Абемациклиб («Зенлистик», Zenlistic) одобрен Минздравом 10 июня 2021 года для применения в комбинации с гормонотерапией в адъювантной терапии HR-положительного HER2-отрицательного РМЖ на ранних стадиях у пациентов с поражением регионарных лимфатических узлов и высоким риском развития рецидивов.
Подчеркнем, что Минздрав принял такое решение раньше FDA, которое также дало одобрение на применение абемациклиба (под торговым названием «Верзенио») по этому показанию 12 октября 2021 года.
Однако есть и различия в решениях Минздрава и FDA: агентство уточнило, что условием назначения препарата должен быть уровень Ki-67 ≥ 20%, который должен быть установлен только с помощью одобренного FDA теста. FDA также одобрило тест Ki-67 IHC MIB-1 pharmDx assay для такой сопроводительной диагностики.
EMA зарегистрировало данное показание 4 апреля 2022 года.
Первый из группы CDK-ингибиторов
Для адъювантной терапии РМЖ применяется мало препаратов: в начале нулевых с этой целью начали применять ингибиторы ароматазы, и с тех пор никаких подвижек не было в этой области. «За последние 20 лет не произошло никаких новых событий в адъювантной терапии люминального HER2-отрицательного РМЖ. До прошлого года, когда впервые были представлены результаты исследования monarchE», – подчеркивает к.м.н. Инна Ганьшина, ведущий научный сотрудник, врач-онколог химиотерапевтического отделения №1 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Сейчас в перечень препаратов для адъювантной терапии РМЖ вошел представитель СDK-ингибиторов абемациклиб – могут ли другие препараты этого класса составить ему конкуренцию?
Абемациклиб – это не первый препарат из группы CDK 4/6-ингибиторов, который изучался в адъювантном режиме, однако единственный, чьи испытания увенчались успехом. «Всего на сегодняшний день существует три CDK-ингибитора – рибоциклиб, палбоциклиб и абемациклиб. В медицинском сообществе отношение к ним одинаковое – как к одному классу препаратов. Немного отличается механизм действия и, соответственно, побочные эффекты, но считается, что они равноэффективны. Например, в рекомендациях ABC не выделяется отдельно каждый препарат, а говорится просто о классе CDK-ингибиторов, – рассказывает д.м.н. Мона Фролова, ведущий научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения №1 НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. – Сейчас идут исследования по адъювантному применению рибоциклиба (NATALEE), но результаты еще неизвестны. Было два исследования палбоциклиба (PALLAS и Penelope-B), но в них не было продемонстрировано увеличение выживаемости при добавлении палбоциклиба к адъювантной гормонотерапии. Исследование абемациклиба monarchE – единственное, которое на данный момент достигло своей конечной точки».
Почему именно абемациклиб смог продемонстрировать свою эффективность? «Наиболее активно обсуждаются две точки зрения. Первая – абемациклиб принимается без перерыва, каждый день, а палбоциклиб требует 7-дневного перерыва каждые три недели, – объясняет к.м.н. Марк Глузман, доцент кафедры онкологии Санкт-Петербургского государственного университета, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии Городского клинического онкологического диспансера (г. Санкт-Петербург). – Возможно, перерывы влияют на эффективность палбоциклиба, мы видим это при лечении, например, метастатических форм РМЖ: палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом во второй и последующих линиях не продемонстрировал статистически значимый выигрыш в общей выживаемости в исследовании PALOMA-3, в отличие от комбинации абемациклиба с фулвестрантом в исследовании MONARCH 2. Вторая причина – это то, что в исследование с абемациклибом включали пациентов с более агрессивным течением заболевания: большему числу проводилась периоперационная химиотерапия, больше было тех, у кого поражены четыре и более лимфоузла, патоморфологически определялась III степень злокачественности. И это правильно, на мой взгляд, именно у этих больных надо было тестировать этот препарат. А в исследование с палбоциклибом включили всех пациентов со II и III стадией, и столь значимого преимущества в сравнении со стандартной терапией не получили, потому что стандартная терапия и так высокоэффективна у этих пациентов».
Таким образом, абемациклиб стал первым препаратом из группы ингибиторов циклинзависимых киназ, эффективность которого в адъювантной терапии РМЖ получила предварительные доказательства. Производитель препарата подчеркивает, что увеличение выживаемости без признаков инвазивного заболевания, которое препарат обеспечивает, очень важно для пациентов с HR-положительным HER2-отрицательным РМЖ.
Результаты исследования
Абемациклиб был одобрен на основании результатов исследования monarchE (NCT03155997). Обновленные данные были представлены на заседании ESMO 14 октября 2021 года.
В этом рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы участвовало 5637 взрослых женщин и мужчин с HR-положительным HER2-отрицательным ранним РМЖ, которые перенесли операцию, а также лучевую терапию и/или адъювантную/неоадъювантную химиотерапию. Для исследования эффективности абемациклиба были отобраны пациенты, у которых имелись признаки, свидетельствующие о высоком риске рецидива. Такими признаками были:
- 4 и более пораженных подмышечных лимфатических узла;
- или 1–3 пораженных лимфатических узла в сочетании как минимум с одним из следующих признаков: размер опухоли ≥5 см, III степень злокачественности (8 баллов и более по системе Bloom – Richardson), Ki-67 ≥ 20% в не подвергавшейся лечению ткани железы.
Пациенты контрольной группы проходили стандартную адъювантную гормонотерапию, а пациенты основной группы получали абемациклиб в дополнение к ней (150 мг 2 раза в день в течение 2 лет).
В группе абемациклиба в комбинации с гормонотерапией выживаемость без признаков инвазивного заболевания была статистически значимо выше (р = 0,0001), чем в группе стандартной терапии: двухлетний показатель в ITT-популяции составил 92,7 и 90% соответственно, а трехлетний – 88,8 и 83,4%. Отношение рисков – 0,696 (95% ДИ 0,588–0,823).
Добавление абемациклиба к гормональной терапии также повысило выживаемость без признаков отдаленных метастазов (р = 0,0001): двухлетний показатель составил 94,1% (абемациклиб) и 91,6% (контроль), а трехлетний – 90,3 и 86,1%. Отношение рисков – 0,686 (95% ДИ 0,571–0,826).
Частота нежелательных явлений в исследовании monarchE не отличалась от уже известных данных о препарате, и новых токсических реакций зарегистрировано не было. Артралгия и «приливы» – частые нежелательные явления при гормональной терапии – наблюдались значительно реже у пациентов, получавших абемациклиб в дополнение к ней (артралгия – 27 и 38%; «приливы» – 15 и 23%. Наиболее частым (84%) побочным эффектом была диарея. Она возникала рано, была кратковременной и хорошо поддавалась контролю. Всего лишь 4,8% пациентов прекратили принимать абемациклиб из-за диареи.
Понимание биологии опухолей у пациентов, которым адъювантная терапия абемациклибом помогает в наибольшей степени, очень важна, что подчеркнули исследователи при публикации результатов. В настоящее время проводятся параллельные исследования для изучения образцов тканей и плазмы у участников исследования monarchE.
История препарата
Впервые абемациклиб был одобрен FDA в сентябре 2017 года. Он был выпущен на рынок как препарат для лечения метастатического РМЖ. При этом если рак прогрессирует на фоне гормонотерапии, абемациклиб должен применяться в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом, а если прогрессирование зарегистрировано после нескольких линий гормональной терапии и химиотерапии по поводу метастатического процесса, то препарат может быть назначен и в монорежиме.
Уже в феврале 2018 года FDA разрешило применение абемациклиба в комбинации с 1-й линией эндокринотерапии ингибитором ароматазы.
Появлением этих показаний мы обязаны результатам исследований MONARCH 2 (NCT02107703), MONARCH 1 (NCT02102490) и MONARCH 3 (NCT02246621).
Российская инструкция к абемациклибу также включает эти три показания. С 1 января 2021 года абемациклиб включен в перечень ЖНВЛП.
EMA в сентябре 2018 года одобрило применение препарата в сочетании с ингибитором ароматазы или фулвестрантом (в качестве 1-й линии эндокринной терапии) и у женщин, которые ранее получали эндокринную терапию.
В сентябре 2019 года появилось предупреждение FDA о том, что абемациклиб – в редких случаях – может вызывать тяжелое поражение легких (как и весь класс ингибиторов циклинзависимых киназ 4/6). Это интерстициальная легочная болезнь или пневмонит (с частотой 1–3%; летальный исход зарегистрирован менее чем в 1% случаев). Однако агентство подчеркнуло, что польза от применения этого класса препаратов все еще превышает риски.
Ценность в долгосрочной перспективе
Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы (2021) содержат схемы терапии абемациклибом в соответствии с официальной инструкцией: при метастатическом HER2-отрицательном раке препарат (наряду с другими ингибиторами циклинзависимых киназ 4/6) рекомендован в сочетании с ингибиторами ароматазы 3-го поколения или фулвестрантом как предпочтительный вариант 1-й и 2-й линий лечения. Применение в монорежиме показано при прогрессировании на фоне гормональной терапии и нескольких линий химиотерапии.
Однако адъювантное лечение абемациклибом в клинические рекомендации по лечению РМЖ войти не успело. Мона Фролова считает, что продемонстрированный эффект недостаточен, чтобы безоговорочно рекомендовать этот препарат. «На мой взгляд, применение CDK-ингибиторов в адъювантном режиме – потенциально интересная опция. Но учитываются результаты только одного положительного исследования. Наблюдение за пациентами было непродолжительным, а люминальный рак имеет свойство прогрессировать практически в течение всей жизни пациента, – комментирует ситуацию эксперт. – Очень важно дождаться более отдаленных результатов. Только тогда мы узнаем истинную ценность назначения CDK-ингибитора для адъювантной терапии, когда поймем, как она сказывается на общей выживаемости. Что мы сейчас видим – снижение частоты ранних рецидивов, т. е. по сути дела, как мне кажется, мы лечим субклиническую метастатическую болезнь до того, как она манифестировала. И на мой взгляд, это не совсем целесообразно: лечить болезнь надо тогда, когда она есть».
«Это пациенты высокого риска – у них более четырех пораженных лимфоузлов, высокий индекс Ki-67, высокая пролиферативная активность опухоли, они получили предоперационную химиотерапию по поводу местно-распространенного рака и имеют остаточную опухоль. У них крайне вероятно прогрессирование в ближайшее время после окончания лечения. Если мы имеем хотя бы небольшой шанс на то, что отложим наступление прогрессирования, то это будет для нас, врачей, успехом – и для пациентов тоже», – считает Инна Ганьшина.
«Мы должны взвесить все за и против. С одной стороны, каждая жизнь имеет значение, и эти 5% – это все-таки 5 пациентов из 100, причем это статистически значимое улучшение, доказанное на большой популяции пациенток. С другой стороны, очевидно изначальное предположение ученых о том, что выигрыш если и будет, то весьма незначительный, поэтому в это исследование специально включено более 5,5 тыс. больных, чтобы уловить даже небольшие статистические отклонения. Кроме того, абемациклиб – это препарат, у которого есть побочные явления – представьте, если у пациента будет диарея хотя бы даже I степени (т. е. до 3 раз в сутки), на протяжении всех двух лет терапии – это довольно сильное ухудшение качества жизни. Мой прогноз – препарат, скорее всего, в ближайшее время войдет в клинические рекомендации с данным показанием, – выражает осторожный оптимизм Марк Глузман. – Мы видим в своей практике, что есть больные с очень высоким риском рецидива заболевания, и мы безусловно не должны лишать их возможности получать современное лечение. Я сейчас в первую очередь говорю о пациентках с наличием резидуальной опухоли после неоадъювантного лечения с поражением четырех и более регионарных лимфоузлов. В любом случае в рекомендациях должна быть мягкая формулировка, чтобы ни в коем случае доктора в нашей стране не стали бы в один миг обязаны назначать препарат всем пациентам, соответствующим критериям включения в исследовании MonarchE. Мы прекрасно понимаем, что клинические рекомендации становятся с этого года обязательными к исполнению, и нужно быть очень внимательным, когда описываешь показания к препаратам, особенно дорогостоящим и обладающим определенной токсичностью».
«Эта терапия долгосрочная, дорогостоящая, и могут быть серьезные проблемы у назначивших ее онкологов. Я предвижу ряд жалоб со стороны пациентов, которым ее не назначат, – поясняет Мона Фролова. – Хотя и до официального включения этого показания в клинические рекомендации отдельные доктора уже назначают эту терапию, такая возможность есть – по решению врачебной комиссии… Хочу добавить, что у ряда экспертов есть мнение, что нужно внести показание в клинические рекомендации, чтобы появилась соответствующая КСГ. Но эта опция в группировщике КСГ и так уже есть, потому что мы применяем комбинацию гормонотерапии с абемациклибом при метастатическом раке. В общем, будем обсуждать, спорить, голосовать. Но даже в случае включения опции в клинические рекомендации формулировка, надеюсь, не будет безапелляционной».
«Я думаю, что абемациклиб будет назначаться в качестве адъювантной терапии уже сейчас, до включения в клинические рекомендации, – предполагает Марк Глузман. – Есть пациентки с очень высоким риском рецидива, и после стандартной адъювантной гормонотерапии их прогноз глобально не изменится. У меня уже есть как минимум одна такая пациентка на примете, которой я назначу абемациклиб в качестве адъювантной терапии. Безусловно, по решению врачебной комиссии, но назначу – в интересах пациентки».
«Мы все понимаем, что пока имеются лишь ранние результаты этого исследования, хотя хотелось бы скорее получить отдаленные результаты. Но, к сожалению, для этого необходимо время. Тем не менее уже даже по ранним результатам мы видим, что часть пациентов получает значительную пользу от применения препарата. Это те пациенты, которые получали неоадъювантную химиотерапию, имели остаточную резидуальную опухоль и относились к группе высокого риска уже на момент после операции. Абсолютная разница в выживаемости без прогрессирования достигает почти 7%, и это, конечно же, прекрасные результаты именно для адъювантной терапии, – подвела итог Инна Ганьшина. – Я уверена, что препарат сможет войти и в российские рекомендации, и наши пациенты смогут получать дополнительное лечение, когда оно им необходимо».
Абемациклиб блокирует активность циклинзависимых киназ 4 и 6, которые играют ключевую роль в регулировании роста и деления клеток. При некоторых видах рака, включая HR-положительный РМЖ, активность этих киназ усиливается, что помогает раковым клеткам бесконтрольно размножаться. Блокируя данные киназы, абемациклиб замедляет рост HR-положительных клеток РМЖ.
В западных странах абемациклиб выпускается под торговым названием «Верзенио» (Verzenio). На российский рынок препарат вышел тоже с этим названием, но в октябре 2020 года был переименован.
Сопроводительная (сопутствующая) диагностика (companion diagnostics), согласно определению, данному FDA, – это исследование (чаще всего in vitro), которое дает информацию, необходимую для безопасного и эффективного использования соответствующего препарата, иначе говоря, проведение такого теста является обязательным условием назначения определенного препарата.
Важная особенность такой диагностики: инструкция по применению препарата обязательно включает информацию о соответствующем тесте, и наоборот, инструкция к тесту содержит указание на препарат.
Сопроводительные диагностические тесты чаще всего разрабатываются и утверждаются FDA параллельно с препаратом.
Точнее, их эффективность не сравнивалась в одном клиническом исследовании.
ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer – ABC.
Выживаемость без признаков инвазивного заболевания определялась в данном случае как срок с даты рандомизации пациентов до даты первого возникновения ипсилатеральной рецидивной инвазивной карциномы молочной железы, регионарного или отдаленного метастаза, контралатеральной инвазивной карциномы, второй первичной инвазивной опухоли, не являющейся РМЖ, смерти по любой причине. (Invasive disease free survival, as defined by the STEEP System, was measured from the date of randomization to the date of first occurrence of one of the following events: ipsilateral invasive breast tumor recurrence, regional invasive breast cancer recurrence, distant recurrence, contralateral invasive breast cancer, second primary non-breast invasive cancer, death attributable to any cause.)
Все пациенты с назначенным лечением, получавшие хотя бы одну дозу препарата.
Пациенты получали абемациклиб или плацебо в дополнение к летрозолу или анастрозолу в качестве 1-й линии лечения метастатического рака. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 28,2 мес. (95% ДИ 23,5 мес. – не достигнута) в группе абемациклиба и 14,8 мес. (95% ДИ 11,2–19,2 мес.) в группе плацебо (ОР 0,540; 95% ДИ 0,418–0,698; р = 0,000002). Частота объективного ответа составила 61,0% в группе абемациклиба и 45,5% в группе плацебо (р = 0,003).
Женщины с HR-положительным HER2-отрицательным метастатическим РМЖ с прогрессированием заболевания на фоне гормональной терапии или после ее окончания, которые не проходили химиотерапию по поводу метастатической болезни, получали абемациклиб (n = 446) или плацебо (n = 223) в дополнение к фулвестранту до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических реакций. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 16,4 мес. в группе абемациклиба и 9,3 мес. в группе плацебо (ОР 0,553; 95% ДИ 0,449–0,681; p < 0,0001).
В исследование были включены женщины с HR-положительным HER2-отрицательным метастатическим РМЖ, который прогрессировал на фоне эндокринотерапии или после ее завершения, а также после 1-й или 2-й линий химиотерапии по поводу метастазов. В общей сложности 132 пациента получали абемациклиб до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических реакций. Общая частота объективного ответа составила 19,7% (95% ДИ 13,3–27,5%), медиана выживаемости без прогрессирования – 6,0 мес., а медиана общей выживаемости – 17,7 мес.
Отметим, что в схемах терапии действительно есть КСГ sh0984 «абемациклиб + анастрозол». Можно пользоваться этой схемой, поскольку она относится к диапазону диагнозов C00–C80. Более того, новая КСГ не понадобится, если не ожидается появления нового режима дозирования.
