Как рекомендуют применять дегареликс в России и в мире
Антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), к которым относится дегареликс, могут быть альтернативой аналогам ЛГРГ при лечении пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (РПЖ). Это указано как в российских рекомендациях «Рак предстательной железы» 2020 года, так и в американских руководствах.
Американская урологическая ассоциация называет применение антагонистов ЛГРГ одним из равноценных средств для андрогендепривационной терапии (АДТ), которые врач может применять по своему выбору. NCCN с этой целью рекомендует использовать комбинации препаратов этой группы с доцетакселом или абиратероном. С другой стороны, в текущем руководстве Европейской урологической ассоциации (EUA) указано, что сегодня основным методом АДТ следует считать применение аналогов ЛГРГ длительного действия.
Дегареликс был одобрен для лечения пациентов с распространенным гормоночувствительным РПЖ FDA – в 2008 году, EMA – в 2009 году, в России – в 2010 году.
Дегареликс включен в стандарт медицинской помощи, утвержденный приказом Минздрава России от 24.11.2020 №1244н.
Александр Носов, к.м.н., заведующий хирургическим отделением онкоурологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, считает адекватным и современным подход, отраженный в российских рекомендациях.
«Эффекты дегареликса и аналогов ЛГРГ можно назвать сопоставимыми, принципиальной разницы в применении двух групп препаратов нет», – сказал Александр Носов. Он добавил, что дегареликс дает некоторые преимущества при лечении пациентов с симптомами. Препарат позволяет быстро, без эффекта «вспышки» достичь уровня тестостерона, который фактически имитирует хирургическую кастрацию, и его эффект наступает быстрее.
Утверждения, созвучные с этим, есть и в рекомендациях. Авторы руководства EUA пишут, что не существует каких-либо качественных доказательств превосходства определенного метода АДТ. В то же время единственное исключение касается именно дегареликса: его можно считать предпочтительным препаратом для лечения пациентов с признаками компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкцией. В российских рекомендациях есть аналогичное указание.
У препарата может быть больше преимуществ
Опорное исследование дегареликса показало, что препарат в течение года поддерживает низкий уровень тестостерона не менее эффективно, чем аналог ЛГРГ лейпрорелин. Эффект дегареликса развивался в более короткие сроки, чем у препарата сравнения: до кастрационного уровень тестостерона снижался за 3 дня без эффекта «вспышки», уровень простатического специфического антигена (ПСА) уменьшался существенно быстрее. В течение 12 месяцев он приводил к более значительному увеличению выживаемости без повышения уровня ПСА. В дальнейшем ученые обнаружили, что этот эффект сохраняется не менее 5 лет.
Быстрое и надежное снижение уровня тестостерона – одно из качеств дегареликса, которое ценят практикующие врачи. Александр Носов сообщил, что это особенно важно, когда появляются признаки рефрактерности к гормональной терапии.
«Возможно, не очень удобно, что дегареликс нужно вводить каждый месяц. Но при использовании аналогов ЛГРГ могут быть другие неудобства. Когда появляются признаки резистентности к кастрации, мы пытаемся разобраться в ситуации и проверяем уровень тестостерона. В случае с аналогами он не всегда кастрационный. С дегареликсом ситуация, на мой взгляд, проще: при его использовании проблем с индивидуальным некастрационным уровнем я практически не встречал. То есть в таком случае при прогрессировании ясно, что причина – резистентность к кастрации», – объяснил Александр Носов.
NCCN указывает, что эффект агонистов и антагонистов ЛГРГ сопоставим, ссылаясь на исследование, опубликованное в The Journal of Urology еще до регистрации дегареликса – в 2002 году. Эту идею поддерживает и метаанализ, который вышел в 2014 году. В его выводах утверждается, что дегареликс может быть альтернативой стандартной АДТ, у него могут быть некоторые преимущества в отношении симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и прогрессирования уровня ПСА.
Однако многие возможные преимуществ дегареликса над аналогами ЛГРГ остаются предметом дискуссии. Например, авторы систематического обзора, который был опубликован в 2016 году, не обнаружили у дегареликса существенных преимуществ по сравнению с агонистами ЛГРГ. Они подчеркнули дефицит данных об эффектах препарата, которые охватывали бы период более 12 месяцев, и указали на низкое качество доказательств его более выразительного влияния на биохимическое прогрессирование и сравнительно низкой кардиотоксичности.
Последний обзор Кокрейновского содружества
В последнем обзоре Кокрейновского содружества, который был выпущен в 2021 году, ученые ставили вопрос, как соотносятся эффекты дегареликса с эффектами стандартной АДТ, насколько четко можно судить о его преимуществах. Они дали на него ответ с учетом данных, которые были опубликованы до сентября 2020 года. Это были 11 исследований, продолжительность наблюдения в которых составляла от 3 до 14 месяцев.
Выживаемость и прогрессирование болезни
Первое, что указали авторы в результатах обзора, – отсутствие достаточных данных, по которым можно судить о влиянии дегареликса на общую выживамость, опухоль-специфическую выживаемость и клиническое прогрессирование РПЖ.
Влияние дегареликса на биохимическое прогрессирование по сравнению с эффектами стандартной АДТ рассматривали два исследования, включенные в обзор. Исходя из их данных, дегареликс мог бы сократить количество прогрессирований на 75 у 1 тыс. пациентов за 12 месяцев. Однако авторы обзора указали, что этот подсчет основан на доказательствах низкого качества.
Безопасность и качество жизни
Вероятность развития серьезных нежелательных явлений при применении дегареликса могла быть такой же или немного ниже при сравнении со стандартными методами (отношение рисков 0,80, 95% ДИ 0,62–1,05). Это соответствует уменьшению количества серьезных побочных эффектов на 23 у каждой 1 тыс. пациентов в год. Авторы снова подчеркнули низкий уровень достоверности. В то же время частота боли в месте введения при терапии этим препаратом может быть существенно выше: на 440 случаев на 1 тыс. пациентов в год. Однако это, по всей видимости, слабо влияет на комплаенс.
«В моей практике не было пациентов, которые бы отказались от лечения дегареликсом из-за боли в месте введения», – прокомментировал этот вопрос Александр Носов.
По данным проанализированных исследований, качество жизни при лечении дегареликсом могло быть немного выше или таким же, как при применении стандартной АДТ.
Вопросы кардиотоксичности
Одним из возможных достоинств терапии дегареликсом может быть более низкий риск сердечно-сосудистых явлений. Согласно оценке Кокрейновского содружества качество доказательств остается низким (ОР 0,15, 95% ДИ 0,04–0,61). В августе 2021 года в Circulation вышло рандомизированное международное исследование, которое не могло попасть в кокрейновский обзор. Его авторам тоже не удалось разрешить вопрос относительной безопасности дегареликса для сердечно-сосудистой системы. Количество серьезных нежелательных эффектов со стороны сердца и сосудов в течение 1 года в группах дегареликса и лейпрорелина было примерно одинаковым. Однако в исследование удалось набрать меньшее, чем планировалось, число людей, и количество нежелательных явлений было также ниже ожидаемого.
Таким образом, по данным исследований, у дегареликса может быть ряд преимуществ по сравнению со стандартной АДТ, помимо действия на симптомы. Среди них относительно более выраженное влияние на биохимическое прогрессирование и меньшая кардиотоксичность. Однако, как подчеркивают авторы кокрейновского обзора и некоторых других работ, чтобы судить об этом определенно, требуются новые исследования, которые дадут доказательства более высокого уровня.
К стандартным методам АДТ авторы обзора отнесли монотерапию агонистами ЛГРГ, нестероидными или стероидными антиандрогенами, максимальную андрогенную блокаду. Препарат не сравнивали с эстрогенами, ингибиторами 5‐α-редуктазы и комбинациями стандартной АДТ со сравнительно новыми препаратами (абиратероном и антиадрогенами нового поколения). Исследований, сравнивающих дегареликс с хирургической кастрацией, не проводили.
- старший научный сотрудник
- кандидат медицинских наук
- доцент
- член правления Российского общества онкоурологов (РООУ)
- старший научный сотрудник
- кандидат медицинских наук
- доцент
- член правления Российского общества онкоурологов (РООУ)
- старший научный сотрудник
- кандидат медицинских наук
- доцент
- член правления Российского общества онкоурологов (РООУ)
- старший научный сотрудник
- кандидат медицинских наук
- доцент
- член правления Российского общества онкоурологов (РООУ)
- старший научный сотрудник
- кандидат медицинских наук
- доцент
- член правления Российского общества онкоурологов (РООУ)
