оценки качества медицинской помощи и участия в мировых эпидемиологических проектах необходимо наделить федеральный канцер-регистр и его региональные сегменты правовым статусом, установить порядок его ведения, определить оператора и включить канцер-регистр в единую государственную информационную систему здравоохранения. Достоверная статистика – основа стратегии и концепции онкологической службы.

III. Оценка согласованности клинических рекомендаций, стандартов медпомощи и КСГ

Лечение пациентов с РМП в нашей стране регулируется клиническими рекомендациями, одобренными на заседании Научно-практического совета Минздрава, и стандартами медицинской помощи. В первом документе указаны подходы к лечению и схемы лекарственной терапии, а во втором – перечень доступных препаратов. Стоимость терапии определяется с учетом перечня клинико-статистических групп (КСГ), размещенного на сайте ФФОМС.

Услуги по диагностике и лечению РМП в стандартах зависят от распространенности заболевания: немышечно-инвазивный, мышечно-инвазивный и метастатический (генерализованный) РМП.  В клинических рекомендациях и стандартах предусмотрены инструментальные и лабораторные диагностические исследования, в том числе патолого-анатомические. Для каждой стадии предусмотрено несколько схем терапии с учетом состояния пациента.

Инструментальная диагностика

1. В клинических рекомендациях в первичной диагностике РМП всех стадий предусмотрено выполнение УЗИ почек и мочевого пузыря. В стандартах такой услуги нет.
2. В клинической практике используется УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства при всех стадиях РМП. В действующих клинических рекомендациях, их новом проекте, стандартах подобный инструментальный метод исследования отсутствует.
3. В клинической практике при всех стадиях РМП назначают рентгенографию органов грудной клетки. В действующих клинических рекомендациях, их новом проекте, стандартах данной услуги нет.
4. В клинических рекомендациях рекомендовано выполнение КТ и МРТ органов брюшной полости при всех стадиях РМП, в стандартах обе услуги отсутствуют.
5. В клинических рекомендациях при наличии неврологической симптоматики показано выполнение МРТ головного мозга. В стандартах данная услуга не представлена.
6. Клинические рекомендации не исключают проведение ПЭТ-КТ органов грудной клетки и брюшной полости (уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5).  Стандарт предусматривает услугу «позитронная эмиссионная томография всего тела с туморотропными РФП (ПЭТ)». При этом Номенклатура медицинских услуг рассматривает эти диагностические исследования, основанные на одном и том же методе (ПЭТ), как разные услуги – ПЭТ всего тела с туморотропными РФП (A07.30.042) и ПЭТ-КТ (A07.30.043). Услуга была перенесена в стандарт с ошибкой, и документ требует корректировки.
7. В клинических рекомендациях для верификации диагноза при всех стадиях РМП помимо стандартной цистоскопии показана флюоресцентная/фотодинамическая цистоскопия. В стандартах данная медицинская услуга не предусмотрена.
8. В клинических рекомендациях помимо трансуретральной биопсии используются холодовая и щипковая. При карциноме in situ обязательно выполнение множественной рандомной биопсии стенок мочевого пузыря. В стандартах данные виды биопсий отсутствуют. Следует отметить, что Номенклатура медицинских услуг разделяет такие услуги, как биопсия мочевого пузыря (А11.28.002) и трансуретральная биопсия мочевого пузыря (A11.28.002.001).

Оплата диагностических исследований в системе ОМС

Оплата диагностических исследований в амбулаторных условиях рассчитывается за одну медицинскую услугу. В программе госгарантий на 2021 год имеются МРТ, КТ, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с целью диагностики онкозаболеваний и подбора противоопухолевой терапии.

Средний норматив объема медпомощи для КТ в 2021 году составляет 0,02833 на 1 застрахованное лицо. Средний норматив финансовых затрат на КТ определен в размере 3766,9 руб. В 2022 году планируется увеличение среднего норматива объема медпомощи до 0,04632. Но средний норматив финансовых затрат на КТ будет снижен до 2542,0 руб.  С МРТ ситуация аналогичная: в 2022 году планируется увеличение среднего норматива объема до 0,02634 на 1 застрахованное лицо (в 2021 году он составляет 0,01321) и снижение среднего норматива финансовых затрат на проведение одной МРТ, который может составить 3575,0 руб. В 2021 году последний показатель был выше – 4254 руб.

В 2021 году норматив финансовых затрат на патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с целью диагностики онкозаболеваний и подбора противоопухолевой терапии составляет 2119,8 руб. на 1 застрахованное лицо (норматив объема исследований 0,01431). В 2022 году планируется также снижение обоих финансовых показателей до 2021,3 руб. и 0,01321 соответственно.

Следует отметить, что тарифы на оказание медпомощи по диагностической КСГ, а также территориальные нормативы на диагностические исследования субъекты РФ вправе корректировать в сторону уменьшения или увеличения.

В системе оплаты по КСГ диагностических исследований в дневном и круглосуточном стационаре в группе «операции на почке и мочевыделительной системе, взрослые» представлены следующие услуги:

• биопсия мочевого пузыря (А11.28.002);
• цистоскопия (28.001);
• уретроскопия (28.002).

Все три услуги отнесены к уровню 1. Оплата по КСГ каждой услуги ориентировочно составит в дневном стационаре 43 855 руб., в круглосуточном – 40 373 руб.

Кроме того, в группе КСГ «диагностическое обследование сердечно-сосудистой системы» в круглосуточном стационаре находится услуга по проведению КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием. Оплата по КСГ данной услуги ориентировочно составляет 37 756 руб.

Дополнительно выделено 2 КСГ в дневном стационаре:

• госпитализация в диагностических целях с постановкой/подтверждением диагноза злокачественного новообразования с использованием ПЭТ-КТ (ds19.029);
• госпитализация в диагностических целях с проведением биопсии и последующим проведением молекулярно-генетического и/или иммуногистохимического исследования (ds19/033).

Ориентировочный тариф без учета региональных поправочных коэффициентов и коэффициентов дифференциации для диагностической КСГ в условиях дневного стационара в 2021 году составляет 32415,45 руб.

Также следует отметить, что в КСГ нет услуги по сцинтиграфии костей всего тела (A07.03.001.001).

Молекулярно-генетические исследования

В действующих клинических рекомендациях молекулярно-генетические исследования в разделе «Диагностика» не упоминаются, а в разделе «Дополнительная информация» поясняется: «Учитывая неоднозначные показатели чувствительности и специфичности цитологического исследования мочи, были предложены к использованию целый ряд маркеров мочи. Однако ни один из них в настоящее время не применяется в рутинной практике и не указан в клинических рекомендациях».

При этом в табличном виде представлена информация о некоторых диагностических тестах мочи:

Авторы проекта новых клинических рекомендаций уже предлагают включить подробную информацию о молекулярно-генетической диагностике рака мочевого пузыря. В частности, молекулярно-генетические методы будут применяться в основном для решения трех практических задач:

• уточняющей неинвазивной диагностики рецидива немышечно-инвазивного рака для снижения количества ненужных цистоскопий с биопсиями;
• выявления молекулярных мишеней метастатического рака для подбора таргетной терапии;
• диагностики редких наследственных форм рака мочевого пузыря.

Среди частых мутаций, встречающихся при раке мочевого пузыря, названы мутации в генах FGFR3, TERT. В проекте рекомендаций имеется указание и на проведение высокопроизводительного секвенирования (next generation sequencing, NGS) следующих генов: MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 или PMS2.

Отметим, для того, чтобы медицинская услуга вошла в стандарт медпомощи, она должна быть включена в Номенклатуру медицинских услуг. Общеизвестно, что действующая номенклатура несовершенна: в ней отсутствуют многие молекулярно-генетические исследования. В настоящее время наконец осуществляется комплексная переработка номенклатуры, приказ № 804н будет признан утратившим силу.

Как показывает практика, отсутствие медицинской услуги в номенклатуре и соответствующих стандартах не становится препятствием для включения отдельных молекулярно-генетических исследований в региональные тарифные соглашения: например, молекулярно-генетическое исследование на наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом NGS включено в тарифные соглашения Москвы и ХМАО, поэтому даже в случае отсутствия услуги в номенклатуре ее включение в региональные тарифы на оплату медицинской помощи не исключается, хотя и маловероятно.

В проекте клинических рекомендаций указано, что в России на дату обновления ни одна из тест-систем для неинвазивной диагностики рака мочевого пузыря и его рецидива не зарегистрирована. Обратите внимание: регулятор считает, что для включения молекулярно-генетических исследований в стандарты медпомощи и тарифы системы ОМС необходимо, чтобы для этих исследований имелись зарегистрированные медизделия. В противном случае вычислить ориентировочную стоимость выполнения таких молекулярно-генетических исследований невозможно.

Оплата молекулярно-генетических исследований, выполняемых с целью диагностики онкозаболеваний, в системе ОМС в соответствии с программой госгарантий на 2021 год (постановление Правительства РФ от 28.12.2020 № 2299)  осуществляется в амбулаторных условиях за одну медицинскую услугу. В 2021 году норматив финансовых затрат на молекулярно-генетическое исследование составил 9879,9 руб. на 1 застрахованное лицо, норматив объема исследований – 0,001184. В 2022 году планируется снижение до 8174,2 руб. и 0,00092 соответственно.  Следует отметить, что тарифы на эти исследования, а также территориальные нормативы субъекты РФ вправе корректировать в сторону уменьшения или увеличения.  В настоящее время в субъектах РФ наблюдается различная практика установления территориального норматива.

Общая схема подходов к лечению рака мочевого пузыря. Составлена на основе стандартов медицинской помощи и клинических рекомендаций

Хирургическое лечение

В клинических рекомендациях и стандарте мед перечислены различные методы хирургического лечения. В стандартах услуги по хирургическому лечению сгруппированы в зависимости от распространенности заболевания: немышечно-инвазивный, мышечно-инвазивный и метастатический (генерализованный) РМП. Для каждой стадии предусмотрен комплекс хирургических методов лечения. При этом между стандартом и клиническими рекомендациями имеются расхождения по некоторым вмешательствам.

1. Согласно клиническим рекомендациям при ряде условий для пациентов с немышечно-инвазивным раком предусмотрены радикальная, лапароскопическая и робот-ассистированная цистэктомия. В стандартах данные услуги отсутствуют. Различные вариации радикальной цистэктомии предусмотрены в стандартах при мышечно-инвазивном раке.
2. В клинических рекомендациях при мышечно-инвазивном раке для улучшения показателей выживаемости рекомендовано выполнять расширенную лимфаденэктомию, в стандартах данная медицинская услуга не предусмотрена. Для внесения изменений в стандарты требуется пересмотреть Номенклатуру медицинских услуг с выделением расширенной тазовой лимфаденэктомии в отдельную услугу. При этом в данном акте присутствуют некоторые услуги по расширенной лимфаденэктомии (например, при наличии шейной лимфаденэктомии есть шейная расширенная лимфаденэктомия (A16.06.006.002), при наличии забрюшинной есть забрюшинная расширенная (А16.06.007.002)).
3. В стандартах для мышечно-инвазивного РМП предусмотрена радикальная цистэктомия с гетеро-/ортотопической реконструкцией мочевого резервуара (робот-ассистированная и с использованием видеоэндоскопических технологий). В действующих клинических рекомендациях и новом их проекте подобные вмешательства с использованием с видеоэндоскопических технологий отсутствуют.
4. В стандартах для мышечно-инвазивного РМП помимо различных вариантов деривации мочи после цистэктомии предусмотрена отдельная услуга по реконструкции мочевого пузыря, в рекомендациях названы конкретные виды реконструкций мочевого пузыря, однако такого вмешательства в целом нет. Представляется, что регулятор излишне указал реконструкцию мочевого пузыря в стандартах.
5. В клинических рекомендациях предусмотрено при мышечно-инвазивном РМП выполнение лапароскопической цистэктомии. В стандартах данная медицинская услуга отсутствует.
6. В клинической практике при немышечно-инвазивном и мышечно-инвазивном РМП выделяют одну из вариаций цистэктомии – спасительную цистэктомию, которую проводят после лучевой терапии. Однако действующие клинические рекомендации, новый их проект и стандарты не предусматривают такого вмешательства. Требует пересмотра и Номенклатура медицинских услуг, которая не содержит подобного пункта.
7. В клинической практике при метастатическом РМП в ряде случаев выполняют эмболизацию мочепузырных артерий и паллиативную цистэктомию. В действующих клинических рекомендациях, новом их проекте, стандартах и номенклатуре данные услуги отсутствуют.

Большинство хирургических вмешательств, предусмотренных рекомендациями и стандартами, представлено в КСГ в круглосуточном стационаре. Оплата хирургического лечения новообразования мочевого пузыря осуществляется по КСГ не только по профилю «онкология», но и по двум КСГ хирургического профиля (урология (30), хирургия (31)). Операции при злокачественных новообразованиях почки и мочевыделительной системы по профилю «онкология» представлена в 3 КСГ в круглосуточном стационаре: st19.006, st19.007, st19.008.

Из них только 2 КСГ для круглосуточного стационара применяются при раке мочевого пузыря с коэффициентами затратоемкости 2,77 и 4,32.

Хирургические вмешательства, включенные в стандарты по всем стадиям, проходят по КСГ, за исключением 3 услуг: радикальной цистэктомии робот-ассистированной (A16.28.030.006), радикальной цистэктомии с гетеротопической реконструкцией мочевого резервуара робот-ассистированной (A16.28.030.010), и реконструкцией мочевого пузыря (A16.28.032).

Лекарственная терапия

В клинических рекомендациях насчитывается:

• 3 схемы терапии немышечно-инвазивного РМП;
• 15 схем терапии мышечно-инвазивного и метастатического РМП.

Все они разделены в зависимости от КСГ на подгруппы и характеризуются определенным коэффициентом затрат на лечение 1 пациента. Такие коэффициенты установлены отдельно для дневного и круглосуточного стационаров. Напомним, что согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годы на 1 случай госпитализации по профилю «Онкология» за счет средств ОМС в текущем году выделяется 107 824,1 руб., а на лечение в условиях дневного стационара – 83 365,5 руб. При этом имеются некоторые различия в тарифах между федеральными и другими медицинскими организациями, а также между регионами. Общий тариф на 1 случай госпитализации за счет средств ОМС в круглосуточном стационаре в 2021 году составляет 37 382,3 руб., а в дневном стационаре – 22 261,5 руб.

Исходя из этого наиболее доступны:

• схемы терапии, включающие внутрипузырное введение митомицина или вакцины БЦЖ при лечении немышечно-инвазивного РМП (КСГ st19.062, st19.063 – круглосуточный стационар, КСГ ds19.037, ds19.038 – дневной стационар);
• схемы терапии на основе препаратов платины, применяемые при мышечно-инвазивном и метастатическом РМП (КСГ st19.062, st19.063 – круглосуточный стационар, КСГ ds19.037, ds19.038 – дневной стационар).

Затраты на 1 пациента за 1 случай госпитализации при этом варьируют от 19 065,0 до 26 541,4 руб. в условиях круглосуточного стационара и от 10 685,5 до 18 477,0 руб. в условиях дневного стационара. Финансирование ЛПУ при этом для дневного и круглосуточного стационаров в целом оказывается сопоставимым.

Отметим, что клинические рекомендации и стандарты медпомощи гармонизированы в тех разделах, которые описывают подходы к терапии немышечно-инвазивного РМП, а необходимые схемы терапии присутствуют в перечне КСГ. Однако в реальной практике для лечения немышечно-инвазивного РМП широко применяется внутрипузырное введение доксорубицина (в дозе 50 мг). Первая инстилляция проводится в день трансуретральной резекции, далее 1 раз в неделю в течение 6–8 недель, а затем ежемесячно в течение 6 мес. Данная схема терапии в настоящее время не указана на сайте ФФОМС и не входит в действующие клинические рекомендации и стандарты, хотя присутствовала в предыдущей версии клинических рекомендаций (2018). Отсутствие этой схемы в перечне КСГ может вызвать большие затруднения при лечении пациентов с РМП, особенно в дневном стационаре. В связи с этим в проекте клинических рекомендаций 2021 года доксорубицин вновь включен в раздел «Внутрипузырная химиотерапия». Если проект будет утвержден, то доксорубицин должен быть включен в обновленный стандарт медицинской помощи и одновременно в перечень КСГ.

При лечении пациентов с мышечно-инвазивным РМП, как правило, назначаются схемы химиотерапии на основе цисплатина или карбоплатина. В клинических рекомендациях данные схемы обозначаются как GC (гемцитабин + цисплатин), GemCarbo (гемцитабин + карбоплатин), MVAC (метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин), DD-MVAC (в высоких дозах метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин + филграстим). Однако в действующих стандартах медицинской помощи и клинических рекомендациях не в полной мере совпадают перечень препаратов и параметры применения. Если в клинических рекомендациях приведен более полный список схем (в разделе «инвазивный и метастатический РМП» без разграничения по стадиям), то в стандарты не входят такие препараты, как винбластин и филграстим. Доксорубицин и винбластин также отсутствуют в разделе о лечении мышечно-инвазивного РМП, а указаны лишь в качестве препаратов для терапии генерализованного РМП. Все это делает невозможным (при следовании стандартам) применение схем MVAC и DD-MVAC при лечении мышечно-инвазивного РМП на практике, несмотря на их присутствие в перечне КСГ. К слову, схемы MVAC и DD-MVAC в перечне КСГ по уровню затрат попадают в средний диапазон. Такая терапия в условиях круглосуточного стационара может стоить от 19 065,0 руб. (уровень 1) до 51 961,4 руб. (уровень 3) за 1 случай госпитализации, в дневном стационаре – от 10 685,5 руб. (уровень 1) до 18 477,0 руб. (уровень 2).

Существенно дороже может обходиться лечение поздних стадий РМП. Стандартом 1-й линии терапии метастатического и неоперабельного местно-распространенного РМП являются комбинированные режимы химиотерапии на основе препаратов платины. Если необходимость в назначении 2-й линии терапии отсутствует, стоимость терапии 1-й линии оказывается сопоставимой со стоимостью лечения немышечно-инвазивного и мышечно-инвазивного РМП. Как и при мышечно-инвазивной форме РМП, применение схем MVAC и DD-MVAC при метастатическом РМП в настоящее время может быть ограничено из-за отсутствия в стандартах медицинской помощи препаратов винбластин и филграстим.

Однако не всем пациентам может быть назначена химиотерапия с включением препаратов платины по причине как плохого соматического статуса, так и ряда других факторов (почечная недостаточность со снижением клиренса креатинина, сердечно-сосудистые заболевания с недостаточностью кровообращения II степени и др.). Альтернативой химиотерапии при распространенном уротелиальном раке является дорогостоящая терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, а именно ингибиторами рецептора программируемой клеточной смерти (PD-1) или его лиганда 1-го типа (PD-L1). В настоящее время для обозначения данного подхода к терапии в действующих клинических рекомендациях используется термин «иммуноонкологическая терапия», что не является общепринятым. В дальнейшем рекомендуется заменить его на «иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек» или «терапия ингибиторами иммунных контрольных точек».

В 1-й линии терапии метастатического РМП у пациентов с противопоказаниями к применению цисплатина на основании результатов исследований II фазы предлагается использовать атезолизумаб (круглосуточный стационар – КСГ st19.070, st19.071 и st19.072, дневной стационар – КСГ ds19.046, ds19.047, ds19.048) и пембролизумаб (круглосуточный стационар – КСГ st19.072, дневной стационар – КСГ ds19.048). В условиях круглосуточного стационара затраты на 1 пациента за 1 случай госпитализации при этом варьируют от 268 404,9 до 500 175,2 руб., а в условиях дневного стационара – от 250 441,9 до 530 936,8 руб.

Во 2-й линии терапии после режимов на основе препаратов платины рекомендованы пембролизумаб, атезолизумаб и ниволумаб (соответственно на основании результатов исследований III, III и II фазы). Последний попадает в категорию самых дорогостоящих препаратов: затраты на 1 пациента в условиях круглосуточного стационара достигают 668 769,3 руб., а в дневном стационаре – 784 495,3 руб.

В целом применение атезолизумаба, пембролизумаба и ниволумаба уже сегодня возможно в клинической практике: они есть и в клинических рекомендациях, и в стандартах медпомощи. Имеются и соответствующие КСГ. Однако существует альтернативный режим применения пембролизумаба (400 мг внутривенно 1 раз в 6 недель), для которого создана отдельная КСГ и который при этом не включен в действующие клинические рекомендации и стандарты.

Необходимо, кроме того, включить в стандарты медицинской помощи и в клинические рекомендации авелумаб. В соответствии с новой инструкцией по применению РМП теперь является показанием к назначению препарата в режиме 800 мг в виде внутривенной инфузии в течение 60 мин. каждые 2 недели. Именно такое применение описано в проекте новых клинических рекомендаций (2022). Целесообразно включить авелумаб и в стандарты медицинской помощи пациентам с метастатическим РМП, а также в перечень КСГ.

В проекте новых клинических рекомендаций представлена и схема «атезолизумаб + гемцитабин + цисплатин (карбоплатин)», что потребует дальнейшей гармонизации со стандартами медицинской помощи и включения в перечень КСГ.

Для лечения пациентов с метастатическим РМП также может назначаться винфлунин. Это единственный цитостатик, эффективный во 2-й линии химиотерапии. Его преимущество перед наилучшей поддерживающей терапией продемонстрировано в рандомизированном исследовании III фазы. Но отметим, что в клинических рекомендациях указан режим применения «внутривенно медленно в течение 20 минут, по 320 мг/м² каждые 3 недели», а в инструкции доза варьирует от 280 до 320 мг/м². Это требует корректировки. Ранее данный препарат присутствовал в перечне КСГ в дозах 280–320 мг/м², однако сейчас эта КСГ исключена, так как препарат не входит в перечень ЖНВЛП и лечение им может оплачиваться только по тарифу «Прочие схемы». Вследствие этого применение винфлунина в клинической практике ограничено.

Рекомендуемые режимы терапии рака мочевого пузыря по данным ФФОМС

Источник

Ряд схем терапии РМП, входящих в практические рекомендации RUSSCO, в настоящий момент не включен в перечень КСГ и в клинические рекомендации Минздрава. Вероятно, это может иметь критическое значение для ряда пациентов. В клинических рекомендациях отсутствуют следующие схемы:

• Паклитаксел 70 мг / м² в / в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 70 мг / м² в / в в 1-й день + гемцитабин 1000 мг / м² / сут в / в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели (PCG).
• Гемцитабин 2500 мг / м² / сут. в / в в 1-й день + паклитаксел 150 мг / м² в / в в 1-й день каждые 2 недели (GP).
• Паклитаксел 80 мг/м² в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней.
• Паклитаксел 135–200 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день.
• Доцетаксел 60–100 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день.
• Гемцитабин 800–1200 мг/м² в/в в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней.

Таким образом, клинические рекомендации Минздрава, стандарты медицинской помощи и утвержденные схемы терапии в перечне КСГ требуют согласования друг с другом. Первым шагом к решению этой проблемы станет утверждение в ближайшем будущем новых клинических рекомендаций.

Вероятно, аналогичные расхождения есть и между клиническими рекомендациями по лечению уротелиального рака верхних мочевыводящих путей и соответствующими стандартами медицинской помощи. Несмотря на всю схожесть заболеваний и тактику их лечения, в СМП вошло считанное количество препаратов: 1) локализованная стадия уротелиального рака верхних мочевыводящих путей: митомицин; 2) метастатическая стадия уротелиального рака верхних мочевыводящих путей: атезолизумаб, ниволумаю и пембролизумаб. Такое положение дел может негативно сказаться на лечении пациентов с данной патологией.

IV. Российский рынок препаратов для лечения рака мочевого пузыря

Закупка препаратов в России осуществляется по двум федеральным законам:

• «О контрактной системе в сфере закупок товаров, работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд» от 05.04.2013 № 44-ФЗ (закон № 44-ФЗ);
• «О закупках товаров, работ, услуг отдельными видами юридических лиц» от 18.07.2011 № 223 (закон № 223-ФЗ).

По данным базы «Клифар-Госзакупки» за 9 мес. 2021 года в наибольшем объеме (в упаковках) суммарно по закону № 44-ФЗ и закону № 223-ФЗ закуплены доксорубицин, гемцитабин и цисплатин. За ними следует карбоплатин, назначаемый в случае непереносимости цисплатина.

Рассматриваемый сегмент представлен главным образом дженериками, на долю которых приходится около 82 %. Наибольший объем закупок в упаковках по России в целом приходится на дженерики доксорубицина, гемцитабина, цисплатина и карбоплатина. Меньше всего в 2020–2021 годах закупался не входящий в классификатор КСГ винфлунин.

По величине затрат лидируют пембролизумаб, ниволумаб и атезолизумаб, при этом, что закономерно, большая часть бюджетных средств расходуется на закупку оригинальных препаратов, а не дженериков. Из дженериков наибольшая сумма затрачена на карбоплатин и гемцитабин, в то время как цисплатин обходится дешевле, занимая в стоимостном рейтинге закупок в 2021 году 8-е место.

Рейтинг оригинальных препаратов и дженериков, применяемых для лечения мышечно-инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря, по объему закупок (в упаковках) и величине затрат (руб.)

Источник: БД «Клифар-Госзакупки». Здесь и далее на рисунках представлена экспертная выборка препаратов с учетом клинических рекомендаций, стандартов, инструкций по применению и форм выпуска

Большинство препаратов, применяемых для лечения РМП, произведено в России. По объему закупок они занимают 1-е место. Среди наиболее востребованных – доксорубицин (производства «Лэнс-Фарм», НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, «ДЕКО» и др.), гемцитабин («Лэнс-Фарм», «АРС», «Биокад» и др.), карбоплатин («Биокад», «Фармасинтез-Норд» и др.), цисплатин (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, «Фармасинтез-Норд», «Лэнс-Фарм»), метотрексат (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, «Лэнс-Фарм» и др.) и винбластин («Лэнс-Фарм»). Второе место по объему поставок в натуральном выражении занимает Казахстан, производящий гемцитабин и цисплатин («Келун-Казфарм»). В сегменте также представлены препараты из США (ниволумаб, Bristol Myers Squibb), Нидерландов (пембролизумаб, Merck Sharp & Dohme), Израиля (цисплатин, Teva), Швейцарии (атезолизумаб, F. Hoffmann-La Roche). Гемцитабин также поставляется из Беларуси, Индии, Германии, Австрии и других стран.

В рейтинге по величине затрат лидируют препараты из Нидерландов (пембролизумаб), США (ниволумаб) и Швейцарии (атезолизумаб, гемцитабин), в то время как препараты российского производства находятся на 4-м месте.

Таким образом, при лечении мышечно-инвазивного РМП и в случае возможности назначения цисплатина при метастатическом РМП используются преимущественно препараты отечественного производства. При метастатической форме в случае невозможности проведения платиносодержащей химиотерапии, как правило, требуются импортные иммунотерапевтические препараты.

Рейтинг стран-производителей препаратов, применяемых для лечения мышечно-инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря, по объему закупок (в упаковках) и величине затрат (руб.)

Источник: БД «Клифар-Госзакупки»

Препараты для лечения РМП закупаются главным образом за счет средств бюджетных учреждений (около 53 %). Затраты на закупку дорогостоящих иммунотерапевтических препаратов для лечения метастатического РМП в основном покрываются данной статьей.

Однако определенную долю занимают и внебюджетные средства получателей средств бюджета субъекта РФ (около 9 %). Наконец небольшой вклад вносят внебюджетные средства ФФОМС (1 %).

Рейтинг препаратов, применяемых для лечения мышечно-инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря, по объему закупок (в упаковках) и величине затрат (руб.) и в зависимости от статьи финансирования

Источник: БД «Клифар-Госзакупки»

Что касается распределения объемов закупок по регионам, то наибольший объем в рублях приходится на Центральный федеральный округ, так как в нем на закупку дорогостоящих иммунотерапевтических препаратов, в первую очередь пембролизумаба, ниволумаба и атезолизумаба, выделяется больше средств. В Центральном федеральном округе также большой объем денежных средств израсходован на закупку карбоплатина. За Центральным федеральным округом c существенным отрывом следуют Приволжский, Северо-Западный, Сибирский и Южный федеральные округа. При этом отрыв Центрального федерального округа от других округов значительный, что особенно заметно при анализе объема закупок в упаковках. При этом столь существенная разница между Центральным федеральным округом и другими федеральными округами не наблюдалась в 2020 году.

Рейтинг федеральных округов по объему закупок (в упаковках) и величине затрат (руб.). на препараты, применяемые для лечения мышечно-инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря

Источник: БД «Клифар-Госзакупки»

Среди ключевых поставщиков препаратов рассматриваемого сегмента можно выделить «Р-Фарм», «Фармстандарт» и «БСС». В качестве заказчиков выступают преимущественно лечебные учреждения.

Наибольший объем закупила в 2021 году МГОБ № 62, расположенная в Московской области и подчиняющаяся Департаменту здравоохранения г. Москвы. МГОБ № 62 обслуживает жителей г. Москвы (в частности, ЦАОП МГОБ № 62 обслуживает САО, СЗАО и г. Зеленоград). Также большие объемы закупили КГБУЗ КККОД им. А.И. Крыжановского, ГКУ АЗ (КС) ДЗМ, а также ГКБ № 1 и № 40, расположенные в г. Москве.

Рейтинг поставщиков препаратов, применяемых для лечения мышечно-инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря, по объему закупок (в упаковках) и величине затрат (руб.)

Источник: БД «Клифар-Госзакупки»

Рейтинг поставщиков препаратов, применяемых для лечения мышечно-инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря, по объему закупок (в упаковках) и величине затрат (руб.)

Источник: БД «Клифар-Госзакупки»

Средняя по России цена закупки 1 упаковки препаратов для лечения РМП за 9 мес. 2021 года составила 36,7 тыс. руб. Она снизилась по сравнению с прошлым годом: в 2020 году она находилась на уровне 48,1 тыс. руб. Наиболее высока цена 1 упаковки препаратов для лечения мышечно-инвазивного и метастатического РМП в Дальневосточном и Центральном федеральных округах – 50–60 тыс. руб. За ними следуют Северо-Западный и Северо-Кавказский округа.

Сравнение цен на закупку 1 упаковки препаратов, применяемых для лечения мышечно-инвазивного и метастатического рака мочевого пузыря, в разных федеральных округах

Источник: БД «Клифар-Госзакупки»

V. Ингибиторы PD-1 при раке мочевого пузыря: реальные потребности

Как показал проведенный анализ, наибольший объем бюджетных средств приходится на лечение пациентов с поздней стадией РМП, требующей назначения иммунотерапевтических препаратов. Однако необходимо учитывать, что РМП – не единственное показание к назначению данных ЛП.

По данным базы «Клифар-Госзакупки», за 9 мес. 2021 года было приобретено 34 тыс. упаковок атезолизумаба, 187 тыс. упаковок ниволумаба и 95 тыс. упаковок пембролизумаба. Согласно маркетинговому исследованию, среди всего объема закупаемых ингибиторов PD-1/PD-L1 около 7 % атезолизумаба, 40 % ниволумаба и 52 % пембролизумаба приходится на другое показание – на лечение немелкоклеточного рака легкого.

Таким образом, если данные базы «Клифар-Госзакупки» об объемах закупки атезолизумаба приближаются к реальным значениям, то для пембролизумаба и ниволумаба, вероятно, они завышены в 3–4 раза, что необходимо учитывать при анализе информации, представленной базой «Клифар-Госзакупки».

VI. Мировой рынок препаратов для лечения рака мочевого пузыря

Число случаев РМП в мире растет. Ухудшают эпидемиологическую ситуацию и вредные производственные факторы, и увеличение числа курильщиков, и загрязнение питьевой воды (в частности, мышьяком). Рост заболеваемости РМП закономерно приводит к росту спроса на препараты для его лечения. Ожидается, что мировой рынок этих лекарств вырастет с 0,98 млрд долларов в 2020 году до 1,14 млрд долларов в 2021 году при среднегодовом темпе роста 16,3 %. Рост в основном связан с перестройкой компаниями своей деятельности и восстановлением после начала эпидемии COVID-19, которая вызвала целый ряд проблем. Ожидается, что в 2025 году рынок достигнет 2,26 млрд долларов при среднегодовом темпе роста 18,7 %. Основными игроками на мировом рынке остаются Pfizer, Celgene Corporation, Eli Lilly, AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb. В настоящее время внимание исследователей сосредоточено не только на внедрении таргетной терапии, в том числе биологической, но и нанотехнологий, которые могли бы обеспечить направленную доставку ЛП к опухоли.