Оставить отзыв
Только для врачей
Лекобеспечение
21 июля 2021
39

Новое применение пембролизумаба

Автор: Фонд «Вместе против рака»

К препарату «Китруда» добавлено показание: терапия 1-й линии местнораспространенной или метастатической карциномы пищевода или пищеводно-желудочного перехода, которая не устраняется хирургической резекцией или радикальной химиолучевой терапией.

Выйти на первую линию

В новых клинических рекомендациях 2021 года «Рак пищевода и кардии» пембролизумаб уже упоминается в качестве лекарственного препарата терапии 1-й линии как off-label для пациентов с плоскоклеточным раком с экспрессией PD-L1 СРS ≥10, в таком же режиме применения пембролизумаб разрешен для терапии 2-й и последующих линий.

В структуре злокачественных заболеваний рак пищевода стоит на седьмом месте по распространенности, в списке причин смерти от рака эта локализация занимает шестую строку. В 2018 году во всем мире зарегистрировано около 572 000 новых случаев и 509 000 смертей. Лидируют страны Азии и Африки, где чаще встречается подтип плоскоклеточный рак, тогда как в Северной Америке и Западной Европе более распространена аденокарцинома.

Новый стандарт медицинской помощи взрослым при раке пищевода и кардии, утвержденный приказом Минздрава России от 20.02.2021 №125н, закрепляет в перечне лекарственных препаратов пембролизумаб и его дозировку (суточная доза – 200 мг; курсовая доза – 2200 мг) без указаний на случаи применения. По данным Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС), в России пембролизумаб зарегистрирован под единственным торговым наименованием – «Китруда» и включен в перечень ЖНВЛП.

Действующая российская инструкция к препарату закрепляет такое показание: рецидивирующая местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У пациента должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также, при необходимости, включая таргетную терапию анти-HER2/neu препаратами.

Новые возможности пембролизумаба

Осенью прошлого года появились данные о применении пембролизумаба в качестве препарата 2-й линии терапии пациентов с метастатическим раком пищевода. В ходе клинического исследования KEYNOTE-181 сравнивалась эффективность пембролизумаба и химиотерапии в качестве лечения 2-й линии. Для этого 628 пациентов с прогрессирующей и метастатической плоскоклеточной карциномой/аденокарциномой пищевода распределили по двум группам. Одна группа принимала пембролизумаб (по 200 мг 3 раза в неделю до 2 лет), другая группа проходила химиотерапию.

После применения пембролизумаба у пациентов реже проявлялись побочные эффекты, несмотря на более длительный курс приема. Пациенты из группы химиотерапии значительно чаще испытывали такие побочные эффекты, как утомляемость, диарея, гематологическая токсичность.

Затем в 2020 году был представлен доклад по исследованию фазы III KEYNOTE-590. В этот раз измеряли эффективность пембролизумаба в комбинации с химиотерапией на основе препарата платины (цисплатин + 5-фторурацил) в 1-й линии терапии местнораспространенного или метастатического рака пищевода и пищеводно-желудочного перехода. В исследовании приняли участие 749 пациентов, которых распределили по группам: первая группа получала пембролизумаб в комбинации с цисплатином + 5-ФУ, вторая – плацебо в комбинации с цисплатином+ 5-ФУ.

Результаты исследования доказали, что пембролизумаб в сочетании с химиотерапией продлевает общую выживаемость, снижая риск смерти на 27% (ОР=0,73; 95% ДИ 0,62-0,86; p<0,0001) в общей популяции пациентов по сравнению с одной химиотерапией. Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией также повышает выживаемость без прогрессирования, снижая риск прогрессирования заболевания или смерти более чем на треть (ОР=0,65; 95% ДИ 0,55-0,76; p<0,0001) в общей популяции пациентов.

Исследование выявило, что пембролизумаб обеспечивает клинически значимое преимущество общей выживаемости по сравнению с химиотерапией. Выживаемость пациентов с уровнем PD-L1 по шкале CPS ≥ 10 оказалась выше при лечении пембролизумабом, нежели чем при химиотерапии (43% против 20%).

По итогам исследований в марте 2021 года фармкомпании Merck & Co добавила новое показание к применению «Китруды»: 1-я линия лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической карциномой пищевода или пищеводно-желудочного перехода (опухоли с эпицентром в пределах 1-5 см над соустьем), которая не может быть устранена хирургической резекцией или радикальной химиолучевой терапией.

Пока что единственным регуляторным органом, выдавшим разрешение на изменение инструкции, стало Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Ожидается, что в скором времени остальные страны тоже отреагируют на последние новости.

В России скорость изменения инструкции по применению зависит от своевременности действий самой фармкомпании и загруженности Минздрава РФ: рассмотрение заявок может длиться много месяцев.

Эксперты настаивают на том, чтобы инструкция к препарату была обновлена как можно скорее.

Опухоль исчезает быстрее, выживаемость растет

Наиболее эффективными методами терапии рака пищевода считаются хирургическое лечение, химиолучевая и лучевая терапии. Но они применимы при локальных поражениях пищевода, без метастатического распространения за пределы органа и грудной клетки, уточняет директор ООО «Эвимед», главный редактор раздела по поддерживающей терапии Практических рекомендаций RUSSCO Олег Гладков. Для таких случаев существуют различные варианты сочетания и последовательности этих методов, подобных программ много, и они хорошо изучены.

В случаях же, когда болезнь выходит за пределы пищевода, поражает лимфатические узлы и другие внутренние органы, основной становится лекарственная терапия. «На четвертой стадии заболевания применяются онколекарства. Не существует стандартной терапии 1-й линии метастатического рака пищевода, до осени 2020 года в таком качестве применялась только химиотерапия. Аденокарциномы лечатся по принципам рака желудка, при плоскоклеточном раке лечение строится на трех препаратах – производных платины, фторпиримидинов и таксанов. По сути три эти группы препаратов как-то комбинировались и проводилась химиотерапия», – рассказал заместитель директора по научной работе, заведующий онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №2 НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Алексей Трякин.

Понятно, что появление иммунотерапии специалисты восприняли как прорыв. Олег Гладков называет это самым ярким событием последних лет: «Приблизительно с 2019 года стали появляться первые исследования об эффективности иммунотерапии в сочетании с химиотерапией или в самостоятельном варианте у больных раком пищевода. До ее появления мы имели ограниченный набор методов лечения традиционными цитостатическими противоопухолевыми средствами. Сейчас же возможности лечения расширились за счет добавления иммунных препаратов, соответственно, выживаемость больных существенно выросла».

Директор ООО «Эвимед» Олег Гладков:
«Важно все выверить и сделать правильно с точки зрения медицинских показаний в целом. Конечно, инструкция важна, но пациент может не дождаться официальных решений о регистрации показания. Получается, что мы лишим его возможности прожить несколько лет».

«Добавление пембролизумаба привело к значимому улучшению продолжительности жизни при плоскоклеточном раке с CPS ≥10, которая встречалась у 52% больных, повысив медиану с 8,8 до 13,9 месяцев. Исследование показало, что эта группа больных явно выигрывает», – говорит Алексей Трякин.

В клинике, которую возглавляет Олег Гладков, пациентам, больным раком пищевода, «Китруда» назначается всегда, когда есть возможность ее использования, утверждает эксперт: «Если мы говорим о распространенной опухоли, то «Китруда», при наличии рецепторов программируемой клеточной смерти (PD-L1) больше 10%, – один из основных вариантов лечения. Метод повышает эффективность комбинированной терапии и улучшает отдаленные результаты: выживаемость без рецидива, общую выживаемость. Сама по себе химиотерапия действует достаточно эффективно, с хорошей частотой, но, к сожалению, пациенты достаточно быстро рецидивируют. Только с появлением в нашем арсенале иммунотерапии эта ситуация изменилась, и больные стали жить дольше».

Алексей Трякин описывает несколько другую схему. В его институте пембролизумаб сейчас назначается отдельным пациентам с раком пищевода во 2-й линии терапии, в 1-й линии больные как и раньше получают химиотерапию. По его мнению, новое показание «Китруды» сделает использование данного препарата приоритетным перед стандартным химиотерапевтическим лечением. «Больные живут дольше, если препарат применяется по показаниям, если высок уровень PD-L1», – сказал Алексей Трякин. Он уточнил, что, хотя об излечении пациента с метастатическим раком пищевода речь не идет, при совместном применении химио- и иммунотерапии, помимо продолжительности жизни, повышается качество жизни пациента и возрастают его шансы получить положительную динамику заболевания.

С коллегой соглашается Олег Гладков: «Сейчас уже ни у кого нет сомнения, что благодаря этому препарату мы коренным образом поменяли представление о лекарственном лечении больных раком пищевода – за счет более высокой частоты общих эффектов. Мы видим, что под воздействием такого лечения опухоль исчезает гораздо быстрее, чем в случаях, когда применяется одна химиотерапия. Увеличилась продолжительность жизни, особенно пациентов с высокой чувствительностью к иммунотерапии. Они живут сейчас достаточно долго – месяцами, иногда годами, что раньше было недостижимо». Эксперт убежден, что комбинированный вариант химиотерапия + иммунотерапия будет превалировать в практике ближайшие 5-7 лет.

Что касается сочетания иммунотерапии с лучевой терапией, то такими данными врачи пока не располагают и рассчитывают, что ответ будет получен по результатам ведущихся исследований.

Инструкция важна, но жизнь дороже

Врачи надеются, что новое показание к применению будет внесено в инструкцию препарата «Китруда». «Но главное, чтобы это вошло в клинические рекомендации», – говорит Алексей Трякин. Препарат присутствует в клинических рекомендациях как off-label, напоминает он. «К сожалению, в России половина химиотерапевтических препаратов применяется в качестве off-label. А в инструкции они, бывает, попадают с задержкой на год. Один препарат на моей памяти пытаются зарегистрировать уже года четыре», – посетовал наш собеседник.

Олег Гладков добавляет: «Жизнь пациента стоит дороже любой инструкции. Если возникает ситуация, когда назначение препарата может быть высокоэффективным, например, при высоком уровне рецепторов (50-60%) у больного, то собирается врачебная комиссия. Коллектив докторов-специалистов обосновывает назначение препарата off-label тем, что такое лечение может быть решающим для пациента». Но положительное заключение выдается не всякий раз, признает он.

В настоящее время назначение и применение лекарственных препаратов off-label находятся за рамками правового поля. С одной стороны, клинические рекомендации допускают применение лекарственных препаратов с отступлением от инструкции по медицинскому применению. С другой стороны, порядок назначения лекарственных препаратов (Приказ Минздрава России от 14.01.2019 № 4н) не допускает назначения медицинскими работниками лекарственных препаратов за пределами инструкций по их применению. Также законодательство не позволяет включать информацию о применении лекарственных препаратов off-label в стандарты медицинской помощи, которые разрабатываются на основе клинических рекомендаций. Попытки нормативно-правового урегулирования проблемы предпринимались неоднократно, однако до настоящего времени вопрос не решен, и медицинские работники и организации рискуют быть привлеченными к ответственности за назначение лекарственных препаратов off-label.

Не имея возможности изменить установленную процедуру регистрации показания, онкологи, тем не менее, косвенно влияют на такие решения, публично делясь опытом, обсуждая вопросы на конференциях, на заседаниях врачебных комиссий.

Пембролизумаб для 1-й линии лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической карциномой пищевода или пищеводно-желудочного перехода уже внесен в клинические рекомендации RUSSCO, сообщил Олег Гладков. «У нас написано, что в исследовании KEYNOTE-590 было показано достоверное улучшение показателей общей выживаемости. В схемах лечения эта комбинация приведена со ссылками, что 1-я линия может быть проведена пациенту, но с экспрессией выше 10%. То есть, в наших рекомендациях эти показания уже зафиксированы. В отношении рекомендаций Минздрава РФ у меня пока нет данных», – сказал он.

Согласно определению из ФЗ от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», клинические рекомендации – документы, содержащие основанную на научных доказательствах структурированную информацию по вопросам профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе протоколы ведения (протоколы лечения) пациента, варианты медицинского вмешательства и описание последовательности действий медицинского работника с учетом течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, иных факторов, влияющих на результаты оказания медицинской помощи.

Клинические рекомендации (далее – КР) разрабатывают профессиональные медицинские сообщества. Перед началом работы они уведомляют Минздрав РФ. В течение 8 месяцев с даты уведомления им необходимо разработать проект КР. В этот срок входит время для общественного обсуждения проекта. Готовый проект направляется в Минздрав РФ. Министерство проверяет соответствие КР требованиям к структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации. Если проект соответствует этим критериям, то его направляют на экспертизу. После экспертизы КР рассматривает научно-практический совет Минздрава РФ (далее – НПС Минздрава РФ), который либо одобряет проект, либо отклоняет, либо отправляет на доработку. Если в Минздрав поступило несколько проектов КР по одному заболеванию, он может одобрить один из них или организовать совместную разработку. Одобренные КР утверждаются профессиональным медицинским сообществом и размещаются в Рубрикаторе клинических рекомендаций на сайте Минздрава РФ. Такие КР имеют юридическую силу.

Фонд «Вместе против рака» будет следить за развитием событий и рассказывать читателям о вносимых изменениях в терапию пембролизумабом.

Трякин Алексей Александрович
Трякин Алексей Александрович
химиотерапевт
  • главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ (RUSSCO)
Гладков Олег Александрович
Гладков Олег Александрович
директор медицинского центра ООО «ЭВИМЕД»
  • доктор медицинских наук
  • Заслуженный врач Российской Федерации
Трякин Алексей Александрович
Трякин Алексей Александрович
химиотерапевт
  • главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ (RUSSCO)
Гладков Олег Александрович
Гладков Олег Александрович
директор медицинского центра ООО «ЭВИМЕД»
  • доктор медицинских наук
  • Заслуженный врач Российской Федерации
Трякин Алексей Александрович
Трякин Алексей Александрович
химиотерапевт
  • главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ (RUSSCO)
Трякин Алексей Александрович
Трякин Алексей Александрович
химиотерапевт
  • главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ (RUSSCO)
Гладков Олег Александрович
Гладков Олег Александрович
директор медицинского центра ООО «ЭВИМЕД»
  • доктор медицинских наук
  • Заслуженный врач Российской Федерации
Трякин Алексей Александрович
Трякин Алексей Александрович
химиотерапевт
  • главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ (RUSSCO)
Гладков Олег Александрович
Гладков Олег Александрович
директор медицинского центра ООО «ЭВИМЕД»
  • доктор медицинских наук
  • Заслуженный врач Российской Федерации
Гладков Олег Александрович
Гладков Олег Александрович
директор медицинского центра ООО «ЭВИМЕД»
  • доктор медицинских наук
  • Заслуженный врач Российской Федерации

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Другие записи

все